基于層次屬性模型的術(shù)后用地佐辛注射液合理性評價

李華峰，夏茹楠，魯寧，陳慧娟，張紅，梁海

安徽醫(yī)科大學(xué)附屬亳州醫(yī)院 藥學(xué)部，安徽 亳州 236800

疼痛是術(shù)后常見并發(fā)癥之一，若術(shù)后鎮(zhèn)痛不足，易導(dǎo)致人體呼吸和心血管系統(tǒng)紊亂，影響患者術(shù)后康復(fù)且增加并發(fā)癥，延長住院時間[1]。近年來，隨著鎮(zhèn)痛藥物和鎮(zhèn)痛方式的發(fā)展，鎮(zhèn)痛效果得到極大改善。對于術(shù)后疼痛管理，國內(nèi)外也陸續(xù)出臺了相關(guān)指南和專家共識[2-5]。苯嗎啡烷類地佐辛主要激動/拮抗μ 受體，部分激動κ 受體，屬于阿片類激動-拮抗鎮(zhèn)痛藥，相對于μ 受體激動藥，不良反應(yīng)少[6]。臨床主要用于中小手術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛，與阿片類、非甾體類聯(lián)合的多模式鎮(zhèn)痛以及超前鎮(zhèn)痛等，但也存在惡心嘔吐、頭暈、嗜睡、輕度呼吸抑制等阿片類不良反應(yīng)[7]。研究顯示，2019 年地佐辛注射液年銷售額約68 億元，占全國公立醫(yī)療機構(gòu)鎮(zhèn)痛藥市場的37%[8]。當(dāng)然，隨著地佐辛注射液的廣泛使用，其用藥不合理問題日益受到關(guān)注，不僅導(dǎo)致用藥風(fēng)險增加，還會增加患者經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。2023 年1 月，地佐辛注射液被納入《第二批國家重點監(jiān)控合理用藥藥品目錄》[9]，國家衛(wèi)生健康委明確要求應(yīng)加強地佐辛注射液等重點監(jiān)控藥品的使用管理，保障患者用藥安全。

屬性層次模型（AHM）是一種基于屬性數(shù)學(xué)，通過相對屬性求解得出指標(biāo)權(quán)重的無結(jié)構(gòu)決策方法[10-11]。此方法不需要考慮臨床原始數(shù)據(jù)的分布和標(biāo)準(zhǔn)化處理，也不需要進行一致性檢驗，尤其適用于臨床合理用藥評價，簡明直觀、優(yōu)勢明顯[12-13]。為進一步規(guī)范安徽醫(yī)科大學(xué)附屬亳州醫(yī)院地佐辛注射液在術(shù)后的合理使用，本研究通過制定術(shù)后用地佐辛注射液合理性評價標(biāo)準(zhǔn)，明確地佐辛注射液臨床應(yīng)用的條件和原則，并基于AHM 法對地佐辛注射液的使用情況進行評價，旨在為其合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過安徽醫(yī)科大學(xué)附屬亳州醫(yī)院美康合理用藥系統(tǒng)檢索地佐辛注射液用藥頻度（DDDs）排名前5 位的科室，隨機抽取醫(yī)院2023 年1～6 月術(shù)后用地佐辛注射液的歸檔病歷。

納入標(biāo)準(zhǔn)：病歷信息完整，包括患者年齡、性別、身高、體質(zhì)量、就診科室、臨床診斷、麻醉方式、手術(shù)名稱、住院醫(yī)囑、實驗室報告、病程、護理和出院記錄等；排除標(biāo)準(zhǔn)：自動出院、轉(zhuǎn)院、死亡、住院時間＜3 d 及醫(yī)囑作廢，共計252 例。

患者年齡16～88 歲，平均年齡（57.96±15.96）歲；年齡≥65 歲為77 例（占比30.56%）；男137例，女115 例；身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）（22.82±3.24）kg/m2；住院時間5～12 d，平均住院時間（7.42±1.36）d。術(shù)后鎮(zhèn)痛排名前3 位依次為膽道手術(shù)72例（占比28.57%）、心胸外科手術(shù)60 例（占比23.81%）和肛腸手術(shù)39 例（占比15.48%）；平均手術(shù)時間（3.56±1.42）h。

1.2 研究方法

1.2.1 術(shù)后用地佐辛注射液合理性評價標(biāo)準(zhǔn)的建立 以地佐辛注射液說明書為基礎(chǔ)，參考《圍術(shù)期目標(biāo)導(dǎo)向全程鎮(zhèn)痛管理中國專家共識（2021 版）》[2]、《成人手術(shù)后疼痛處理專家共識（2017 版）》[3]、《臨床藥師術(shù)后疼痛管理指引》[5]、《地佐辛術(shù)后鎮(zhèn)痛專家建議(2018)》[6]，結(jié)合安徽醫(yī)科大學(xué)附屬亳州醫(yī)院實際情況，建立術(shù)后用地佐辛注射液合理性評價標(biāo)準(zhǔn)細(xì)則。

采用德爾菲專家咨詢調(diào)查法進行2 輪調(diào)查[14]，第1 輪成立以肝膽外科、胃腸外科、胸外科、麻醉科、臨床藥學(xué)等具有高級職稱的專家為主的專項藥物評價小組，對適應(yīng)證、用法用量、用藥療程、特殊人群用藥、禁忌證及聯(lián)合用藥等用藥前、用藥中及用藥后的3 個維度9 項評價指標(biāo)的每1 個條目進行了反復(fù)修訂，第2 輪在首輪的基礎(chǔ)上結(jié)合國內(nèi)知名疼痛學(xué)、麻醉學(xué)及臨床藥學(xué)專家提出的建議后形成了最終術(shù)后用地佐辛注射液的合理性評價標(biāo)準(zhǔn)，見表1，并在藥事管理與藥物治療學(xué)委員會通過。

表1 術(shù)后用地佐辛注射液合理性評價標(biāo)準(zhǔn)Table 1 Evaluation criteria for rationality of Dizocine Injection after operation

1.2.2 各項評價指標(biāo)權(quán)重 應(yīng)用AHM 法對3 個維度9 項評價指標(biāo)進行矩陣一致性檢驗，確立各項指標(biāo)的權(quán)重[16-17]。用μi（i＝1，2……9）表示各項指標(biāo)，如“適應(yīng)證”為μ1，“禁忌證”為μ2，以此類推。μij為第i個指標(biāo)相對于第j個指標(biāo)的重要性，按數(shù)學(xué)屬性規(guī)定μii＝0，μij＋μji＝1（i≠j），構(gòu)建判斷性矩陣，并進行一致性檢驗：

1.2.3 病歷評分 9 項評價指標(biāo)全部滿足的病歷賦100 分，根據(jù)各項指標(biāo)的相對權(quán)重分別賦相應(yīng)的分值，扣除病歷中不合理的指標(biāo)對應(yīng)的分值，即為病歷評分（MRS）。結(jié)合文獻報道[18-19]和安徽醫(yī)科大學(xué)附屬亳州醫(yī)院合理用藥文件，MRS≥90 分為優(yōu)秀、75 分≤MRS＜90 分為良好、60 分≤MRS＜75 分為合格、MRS＜60 分為不合格。根據(jù)已建立的標(biāo)準(zhǔn)對安徽醫(yī)科大學(xué)附屬亳州醫(yī)院術(shù)后用地佐辛注射液合理性進行評價。

2 結(jié)果

2.1 單項評價指標(biāo)病歷不合理率、相對權(quán)重和賦分

應(yīng)用AHM 法進行矩陣一致性檢驗，單項指標(biāo)相對權(quán)重排名前3 位的依次為適應(yīng)證（0.191 7）、禁忌證（0.186 1）、用法用量（0.155 6）；根據(jù)術(shù)后用地佐辛注射液合理性評價標(biāo)準(zhǔn)對252 例病歷進行評分，匯總9 項評價指標(biāo)的不合理情況，單項指標(biāo)病歷不合理率排名前3 位的依次為適應(yīng)證48 例次（占28.40%）、用法用量43 例次（占25.44%）及用藥療程36 例次（占21.30%），見表2。

表2 單項評價指標(biāo)病歷不合理率、相對權(quán)重和賦分Table 2 Single evaluation index irrational rate,relative weight and score

2.2 具體病歷評分情況

252 例術(shù)后用地佐辛注射液病歷中，MRS 最高為100 分，最低為51.94 分，出現(xiàn)最低分的病歷同時出現(xiàn)無適應(yīng)證、用法用量、用藥療程3 種不合理情況；MRS≥60 分的合格（包括良好以上）病歷為156 例（占61.90%），MRS＜60 分的不合格病歷為96 例（占38.10%），見表3。

2.3 病歷不合理用藥具體情況

252 例術(shù)后用地佐辛注射液病歷共計出現(xiàn)不合理用藥169 例次，排名前3 位依次為無適應(yīng)癥48 例次（占28.40%）、用藥療程過長34 例次（占20.12%）及單次給藥劑量過大17 例次（占10.06%），見表4。

表4 病歷不合理用藥具體情況Table 4 Specific situation of irrational drug use in medical records

3 討論

通過基于AHM 法對術(shù)后用地佐辛注射液進行合理性評價，結(jié)果顯示，252 份病歷中術(shù)后用地佐辛注射液不合理使用現(xiàn)象較為明顯。

3.1 無適應(yīng)證用藥

地佐辛注射液說明書適應(yīng)證“需要使用阿片類鎮(zhèn)痛藥治療的各種疼痛”范圍廣，對臨床指導(dǎo)意義欠佳。臨床術(shù)后使用地佐辛注射液鎮(zhèn)痛應(yīng)對患者進行精確的疼痛評估，嚴(yán)格把握其適應(yīng)證，否則可能導(dǎo)致此藥物的過度使用，且增加患者經(jīng)濟負(fù)擔(dān)以及對阿片類藥物的依賴性。根據(jù)本研究制定的評價標(biāo)準(zhǔn)，本研究無適應(yīng)癥用藥的病歷主要為輕度疼痛手術(shù)且無疼痛評分或術(shù)后疼痛評分≤3 分使用地佐辛注射液鎮(zhèn)痛泵。如對于頸椎前路的手術(shù)，切口疼痛并不是其主要問題，因此術(shù)后常規(guī)不需要使用鎮(zhèn)痛泵[20]。其次，腹股溝疝修補術(shù)、甲狀腺切除術(shù)、乳腺切除術(shù)、子宮肌瘤切除術(shù)、闌尾切除術(shù)，骨折內(nèi)固定物取出術(shù)、包皮環(huán)切術(shù)、大隱靜脈高位結(jié)扎＋剝脫術(shù)以及白內(nèi)障摘除手術(shù)等一、二級非復(fù)雜手術(shù)，術(shù)后創(chuàng)傷小，疼痛程度較低，口服用藥即可緩解，術(shù)后也不需要使用鎮(zhèn)痛泵[21]。另外，地佐辛注射液的過度使用反而導(dǎo)致患者惡心、譫妄、腸梗阻、尿潴留等并發(fā)證，從而引起患者呼吸功能障礙。

3.2 用法用量

用法用量不合理包括單次劑量過大或不足、給藥頻次過多、給藥途徑不適宜以及超日累計劑量。研究顯示，地佐辛注射液的鎮(zhèn)痛效應(yīng)呈劑量相關(guān)性，且具有封頂效應(yīng)[22]。劑量不足，鎮(zhèn)痛效果不佳；劑量過大易導(dǎo)致呼吸和心血管系統(tǒng)等不良反應(yīng)的發(fā)生。因此，最佳或理想劑量對于提高鎮(zhèn)痛效果，減少不良反應(yīng)至關(guān)重要。本研究中，肌注單次劑量＞20 mg，日累計劑量＞120 mg 和靜注單次劑量＞10 mg均超過說明書推薦劑量。研究顯示，地佐辛注射液術(shù)后鎮(zhèn)痛劑量為0.1 mg/kg[23]，與說明書推薦劑量基本一致。但本研究對于大體質(zhì)量患者（≥100 kg），肌注和靜注5 mg 劑量均偏低，患者鎮(zhèn)痛效果不佳，另外PCA 泵配制100 mL 含40 mg 地佐辛注射液溶液，術(shù)后緩慢滴注持續(xù)48 h，也低于說明書推薦劑量。其次，同一患者連續(xù)多次給藥，給藥間隔不滿足說明書要求，導(dǎo)致患者單位時間內(nèi)血藥濃度過高，平均峰濃度≥45 ng/mL，增加了用藥安全風(fēng)險。給藥途徑不適宜包括皮下注射、口服及霧化吸入等，注射劑型改為口服或霧化吸入，不同大小的粒徑會不同程度地沉積在患者口咽部，且注射劑型中的焦亞硫酸鈉、硫酸鹽等輔料會導(dǎo)致患者發(fā)生不良反應(yīng)，尤其是氣道痙攣和過敏反應(yīng)。

3.3 用藥療程等其他情況

單次給藥劑量偏大且用藥療程過長，可能導(dǎo)致一系列不良反應(yīng)的發(fā)生，嚴(yán)重者甚至危及生命。本研究用藥療程過長問題主要是術(shù)后用藥持續(xù)時間過長，超過說明書推薦7 d，且部分患者疼痛癥狀已改善VAS 評分≤3 分仍繼續(xù)靜脈使用。心胸外科手術(shù)由于涉及機體重要臟器，且手術(shù)時間長，更易發(fā)生用藥療程過長的情況，用藥療程過長導(dǎo)致藥物達不到鎮(zhèn)痛的效果，而且增加患者耐受性和依賴性發(fā)生幾率。特殊人群方面，年齡＜18 歲和妊娠期患者安全性和有效性未知，且考慮到兒童重要臟器發(fā)育不全，妊娠期患者藥物易透過胎盤屏障及機體代謝有異于成人等情況，均判定為不合理。肝、腎功能不全患者常規(guī)劑量使用，沒有進行劑量調(diào)整或減量，可能導(dǎo)致藥物蓄積引起不良反應(yīng)發(fā)生，也判定為不合理。聯(lián)合用藥包括兩方面，一方面術(shù)后配置含地佐辛注射液的鎮(zhèn)痛泵，回到病區(qū)又給予地佐辛注射液靜注，屬于重復(fù)用藥；另一方面地佐辛注射液聯(lián)合藥理作用相似，且同屬阿片受體激動-拮抗藥的阿納布啡、布托啡諾也判定為不合理。禁忌證主要包括引起膽道括約肌和平滑肌的收縮，惡化膽道阻塞，同時術(shù)中膽道造影結(jié)果的膽囊手術(shù)以及引起呼吸抑制、顱內(nèi)壓升高的顱腦外傷患者。其余主要為病歷未評估療效，血液指標(biāo)異常未監(jiān)護以及發(fā)生不良反應(yīng)未見處理等個例問題。

綜上所述，本研究構(gòu)建了科學(xué)、切實可行的術(shù)后用地佐辛注射液合理性評價標(biāo)準(zhǔn)，賦予各項評價指標(biāo)不同權(quán)重，并通過AHM 法進行評價，解決了傳統(tǒng)評價單個指標(biāo)或多個指標(biāo)不合理同等對待的問題，同時也有利于保證公平、合理的績效考核。針對發(fā)現(xiàn)的問題，通過深入剖析，給予相應(yīng)改進措施。針對重點使用科室進行合理用藥培訓(xùn)，通過合理用藥處方前置審核設(shè)置精細(xì)化審核規(guī)則，攔截地佐辛注射液不合理問題。另外，進一步加強地佐辛注射液專項點評，針對屢次不改進行經(jīng)濟處罰、紀(jì)委約談以及停處方權(quán)等行政措施，規(guī)范術(shù)后地佐辛注射液的合理使用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突