依洛尤單抗聯(lián)合阿替普酶治療急性腦梗死的臨床研究

常虹，李雁翔，王琳，吳小玉

天津市北辰醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，天津 300400

急性腦梗死具有高發(fā)病率和死亡率的特點，是較常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病[1]。該病的診斷主要以臨床表現(xiàn)結(jié)合影像學檢查為主，但發(fā)病時間不確定、癥狀不典型、影像學檢查延遲或陰性患者的診斷仍較為困難[2]。尋找急性腦梗死超早期的生物學標志物，有助于縮短血管再通時間，改善患者預后[3]。動脈粥樣硬化被認為是急性腦梗死的主要病因，并且大動脈粥樣硬化型急性腦梗死的死亡率和復發(fā)率較高，F(xiàn)azekas 量表評分為重度的患者，提示血腦屏障嚴重破壞，靜脈溶栓可能預示著出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生，嚴重危害急性腦梗死患者的健康[4]。阿替普酶是血栓溶解藥，能激活血栓中的纖溶酶原，并溶解栓塞血管部位的纖維蛋白，從而達到解離血栓的作用[5]。依洛尤單抗是調(diào)脂藥，可降低血管內(nèi)絲氨酸蛋白酶水平，達到有效強化調(diào)脂的作用[6]。為此，本研究采用依洛尤單抗聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓治療大動脈粥樣硬化性、Fazekas 量表評分為重度的急性腦梗死患者，取得了較好的臨床療效。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2021 年1 月—2022 年11 月天津市北辰醫(yī)院腦神經(jīng)科收治的112 例大動脈粥樣硬化性、Fazekas 量表評分為重度的急性腦梗死患者，其中男性51 例，女性61 例；年齡56～79 歲，平均年齡為（66.45±7.58）歲；身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）23.91～29.43 kg/m2，平均（25.44±7.58）kg/m2；合并癥：高血壓病61 例，冠心病38 例，糖尿病13 例。本研究經(jīng)過天津市北辰醫(yī)院倫理委員會批準（BCYY-20-05）。

納入標準：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[7]診斷標準；經(jīng)CT/MR 檢查證實，發(fā)病至入院時間≤4.5 h；家屬簽訂知情同意書；同時滿足病因為大動脈粥樣硬化且Fazekas 量表評分為重度。

排除標準：《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》靜脈溶栓禁忌證患者；對本研究藥物或其中成份過敏者；患有免疫性疾病者；既往脫髓鞘、視神經(jīng)脊髓炎等神經(jīng)免疫性疾病患者；顱內(nèi)出血者。

1.2 藥物

注射用阿替普酶由 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH &Co.KG 生產(chǎn)，規(guī)格50 mg/支，產(chǎn)品批號202005029、202 112018；依洛尤單抗注射液由Amgen Manufacturing,Limited (AML)生產(chǎn)，規(guī)格1 mL∶140 mg，產(chǎn)品批號202006011、202208017。

1.3 分組和治療方法

按隨機數(shù)字表法將所有患者分為對照組和治療組，每組各56 例。其中對照組男性26 例，女性30例；年齡為56～73 歲，平均年齡為（66.18±8.26）歲；BMI 23.91～29.43 kg/m2，平均（25.51±6.08）kg/m2；合并癥：高血壓病31 例，冠心病18 例，糖尿7 例。治療組男性25 例，女性29 例；年齡為59～79 歲，平均年齡為（66.29±6.40）歲；BMI 23.35～28.79 kg/m2，平均（25.68±5.49）kg/m2；合并癥：高血壓病30 例，冠心病20 例，糖尿病6 例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

對照組患者給予注射用阿替普酶，按照0.9 mg/kg計算，最高劑量不超過90 mg，總劑量的10%靜脈慢推1 min，其余90%藥物靜脈點滴1 h。治療組在對照組的基礎上皮下給藥依洛尤單抗注射液，140 mg/次，1 次/2 周；溶栓過程中動態(tài)監(jiān)測心率、血壓等情況，24 h 后進行頭顱CT 檢查（腦內(nèi)無出血）。兩組用藥2 周觀察治療情況。

1.4 臨床療效評價標準[8]

顯效：治療后，患者癥狀（偏側(cè)肢體無力、吞咽異常等）基本消失，治療2 周的美國國立衛(wèi)生院卒中量表（NIHSS）評分為0 分，血脂水平趨向正常。有效：治療后，患者口角歪斜、偏側(cè)肢體麻木等癥狀有所緩解，治療2 周的NIHSS 評分比發(fā)病時NIHSS 評分減少≥4 分，血脂水平有所改變。無效：治療后，患者臨床癥狀無好轉(zhuǎn)跡象，有患者病情加重。

1.5 觀察指標

1.5.1 癥狀緩解時間 治療期間，觀察患者偏側(cè)肢體無力、口角歪斜、吞咽異常、偏側(cè)肢體麻木癥狀緩解情況，并記錄相應緩解時間。

1.5.2 血脂指標 檢測前12 h 禁食禁水，在晨時抽取患者靜脈血3 mL，采用美國飛利浦4160 型全自動生化分析儀測定總膽固醇（TC）、三酯甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）水平，遵照試劑標準嚴格操作。

1.5.3 血清炎性因子 于治療前后采集患者肘部靜脈血5 mL，并進行離心機分離后采用酶聯(lián)免疫吸附法測定神經(jīng)損傷100β 蛋白（S100β）、血清細胞間黏附因子-1（ICAM-1）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平，按照實驗試劑盒標準進行操作。

1.6 不良反應觀察

在治療過程中，記錄所有患者發(fā)生藥物不良反應情況，包括肝功能異常、牙齦出血、腦出血、皮疹等。

1.7 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 22.0 軟件，計數(shù)資料用χ2檢驗，以百分比表示；計量資料用t檢驗，以表示。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組總有效率是92.86%，顯著高于對照組的80.36%（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組癥狀緩解時間比較

治療后，治療組偏側(cè)肢體無力、口角歪斜、吞咽異常、偏側(cè)肢體麻木緩解時間均顯著短于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組癥狀緩解時間比較（ ）Table 2 Comparison on symptom remission time between two groups ()

表2 兩組癥狀緩解時間比較（ ）Table 2 Comparison on symptom remission time between two groups ()

與對照組比較：*P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs control group.

2.3 兩組血脂水平比較

治療后，兩組患者TC、TG、LDL-C 水平均較同組治療前顯著降低，而HDL-C 水平顯著升高（P＜0.05）；治療后，治療組患者血脂水平改善優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血脂水平比較（ ）Table 3 Comparison on blood lipid levels between two groups ()

表3 兩組患者血脂水平比較（ ）Table 3 Comparison on blood lipid levels between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

2.4 兩組血清炎性因子比較

治療后，兩組S100β、ICAM-1、NSE、TNF-α水平均顯著低于同組治療前（P＜0.05）；且治療后，治療組S100β、ICAM-1、NSE、TNF-α 水平均顯著低于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組血清炎性因子比較（ ）Table 4 Comparison on serum inflammatory factors between two groups ()

表4 兩組血清炎性因子比較（ ）Table 4 Comparison on serum inflammatory factors between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05。*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment.

2.5 兩組不良反應比較

對照組發(fā)生肝功能異常2 例，牙齦出血1 例，皮疹1 例，不良反應發(fā)生率是7.14%；治療組發(fā)生肝功能異常1 例，牙齦出血1 例，皮膚瘙癢1 例，不良反應發(fā)生率是5.36%；兩組不良反應無差異。

3 討論

急性腦梗死指腦部血液供應障礙所致的局部腦組織缺血、缺氧性壞死，從而出現(xiàn)相應神經(jīng)功能缺損癥狀的疾病[11]。該病占腦血管病發(fā)病的60%以上，有效控制其危險因素（高血壓、糖尿病、血脂異常等）是預防急性腦梗死發(fā)生、發(fā)展和改善其預后的關鍵[12]。隨著老齡化進程的加速，心血管疾病的患病率持續(xù)升高，血脂異常是心血管疾病的主要危險因素，高血脂狀態(tài)刺激動脈內(nèi)皮功能，從而導致動脈粥樣硬化[13]。而大動脈粥樣硬化性急性腦梗死的患病率、早期復發(fā)率及病死率均較高，且臨床并發(fā)癥也較多，因此對該病進行積極的預防與治療至關重要[14]。另有研究證實，動脈粥樣硬化是脂質(zhì)代謝紊亂、慢性炎癥等多種機制導致的進展性疾病，其中血脂中LDL-C 水平升高與動脈粥樣硬化之間存在明確關系[15]。阿替普酶是重組人組織纖維蛋白溶酶原激活劑，對機體內(nèi)的纖維蛋白有特異性親和力，并有能促進降解纖維蛋白凝塊、纖維蛋白原的作用[16]。依洛尤單抗屬人單克隆免疫球蛋白G2，能迅速降低體內(nèi)脂質(zhì)水平，并充分調(diào)節(jié)腦內(nèi)病變部位的脂質(zhì)物質(zhì)，降低腦血管疾病的發(fā)生[17-18]。

本研究結(jié)果顯示，藥物干預后與對照組比較，治療組偏側(cè)肢體無力、口角歪斜、吞咽異常、偏側(cè)肢體麻木好轉(zhuǎn)時間均顯著縮短；治療組TG、TC、LDL-C 水平降低更明顯；治療組治療后HDL-C 水平較高，說明同時應用阿替普酶與依洛尤單抗治療，能極大改善急性腦梗死患者肢體麻木、口角歪斜等癥狀，機體血脂水平得到較好調(diào)節(jié)。本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，治療組藥物干預后S100β、ICAM-1、TNF-α、NSE 水平均較低，說明運用阿替普酶與依洛尤單抗聯(lián)合治療，患者腦神經(jīng)受損功能恢復加快，機體的炎性反應得到控制，整體機能好轉(zhuǎn)加快。其中S100β 蛋白在血腦屏障破壞最嚴重時其水平升高，與病情進展有密切關系。ICAM-1 是細胞膜表面糖蛋白，水平升高可加重腦組織細胞損傷，并一同參與加重的機體炎癥反應狀態(tài)[19]。TNF-α是重要的炎癥介質(zhì)，其水平升高可促進急性腦梗死患者的疾病發(fā)展，從而加重疾病惡化。NSE 在腦神經(jīng)元細胞發(fā)生壞死的過程中，被大量釋放到細胞外，參與疾病的嚴重程度及變化[20]。在不良反應方面，兩組患者均無腦出血并發(fā)癥的發(fā)生。

綜上所述，依洛尤單抗聯(lián)合阿替普酶治療急性腦梗死具有較好的臨床療效，可加快緩解患者的臨床癥狀，并可有效調(diào)節(jié)患者血脂水平，降低機體炎癥反應，值得借鑒應用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突