基于FAERS 數(shù)據(jù)庫的鹽酸可樂定緩釋片治療注意力缺陷多動障礙安全警戒信號分析

馬歡，馬攀

陸軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院 藥學部，重慶 400038

注意力缺陷多動障礙是一種復雜的神經(jīng)發(fā)育障礙，其特征是多動、注意力不集中、沖動以及社交和學習成績方面的問題[1]。多動癥的病因仍不清楚，可能受遺傳和環(huán)境因素的影響，它最常見于6～17 歲的兒童[2]，患病率在3.4%～7.2%[3-4]，60%～80%的患兒會持續(xù)到成年期，且與女性相比，男性受到的影響更大[5]。該病嚴重影響了兒童的學業(yè)成績、幸福感和社會交往，給個人和社會都帶來了高昂的成本[6-7]。

藥物治療是注意力缺陷多動障礙治療策略的一個重要內(nèi)容。盡管注意力缺陷多動障礙的治療指南建議將興奮劑，即哌醋甲酯作為一線治療[8]，但多達15%的患者對這些藥物沒有反應，且因一些不良反應，如食欲下降、生長速度下降、短期和長期心血管不良反應而被迫停藥[9-10]。鹽酸可樂定緩釋片能有效控制抽動癥狀，特別是對抽動障礙合并注意缺陷多動障礙患者的有效性和安全性俱佳，研究證據(jù)較充足，指南均推薦使用[11-12]。盡管普遍認為鹽酸可樂定緩釋片不如精神興奮藥有效，但包括鹽酸可樂定緩釋片和胍法辛在內(nèi)的α2 受體激動劑因其安全性更佳常被用作抽動癥的一線藥物治療[13]。

鹽酸可樂定緩釋片于2022 年6 月30 日獲國家藥品監(jiān)督管理局注冊批準，用于6～17 歲兒童和青少年注意力缺陷多動障礙的治療，此為廣大患兒和臨床醫(yī)生提供了新選擇。盡管鹽酸可樂定緩釋片的臨床研究顯示該藥具有較好的安全性，但缺少真實臨床應用數(shù)據(jù)。不良事件（ADE）自發(fā)呈報系統(tǒng)是目前最主要的藥物ADE 監(jiān)測方法，可以獲取藥物在真實世界中的安全性數(shù)據(jù)；通過美國食品藥品管理局（FDA）不良事件報告系統(tǒng)（FAERS）數(shù)據(jù)庫的信號檢測也是發(fā)現(xiàn)上市后ADE 的重要數(shù)據(jù)來源。本研究采用數(shù)據(jù)挖掘方法，對FAERS 中鹽酸可樂定緩釋片的ADE 進行信號檢測，以發(fā)現(xiàn)和評價該藥在真實世界中的安全性特征，為患有注意力缺陷多動障礙的兒童群體的治療和監(jiān)護提供參考。

1 方法

1.1 數(shù)據(jù)來源和處理

FAERS 中所有ADE 數(shù)據(jù)采用國際醫(yī)學用語詞典（MedDRA）的首選語（PT）編碼。MedDRA 共5 個層級，包括系統(tǒng)器官分類（SOC）編碼、PT、高位語（HLT）、高位組語（HLGT）及相關中文術(shù)語，使用MedDRA 可使數(shù)據(jù)的輸入更特異、更全面，數(shù)據(jù)檢索更方便。

本研究通過應用程序編程接口提取open-FDA數(shù)據(jù)庫中結(jié)構(gòu)化的ADE 報告數(shù)據(jù)。臨床上在鹽酸可樂定緩釋片上市前有超說明書使用鹽酸可樂定緩釋片治療注意力缺陷多動障礙情況，因此為保證數(shù)據(jù)的完整性，本研究檢索時間設定為2004 年第1季度—2023 年第3 季度，限定目標藥物通用名為“clonidine”或“clonidine hydrochloride”，提取目標藥物為ADE 發(fā)生的首要懷疑對象的原始數(shù)據(jù)并篩選適應證為注意力缺陷多動障礙對應的ADE 報告，刪除疾病本身的臨床表現(xiàn)和藥物適應證相關的ADE 信號，并評價其余信號的相關性。

1.2 信號檢測方法

比例失衡測量法是國際上常用的藥物ADE 定量信號檢測方法。本研究采用報告比值比法（ROR）、比例報告比值比法（PRR）及貝葉斯置信度遞進神經(jīng)網(wǎng)絡法（BCPNN）3 種方法進行信號檢測，當2 種算法均呈陽性，則判斷為可疑信號。算法的具體計算公式及信號檢測標準見表1、2。

表1 比例失衡測量法Table 1 Ratio imbalance measurement algorithm

表2 信號檢測標準及計算公式Table 2 Standard of signal detection and calculation formula

2 結(jié)果

2.1 ADE 上報基本情況

以鹽酸可樂定或可樂定為首要懷疑藥物且適應證為注意力缺陷多動障礙對應的ADE報告共136例。ADE 報告的人口學特征及嚴重ADE 構(gòu)成情況見表3。部份報告存在信息缺失，男性（61.76%）多于女性（27.94%）。上報年齡主要集中在6～17 歲（69 例，50.74%），這與美國FDA 批準適應證中年齡段一致；鹽酸可樂定緩釋片先于2010 年在美國上市，臨床應用廣泛，故上報數(shù)量最多的是美國（98例，72.06%）。

表3 人口學特征及嚴重ADE 構(gòu)成情況Table 3 Demographic characteristics and composition of serious ADE

2.2 ADE 信號分析結(jié)果

本次ADE 報告中經(jīng)ROR、PRR、BCPNN 3 種方法共檢測出36 個安全信號，使用MedDRA SOC對所有信號的PT 進行分類，鹽酸可樂定緩釋片的安全信號累及8 個SOC，見表4。

表4 重點系統(tǒng)器官信號檢測結(jié)果Table 4 Results of key system organ signal detection

2.2.1 心臟疾病 鹽酸可樂定緩釋片可對心臟器官產(chǎn)生顯著的影響。其中說明書中提及的心動過緩（ROR 下限＝24.68，IC－2SD＝4.42）、竇性心動過緩（ROR 下限＝27.58，IC－2SD＝4.26）、一級房室傳導阻滯（ROR 下限＝12.28，IC－2SD＝2.79）顯示出強信號。說明書未提及的強信號包括心電圖QT 間期延長（ROR 下限＝5.06，IC－2SD＝2.2）、冠狀動脈痙攣（ROR 下限＝15.51，IC－2SD＝2.96）、左心室衰竭（ROR 下限＝19.24，IC－2SD＝3.14）。

2.2.2 呼吸系統(tǒng) 挖掘出呼吸抑制（ROR 下限＝11.24，IC－2SD＝3.11）和呼吸暫停（ROR 下限＝13.00，IC－2SD＝3.14）的高風險信號。

2.2.3 神經(jīng)及精神類系統(tǒng) 鹽酸可樂定緩釋片可致明顯的嗜睡（ROR 下限＝6.93，IC－2SD＝2.67）、鎮(zhèn)靜（ROR 下限＝10.54，IC－2SD＝3.17）。說明書中未提及的張力減退（ROR 下限＝8.94，IC－2SD＝2.71）、全身強直性陣攣發(fā)作（ROR 下限＝2.02，IC－2SD＝0.88）亦顯示出強信號。

2.2.4 血管與淋巴管類疾病 此次數(shù)據(jù)挖掘還顯示戒斷性高血壓（ROR 下限＝801.38，IC－2SD＝4.73）、惡性高血壓（ROR 下限＝22.62，IC－2SD＝2.27）、低血壓（ROR 下限＝8.19，IC－2SD＝2.90）的強信號。

2.2.5 其他系統(tǒng)疾病 瞳孔縮?。≧OR 下限＝36.50，IC－2SD＝4.52）、實施自殺行為（ROR 下限＝3.54，IC－2SD＝1.74）、超體質(zhì)量（ROR 下限＝5.81，IC－2SD＝1.83）顯示出高風險信號。

3 討論

可樂定是一種α2 腎上腺素受體激動劑，其速釋片劑作為抗高血壓藥已有40 多年的歷史，多年來超說明書用于治療注意力缺陷多動障礙[14-15]。2010 年，幾個大規(guī)模的隨機對照試驗增加了鹽酸可樂定緩釋片在注意力缺陷多動障礙患兒中的臨床應用[13,16]。同年，鹽酸可樂定緩釋片獲得FDA 批準在美國上市。2022 年6 月鹽酸可樂定緩釋片于國內(nèi)上市，其說明書中最常見的ADE 為低血壓/心動過緩、鎮(zhèn)靜和嗜睡、反跳性高血壓、心臟傳導異常、疲勞、易怒、失眠、頭暈、噩夢、便秘、食欲下降、口干。如果ADE 被忽視，這可能會導致注意力缺陷多動障礙患兒受到傷害。

在多藥治療和/或患有先天性心臟畸形的兒童中使用鹽酸可樂定緩釋片有出現(xiàn)猝死的病例報告后，人們特別關注鹽酸可樂定緩釋片安全性。1 項為期16 周的多中心雙盲試驗[17]中122 名患有注意力缺陷多動障礙（無基線心血管問題）的兒童被隨機分配到可樂定（n＝31）、醋哌甲酯（n＝29）、可樂定和醋哌甲酯（n＝32）或安慰劑（n＝30）組，與單獨使用安慰劑或醋哌甲酯相比，在接受可樂定（含或不含哌醋甲酯）治療的注意力缺陷多動障礙兒童中未發(fā)現(xiàn)重大心血管事件或腦電圖變化。但接受可樂定治療兒童的心動過緩和嗜睡更常見，可樂定（單獨或與醋哌甲酯聯(lián)合）對比安慰劑組有明顯更多的嗜睡相關。在2002 年圖雷特綜合癥研究組中，48%接受可樂定治療的兒童出現(xiàn)鎮(zhèn)靜，而接受醋哌甲酯治療的這一比例為14%，接受安慰劑治療的這一比例為6%[18]。1 項臨床研究中顯示，鹽酸可樂定緩釋片具有良好的耐受性，最常見的ADE 是輕度至中度嗜睡，心電圖變化很小[13]。本次鹽酸可樂定緩釋片的安全信號中檢測到嗜睡、鎮(zhèn)靜的強信號，不難看出，鹽酸可樂定緩釋片的藥理機制導致了相關的ADE。鹽酸可樂定緩釋片是一種合成的咪唑衍生物，對中樞和外周的腎上腺素受體均具有激動活性，中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸后腎上腺素受體的激活導致交感神經(jīng)流出減少，并降低心率、心輸出量、外周阻力和血壓。鹽酸可樂定緩釋片還能興奮藍斑區(qū)α2 腎上腺素受體，增強γ-氨基丁酸的釋放及阿片受體和5-羥色胺能受體的相互作用，帶來進一步鎮(zhèn)靜效果。鹽酸可樂定緩釋片最常見心血管系統(tǒng)的ADE 為心動過緩，竇性心動過緩，竇性心律不齊和房室傳導阻滯[19]，本研究也挖掘出上述強信號。盡管可樂定作為一種抗高血壓藥物，中樞α 腎上腺素活動通常占主導地位，但外周α 腎上腺素受體的激活可降低血壓，所以鹽酸可樂定緩釋片也會有低血壓的表現(xiàn)[20]。

結(jié)合臨床研究，雖然鹽酸可樂定緩釋片在沒有基礎心血管風險的注意力缺陷多動障礙兒童中似乎安全且耐受性良好，但有必要定期監(jiān)測脈搏和血壓變化，不建議進行常規(guī)心電圖檢查。伴有低血壓、心動過緩和心臟傳導阻滯風險的患兒應謹慎使用鹽酸可樂定緩釋片。應在治療開始前、劑量增加后定期測量心率和血壓。還建議患者不要脫水或過熱。應密切監(jiān)測患有血管疾病、心臟傳導疾病或慢性腎功能衰竭的患者，并應緩慢增加鹽酸可樂定緩釋片的劑量。還需注意的是，在停用α2 腎上腺素受體激動劑時，必須逐漸減量以避免戒斷性高血壓。

鹽酸可樂定緩釋片最常見的神經(jīng)系統(tǒng)影響包括感覺下降、嗜睡、昏迷、共濟失調(diào)、瞳孔縮小、沮喪、反射、肌張力減退。本次數(shù)據(jù)挖掘檢測到張力減退、瞳孔縮小、呼吸抑制和呼吸暫停的強信號。從藥理作用方面分析，α2 腎上腺素受體對脊髓中間神經(jīng)元谷氨酸釋放的損害及抑制作用促進藍斑核脊髓束通路產(chǎn)生張力減退和骨骼肌松弛。鹽酸可樂定緩釋片還可激活藍斑中α-腎上腺素受體使瞳孔縮小，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)顯著抑制的情況下，有時會出現(xiàn)蒼白，呼吸抑制和呼吸暫停，類似阿片類藥物中毒。

本研究顯示出QT 間期延長中強信號，說明書中并未提及，但文獻有報道。在1 項對兒童和青少年注意力缺陷多動障礙藥物治療的系統(tǒng)評價中，胍法辛出現(xiàn)了QT 間期延長的ADE[21]，鹽酸可樂定緩釋片和胍法辛同為α2 腎上腺素受體激動劑，藥理作用相似，在臨床使用過程中，需密切關注鹽酸可樂定緩釋片對心血管系統(tǒng)的潛在風險。在病例報道中，鹽酸可樂定緩釋片可能與新發(fā)癲癇有關[22]，本次也研究檢測出說明書未提及的全身強直性陣攣發(fā)作的信號。有學者考慮癲癇發(fā)作可能是由低血糖繼發(fā)的，這提示在臨床用藥中，需關注患兒的血糖情況。在極少數(shù)情況下，在鹽酸可樂定緩釋片服藥過量和給藥后進行診斷性檢測（如生長激素缺乏癥檢測）時，可發(fā)現(xiàn)低血糖，這是所有精神狀態(tài)改變的患兒應排除低血糖的原因之一[23]。但注意力缺陷多動障礙疾病本身可能導致癲癇發(fā)作，注意力缺陷多動障礙患者的無端癲癇發(fā)作和癲癇發(fā)病率已被證明是非注意力缺陷多動障礙兒童的2～3 倍[24]。另外，注意力缺陷多動障礙通常共患精神和/或行為障礙，如抽動障礙、焦慮障礙、抑郁障礙等，這些合并癥的存在增加了注意力缺陷多動障礙兒童和青少年管理的復雜性。此次鹽酸可樂定緩釋片的安全信號中檢測到說明書中未提及的精神系統(tǒng)信號，如實施自殺行為等，從疾病本身方面分析，自殺未遂或死亡的青少年大多有精神障礙[25]，注意力缺陷多動障礙共患病可能會對自殺行為產(chǎn)生一定的影響。目前鹽酸可樂定緩釋片對精神類疾病的影響報道較少，也尚未充分研究鹽酸可樂定緩釋片對自殺的影響，無明確證據(jù)表明自殺與鹽酸可樂定緩釋片有關，但鹽酸可樂定緩釋片具親脂性，易透過血腦屏障，兒童血腦屏障發(fā)育不完全，相比成人更易發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用。這也提示臨床，使用鹽酸可樂定緩釋片時需注意這一風險。

超體質(zhì)量和肥胖兒童及青少年與心血管、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病等的發(fā)生顯著相關，肥胖極大的增加了相關疾病的負擔[26]。本次信號挖掘提示鹽酸可樂定緩釋片導致超體質(zhì)量的強信號，目前雖然短期研究中沒有發(fā)現(xiàn)鹽酸可樂定緩釋片對體質(zhì)量有顯著的影響[21]，但在臨床實踐中，醫(yī)師也需警惕鹽酸可樂定緩釋片是否影響了患兒的體質(zhì)量增長。

本研究基于ADE 自發(fā)呈報系統(tǒng)，采用數(shù)據(jù)挖掘信號檢測方法，對國外多年來兒童使用鹽酸可樂定緩釋片治療注意力缺陷多動障礙的真實數(shù)據(jù)進行分析，有效解決臨床試驗樣本量不足，觀察時間短等問題，為我國剛上市的鹽酸可樂定緩釋片在兒童中安全的應用提出參考和警示。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突