復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合TAC 方案治療三陰性乳腺癌的臨床研究

周國平，許淑華*，范慧文

1.東臺市中醫(yī)院 普外科，江蘇 鹽城 224200

2.鹽城市第一人民醫(yī)院 乳腺外科，江蘇 鹽城 224006

三陰性乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，具有特殊生物學(xué)的臨床特征，臨床治療難度較大[1]。三陰性乳腺癌常用的化療藥物包括多西他賽、紫杉醇、卡培他濱、多柔比星、環(huán)磷酰胺等[2]。TAC 方案（多西他賽、環(huán)磷酰胺聯(lián)合多柔比星）治療三陰性乳腺癌能顯著提高治療效果，改善患者的生活質(zhì)量，延長生存期[3]。復(fù)方斑蝥膠囊是多種惡性腫瘤的輔助治療藥物，不僅具有破血散瘀、攻毒蝕瘡、扶正固本的功效，還有助于增強(qiáng)化療藥物作用，能增強(qiáng)免疫功能、殺死癌細(xì)胞、促使抑癌基因激活[4]。本研究對三陰性乳腺癌患者使用復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合TAC方案治療，分析治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年4 月—2023 年3 月在東臺市中醫(yī)院就診的100 例三陰性乳腺癌患者。年齡36～73歲，平均（43.50±9.27）歲；腫瘤最大直徑1.7～6.3 cm，平均（4.18±1.29）cm；病程3～8 個月，平均（5.12±1.73）個月；臨床分期分為Ⅱa 期60 例、Ⅱb 期27 例、Ⅲa 期13 例。本研究通過東臺市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，批件號DY2021008。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理學(xué)確診為乳腺癌[5]，且孕激素受體、雌激素受體、人表皮生長因子受體均為陰性；（2）生存期不低于6 個月；（3）未進(jìn)行放化療；（4）患者意識清晰，并自愿簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對本實(shí)驗(yàn)使用的藥物明確過敏；（2）其他部位的原發(fā)性惡性腫瘤；（3）精神異常，未按醫(yī)囑治療；（4）自身免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)病變；（5）重要臟器腫瘤轉(zhuǎn)移；（6）器官嚴(yán)重功能不全；（7）卡氏評分低于60 分。

1.2 藥物

復(fù)方斑蝥膠囊由貴州益佰制藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.25 g/粒，產(chǎn)品批號20200208、20210109、20220117。多西他賽注射液由齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格20 mg/支，產(chǎn)品批號20200105、20201101、20211009、20220913。注射用環(huán)磷酰胺由江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.2 g/支，產(chǎn)品批號2002011、2101082、2201032、2301072。鹽酸表柔比星注射液由浙江海正藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格10 mg/支，批號20020813、21010401、22020702、23020106。

1.3 分組與治療方法

根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將100 例患者分為對照組（50 例）和治療組（50 例）。其中對照組患者的年齡36～73 歲，平均（43.78±9.03）歲；腫瘤最大直徑1.7～6.3 cm，平均（4.02±1.17）cm；病程3～8 個月，平均（5.22±1.64）個月；臨床分期Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa 為31、13、6 例。治療組患者的年齡38～72 歲，平均（43.22±9.51）歲；腫瘤最大直徑1.9～6.1 cm，平均（4.34±1.41）cm；病程3～7 個月，平均病程（5.02±1.82）個月；臨床分期Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa 為29、14、7 例。兩組資料之間未見顯著差異，有可比性。

對照組給予TAC 方案治療。第1 天靜脈注射多西他賽注射液75 mg/m2、靜脈滴注注射用環(huán)磷酰胺600 mg/m2、靜脈注射鹽酸表柔比星注射液 80 mg/m2。治療組在對照組基礎(chǔ)上口服復(fù)方斑蝥膠囊，3 粒/次，2 次/d。以21 d 為1 個化療周期，兩組在持續(xù)治療6 個周期后分析療效。

1.4 臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)實(shí)體瘤RESICT 標(biāo)準(zhǔn)分級[6]。CR：乳腺癌腫瘤病灶均消失，持續(xù)不低于4 周；PR：病灶最大直徑縮小≥30%，持續(xù)不低于4 周；SD：未達(dá)到PR；PD：病灶最大直徑增加至少20%，甚至出現(xiàn)新病灶。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 生活質(zhì)量 采用乳腺癌生活質(zhì)量量表（QLSBC）評估患者生活質(zhì)量的變化。QLSBC 量表共46 個項(xiàng)目，每個項(xiàng)目采用0～10 評估，癥狀影響越輕則QLSBC 評分分值越小[7]。

1.5.2 腫瘤標(biāo)志物和血清指標(biāo) 患者在治療前后取適量外周血標(biāo)本，經(jīng)離心處理后，在恒美HM-HFG化學(xué)發(fā)光儀上采用化學(xué)免疫法測定血清糖蛋白抗原（CA153）、癌胚抗原（CEA）的水平；按照北京沃萊士生物公司生產(chǎn)的試劑盒采用酶聯(lián)免疫法測定血清脂聯(lián)素（ADP）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）的水平。

1.5.3 淋巴細(xì)胞相關(guān)指標(biāo) 患者在治療前后在檢驗(yàn)科采集外周血標(biāo)本，使用邁瑞B(yǎng)C-5180 CRP 型全自動血液分析儀檢測外周血中淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞的水平，計(jì)算LMR＝淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞；同時檢測主要T 細(xì)胞CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的水平。

1.6 不良反應(yīng)觀察

記錄患者發(fā)生胃腸道反應(yīng)、皮疹、脫發(fā)、骨髓移植、泌尿道反應(yīng)的情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)采用SPSS 25.0 分析，計(jì)數(shù)資料的比較行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以表示，以t檢驗(yàn)進(jìn)行計(jì)量資料的比較，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較

治療后，治療組的總有效率（94.00%）高于對照組（80.00%），組間比較差異顯著（P＜0.05），見表1。

表1 兩組總有效率比較Table 1 Comparison on total effective rates between two groups

2.2 兩組生活質(zhì)量比較

治療后，兩組患者的QLSBC 評分低于治療前（P＜0.05），且治療組患者QLSBC 評分低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組QLSBC 評分比較（）Table 2 Comparison on QLSBC scores between two groups ()

表2 兩組QLSBC 評分比較（）Table 2 Comparison on QLSBC scores between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

2.3 兩組腫瘤標(biāo)志物比較

治療后，兩組的血清CA153、CEA 水平均比治療前低（P＜0.05）；治療組血清CA153、CEA 水平比對照組低（P＜0.05），見表3。

表3 兩組血清腫瘤標(biāo)志物比較（）Table 3 Comparison on tumor markers between two groups ()

表3 兩組血清腫瘤標(biāo)志物比較（）Table 3 Comparison on tumor markers between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

2.4 兩組血清指標(biāo)比較

治療后，兩組的血清ADP 水平高于治療前，血清IL-8 水平低于治療前（P＜0.05）；治療組的血清ADP 水平高于對照組，血清IL-8 水平低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組血清ADP、IL-8 水平比較（）Table 4 Comparison on serum levels of ADP and IL-8 between two groups ()

表4 兩組血清ADP、IL-8 水平比較（）Table 4 Comparison on serum levels of ADP and IL-8 between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

2.5 兩組淋巴細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)比較

治療后，治療組的CD8+比治療前小，LMR、CD4+、CD4+/CD8+比治療前大（P＜0.05）；治療組的CD8+比對照組小，LMR、CD4+、CD4+/CD8+比對照組大（P＜0.05），見表5。

表5 兩組淋巴細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)比較（）Table 5 Comparison on lymphocyte-related indexes between two groups ()

表5 兩組淋巴細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)比較（）Table 5 Comparison on lymphocyte-related indexes between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

2.6 兩組藥物不良反應(yīng)比較

治療期間，治療組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為26.00%，比對照組不良反應(yīng)發(fā)生率46.00%低，組間比較差異顯著（P＜0.05），見表6。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較Table 6 Comparison on incidence of adverse reactions between two groups

3 討論

三陰性乳腺癌約占乳腺癌的15%，具有易復(fù)發(fā)、易轉(zhuǎn)移、侵襲性高等特點(diǎn)，放化療敏感性均較弱，約70%患者在確診5 年內(nèi)死亡[7]。三陰性乳腺癌無靶向治療藥物、內(nèi)分泌治療藥物，化療是臨床最常用的方式[8]。TAC 方案是臨床治療三陰性乳腺癌的常用治療方案，其中多西他賽較紫杉醇具有更強(qiáng)的抗癌活性，且生物濃度較高，血管親和力較大；表柔比星通過結(jié)合細(xì)胞核內(nèi)DNA，阻止核酸形成，發(fā)揮廣譜抗腫瘤作用；環(huán)磷酰胺是一種細(xì)胞毒性藥物，能迅速與腫瘤細(xì)胞中磷酰氨酶相結(jié)合，促使其裂解，降低氮原子電子云密度，發(fā)揮廣譜抗腫瘤作用[9]。復(fù)方斑蝥膠囊由紅豆杉、莪術(shù)、補(bǔ)骨脂、山茱萸、熊膽粉等多種中藥組成，能扶正固本、破血消瘀、攻毒蝕瘡，臨床可用于乳腺癌的治療[10]。本研究結(jié)果顯示，治療組的總有效率高于對照組，QLSBC 評分低于對照組，結(jié)果表明，復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合TAC方案有助于提高三陰性乳腺癌的療效，進(jìn)一步控制病情發(fā)展，改善患者的生活質(zhì)量。

CA153 是三陰性乳腺癌的典型腫瘤標(biāo)志物，與乳腺上皮細(xì)胞惡變程度呈正相關(guān)，且基底細(xì)胞膜通透性越高，CA153 的表達(dá)水平越高[11]。CEA 為胚胎性抗原，其表達(dá)升高表明三陰性乳腺癌的分化程度越嚴(yán)重、轉(zhuǎn)移風(fēng)險越高，與患者預(yù)后密切相關(guān)[12]。本研究結(jié)果顯示，治療后治療組的血清CA153、CEA 水平低于對照組，結(jié)果提示復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合TAC 方案可進(jìn)一步清除三陰性乳腺癌患者的腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤細(xì)胞生長。

免疫細(xì)胞在三陰性乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展占有重要作用，在三陰性乳腺癌患者中，CD4+/CD8+水平偏低，表明患者免疫受到抑制[13]。LMR 與乳腺癌的預(yù)后密切相關(guān)，其水平與乳腺癌患者免疫內(nèi)環(huán)境密切相關(guān)，高表達(dá)的淋巴細(xì)胞能刺激NK 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞[14]。本研究結(jié)果顯示，治療組的LMR、CD4+、CD4+/CD8+高于對照組，CD8+低于對照組。結(jié)果顯示，復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合TAC 方案有效改善三陰性乳腺癌患者的免疫功能，促使淋巴細(xì)胞清除腫瘤細(xì)胞。

IL-8 是一種趨化因子，能刺激腫瘤細(xì)胞遷徙，并與相關(guān)受體結(jié)合，促進(jìn)血管的形成，加快惡性腫瘤的生長[15]。ADP 參與乳腺癌的發(fā)病和轉(zhuǎn)移，低表達(dá)ADP 與三陰性乳腺癌的病理類型、轉(zhuǎn)移、浸潤、臨床分期密切相關(guān)[16]。本研究結(jié)果顯示，治療后治療組的血清ADP 水平高于對照組，血清IL-8 水平低于對照組，提示復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合TAC 方案有助于抑制三陰性乳腺癌的病情發(fā)展，抑制腫瘤細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移。本研究還發(fā)現(xiàn)，治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，提示復(fù)方斑蝥膠囊有助于降低TAC 方案治療三陰性乳腺癌藥物毒副作用。

綜上所述，復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合TAC 方案有助于提高三陰性乳腺癌的療效，有助于改善患者的免疫功能和生活質(zhì)量，降低腫瘤標(biāo)志物的水平和藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突