微晶纖維素顆粒外加技術(shù)對鐵皮石斛復(fù)方片崩解時(shí)間的影響

姜慧潔，慎凱峰，劉 奇，姜 艷，周丹英

（浙江省中藥研究所有限公司，浙江 杭州 310023）

鐵皮石斛為蘭科植物鐵皮石斛DendrobiumofficinaleKimura et Migo 的干燥莖，為中國傳統(tǒng)名貴中藥，多糖含量豐富，具有益胃生津，滋陰清熱功效［1-3］。目前以鐵皮石斛為原料的國產(chǎn)保健食品已達(dá)120 項(xiàng)，功能包括增強(qiáng)免疫力、緩解疲勞、抗衰老等，劑型包含膠囊、顆粒、片劑、飲料、口服液等［4-5］。其中鐵皮石斛片劑多以鐵皮石斛生藥粉為原料，相關(guān)文獻(xiàn)也多為對生藥粉片劑制備工藝考察，鮮見以其水提取物為原料的片劑工藝優(yōu)化［6-8］。由于鐵皮石斛等中藥的特殊性，成型過程中易遇到黏沖、裂片、松片、崩解遲緩、片重差異等問題，影響片劑制備效率和質(zhì)量［9-11］。

本文提出了一種微晶纖維素顆粒外加技術(shù)，以鐵皮石斛復(fù)方提取物為原料制備主藥顆粒，以微晶纖維素、聚維酮K30 為原料制備崩解劑顆粒，兩者再與高膨脹型羧甲淀粉鈉、二氧化硅混合后壓片。常規(guī)制劑方法是提取物粉末與輔料粉末混合制粒后壓片，遇到多糖等粘性成分含量高的中藥品種，片劑崩解困難，需進(jìn)行大量的配方篩選工作［7，12］。而微晶纖維素顆粒外加技術(shù)是主藥顆粒和崩解劑顆?；旌虾笤賶浩?，可很大程度上改善鐵皮石斛復(fù)方片的崩解時(shí)間。

1 材料

1.1 儀器 YK-100 型搖擺顆粒機(jī)（南京威冕機(jī)械科技有限公司）； DP30A 型單沖壓片機(jī)（北京新龍立新科技有限公司）； ZB-1E 型智能崩解儀（天津市天大天發(fā)科技有限公司）； YPD-200C 型片劑硬度測定儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）； FT-2000AE 型脆碎度檢查儀（天津市天大天發(fā)科技有限公司）； ME204 型電子天平 （萬分之一，瑞士Mettler-Toledo 公司）； TD-5002 型電子天平（余姚市金諾天平儀器有限公司）； MB-25 型水分測定儀［奧豪斯儀器（常州）有限公司］； UV2550 型紫外分光光度計(jì)（日本島津公司）； DHG-9140A 型電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱、DK-S26 型恒溫水浴鍋（上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司）。

1.2 試劑與藥物 鐵皮石斛購自浙江旺旺野生植物開發(fā)有限公司，產(chǎn)地浙江，經(jīng)浙江省中藥研究所有限公司周丹英高級工程師鑒定為蘭科植物鐵皮石斛DendrobiumofficinaleKimura et Migo 的干燥莖。鐵皮石斛復(fù)方提取物為實(shí)驗(yàn)室自制，以鐵皮石斛為原料，經(jīng)切段、碾壓、提取、濃縮、干燥得藥粉1； 以西洋參、三七為原料，經(jīng)切片、提取、濃縮、干燥得藥粉2，按處方比例進(jìn)行調(diào)配。95% 乙醇（食品級，江蘇常青化工有限責(zé)任公司）； 山梨糖醇、SH-CG1型微晶纖維素、聚維酮K30、高膨脹型羧甲淀粉鈉、SHCD1 型二氧化硅（食品級，安徽山河藥用輔料股份有限公司）； 其他輔料均為藥用級。

2 方法與結(jié)果

2.1 質(zhì)量評價(jià) 選取外觀評價(jià)、崩解時(shí)間、硬度、脆碎度、多糖與皂苷含量均勻度作為鐵皮石斛復(fù)方片的綜合評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，篩選輔料的種類、用量及成型工藝。

（1）外觀評價(jià)：觀察片劑表面色澤情況，是否光滑，提取物與輔料分布是否均勻。

（2）崩解時(shí)間測定：依據(jù)2020 年版《中國藥典》 三部通則下0921 崩解時(shí)限檢查法，取6 片鐵皮石斛復(fù)方片分別置吊籃的玻璃管中，加入擋板，浸入盛有37 ℃水的玻璃燒杯中，啟動崩解儀進(jìn)行檢查，記錄崩解時(shí)間。

（3）硬度測定：取6 片鐵皮石斛復(fù)方片，使用片劑硬度儀測定，取平均值。

（4）脆碎度測定：依據(jù)2020 年版《中國藥典》 三部通則下0923 片劑脆碎度檢查法，取10 片鐵皮石斛復(fù)方片，精密稱重，置脆碎度檢查儀圓筒中，轉(zhuǎn)動100 次，取出，除去粉末，精密稱重，計(jì)算減失質(zhì)量百分比。

（5）多糖含量均勻度測定：依據(jù)2020 年版《中國藥典》 一部鐵皮石斛項(xiàng)下多糖含量測定方法（硫酸-苯酚法），其中供試品制備方法為取6 片鐵皮石斛復(fù)方片，研細(xì)，精密稱取1.2 g，后續(xù)提取、測定步驟參照藥典方法，重復(fù)3 次，計(jì)算平均值（X—）與標(biāo)準(zhǔn)偏差值（SD），SD 越小，片劑中多糖成分越均勻，SD 小于0.5 （偏差5%）表示均勻度較佳。

（6）皂苷含量均勻度測定：依據(jù)2020 年版《保健食品及其原料安全性毒理學(xué)檢驗(yàn)與評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》 中保健食品中總皂苷的測定第二法（香草醛-高氯酸法）［13］，其中供試品制備方法為取6 片鐵皮石斛復(fù)方片，研細(xì)，精密稱取0.5 g，后續(xù)試樣處理、萃取除雜、測定步驟參照指導(dǎo)原則，重復(fù)3 次，計(jì)算與SD，SD 小于0.15 （偏差5%）表示皂苷成分均勻度較佳。

2.2 處方篩選

2.2.1 填充劑及崩解劑 填充劑主要作用為增加片劑質(zhì)量與體積，改善藥物的壓縮成型性。以50 個(gè)處方量進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，選擇山梨糖醇、甘露糖醇、微晶纖維素及不同比例的2 種輔料混合物作為填充劑與主藥混勻，以90%乙醇作為濕潤劑制備軟材，20 目篩制粒，稱重后加入崩解劑、潤滑劑，壓片。以片劑硬度與崩解時(shí)間作為考察指標(biāo)，確定填充劑的種類及用量，見表1 中編號1 ～5。結(jié)果表明，更改填充劑種類時(shí)硬度有所差異，崩解時(shí)間無明顯改善效果；單以山梨糖醇為輔料時(shí)片劑硬度較大； 單以甘露糖醇或微晶纖維素制軟材后壓片過程中會出現(xiàn)松片，成型性不好。通過調(diào)整山梨糖醇、微晶纖維素比例可調(diào)整片劑硬度，以微晶纖維素、山梨糖醇按1.2 ∶0.3 比例混合作為填充劑時(shí)，片劑能成型，硬度適中。

表1 不同填充劑、崩解劑對鐵皮石斛復(fù)方片硬度、崩解時(shí)間的影響（x±s）

崩解劑具有良好的吸水性和膨脹性，有助于片劑的崩解和溶出速度。比較了內(nèi)加高膨脹型羧甲淀粉鈉、內(nèi)加交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、內(nèi)加交聯(lián)聚維酮、外加高膨脹型羧甲淀粉鈉對鐵皮石斛復(fù)方片崩解度的影響，見表1。結(jié)果表明，更改崩解劑種類與加入方式對片劑崩解時(shí)間無明顯改善效果。綜上所述，暫定山梨糖醇、微晶纖維素為填充劑，高膨脹型羧甲淀粉鈉為崩解劑。

2.2.2 濕潤劑 鐵皮石斛復(fù)方提取物粉末吸濕性強(qiáng)，粘性大，需選用一定體積分?jǐn)?shù)乙醇作為濕潤劑，分別選擇75%、80%、85%、90%、95% 乙醇，考察制粒狀況及壓片效果。結(jié)果表明，乙醇體積分?jǐn)?shù)低于90%時(shí)，容易產(chǎn)生粗頭，顆粒得率低； 以95%、90%乙醇制得的顆粒緊密，顆粒得率高，成型性較好，考慮到95%乙醇用量大于90%乙醇，故選擇后者作為濕潤劑。

2.2.3 潤滑劑 常用的潤滑劑有硬脂酸鎂、二氧化硅，用量一般為0.1% ～3.0%，可改善粉末流動性，便于壓片過程中物料的填充。考慮硬脂酸鎂為疏水性潤滑劑，會造成片劑的崩解略遲緩，而二氧化硅不僅是優(yōu)良的片劑助流劑，還可以一定程度上改善鐵皮石斛提取物的黏性，有利于片劑崩解。比較了SH-CD1 型和SH-QX1 型二氧化硅型號，前者質(zhì)地更適合，故選擇其作為潤滑劑。

2.3 成型工藝

2.3.1 微晶纖維素內(nèi)加傳統(tǒng)工藝 依據(jù)處方（見表2 中的處方一）將鐵皮石斛復(fù)方提取物與填充劑（山梨糖醇、微晶纖維素）、崩解劑（高膨脹型羧甲淀粉鈉）混合均勻，以90%乙醇作為濕潤劑（物料∶90%乙醇＝1 ∶0.8），制軟材，過20 目篩，于55 ℃干燥約1.5 h 至無醇味，整粒，得干顆粒，稱重，按比例加入潤滑劑（二氧化硅），混合均勻，壓片（規(guī)格為0.65 g／片），檢查片劑。

表2 鐵皮石斛復(fù)方片處方組成

2.3.2 微晶纖維素粉末外加工藝 依據(jù)處方（表2 中的處方二）比例將鐵皮石斛復(fù)方提取物與山梨糖醇混合均勻，以90%乙醇作為濕潤劑（物料∶90%乙醇＝1 ∶0.8），制軟材，過20 目篩，于55 ℃干燥約1.5 h 至無醇味，整粒，得干顆粒，稱重，按比例加入微晶纖維素、高膨脹型羧甲淀粉鈉、二氧化硅，混合均勻，壓片，檢查片劑。

2.3.3 微晶纖維素顆粒外加工藝 依據(jù)處方比例（表2 中的處方三）將鐵皮石斛復(fù)方提取物與山梨糖醇混合均勻，以90%乙醇作為濕潤劑（物料∶90%乙醇＝1 ∶0.8），制軟材，過20 目篩，于55 ℃干燥約1.5 h 至無醇味，整粒，得主藥顆粒，稱重； 按照1 ∶0.2 比例將微晶纖維素與聚維酮K30 混合均勻，以60%乙醇作為濕潤劑（物料∶60%乙醇＝1 ∶1），制軟材，過20 目篩，于55 ℃干燥約1.5 h 至無醇味，整粒，得崩解劑顆粒，稱定質(zhì)量； 主藥顆粒與崩解劑顆粒按2 ∶1 比例投料，再與高膨脹型羧甲淀粉鈉、二氧化硅粉末混合均勻，壓片，檢查片劑。具體工藝見圖1，不同制備工藝所得片劑的檢查結(jié)果見表3，表明微晶纖維素顆粒外加技術(shù)能夠有效改善鐵皮石斛復(fù)方片的崩解時(shí)間和脆碎度。

圖1 微晶纖維素顆粒外加技術(shù)示意圖

表3 不同成型工藝對鐵皮石斛復(fù)方片的影響（x±s）

2.4 微晶纖維素顆粒外加技術(shù)優(yōu)化研究

2.4.1 崩解劑顆粒制備參數(shù)優(yōu)化 微晶纖維素崩解劑顆粒的質(zhì)量關(guān)系到鐵皮石斛復(fù)方片的壓片工藝與崩解效果。以乙醇體積分?jǐn)?shù)（A），物料、乙醇用量比例（B），微晶纖維素、聚維酮K30 用量比例（C）為影響因素，因素水平見表4。以50 個(gè)處方單位量，應(yīng)用L9（34）表設(shè)計(jì)試驗(yàn)進(jìn)行濕法制粒工藝優(yōu)化，結(jié)合所制備出的顆粒是否適合下一步的壓片與包衣要求，以顆粒成型率（＞90%為3 分，80% ～90%為2 分，小于80% 為1 分）、混合均勻度（均勻?yàn)?分，略有細(xì)粉為2 分，顆粒與粉末分層為1 分）、壓片效果（可壓性好、硬度適中、表面光滑為3 分，一般為2 分，差為1 分）、崩解時(shí)間（20 ～35 min 為3 分，35 ～45 min 為2分，大于45 min 為1 分）為評價(jià)指標(biāo)，計(jì)算綜合評分，結(jié)果見表5。

表4 崩解劑顆粒制備工藝因素水平

表5 崩解劑顆粒制備工藝設(shè)計(jì)與結(jié)果

由此表明，各因素對片劑質(zhì)量的影響程度依次為微晶纖維素、聚維酮K30 用量比＞物料、乙醇用量比＞乙醇體積分?jǐn)?shù)。聚維酮K30 的比例若過低時(shí)，所得顆粒堆密度較小，顆粒硬度小； 隨著聚維酮K30 用量增加，堆密度增加，顆粒硬度增大，可壓性增強(qiáng)，但若過大則不利于片劑崩解。各因素的最優(yōu)組合為A2B2C2，即乙醇體積分?jǐn)?shù)60%，物料、乙醇用量比1 ∶1，微晶纖維素、聚維酮K30 用量比1 ∶0.2。

2.4.2 主藥顆粒制備參數(shù)優(yōu)化 以乙醇體積分?jǐn)?shù)（A），物料、乙醇用量比例（B），山梨糖醇、提取物用量比例（C）為影響因素，因素水平見表6。應(yīng)用L9（34）表設(shè)計(jì)試驗(yàn)進(jìn)行主藥顆粒的濕法制粒工藝優(yōu)化，再與崩解劑顆粒等其它輔料混合后壓片，仍以顆粒成型率、混合均勻度、壓片效果、崩解時(shí)間為評價(jià)指標(biāo)，計(jì)算綜合評分，結(jié)果見表7。

表6 主藥顆粒制備工藝因素水平

表7 主藥顆粒制備工藝設(shè)計(jì)與結(jié)果

由此表明，各因素對片劑質(zhì)量的影響程度依次為乙醇體積分?jǐn)?shù)＞山梨糖醇、提取物用量比＞物料、乙醇用量比。乙醇體積分?jǐn)?shù)對主藥顆粒的成型率與混合均勻度影響較大；鐵皮石斛提取物中多糖含量高，乙醇體積分?jǐn)?shù)越高，水分分散越好，制粒效果越好； 當(dāng)山梨糖醇與提取物用量比較高時(shí)，主藥顆粒比例增加，崩解劑顆粒減少，崩解時(shí)間增加。綜合考慮，各因素最優(yōu)組合為A3B2C2，即乙醇體積分?jǐn)?shù)90%，物料、乙醇用量比1 ∶0.8，山梨糖醇、提取物用量比0.3 ∶2.2。

2.4.3 崩解劑顆粒外加用量考察 進(jìn)一步對主藥顆粒與崩解劑顆粒的比例進(jìn)行考察，以達(dá)到載藥量較大、崩解時(shí)間較短的效果。主藥顆粒與崩解劑顆粒分別按4 ∶1、3 ∶1、2 ∶1、1 ∶1 比例投料，再與適量高膨脹型羧甲淀粉鈉、二氧化硅粉末混合均勻，進(jìn)行壓片。結(jié)果表明，隨著主藥顆粒比例的增加，崩解時(shí)間分別為55、45、30、20 min，結(jié)合配方用量，選擇主藥顆粒與崩解劑顆粒比例為2 ∶1。

2.4.4 驗(yàn)證試驗(yàn) 在上述優(yōu)化的制粒工藝參數(shù)下，平行制備3 批微晶纖維素崩解劑顆粒、3 批主藥顆粒，并與高膨脹型羧甲淀粉鈉、二氧化硅粉末混合均勻，壓片。結(jié)果，所得3 批鐵皮石斛復(fù)方片外觀光澤、輔料與提取物分布均勻，崩解時(shí)間（32±3）min，硬度（95.09±3.92）N，脆碎度（0.17±0.02）%，多糖含量 （10.33±0.40）%，皂苷含量（3.52±0.06）%。

3 討論

微晶纖維素具有賦形、粘合、吸水膨脹等作用，西藥制劑中常用微晶纖維素和藥粉直接壓片，而中藥片劑的藥粉往往劑量大，可壓性差，直粉壓片的工藝不適合［14-16］。鐵皮石斛復(fù)方片含有豐富的黏性多糖，傳統(tǒng)微晶纖維素內(nèi)加法所得片劑遇水表面易形成黏性多糖疏水層，內(nèi)部物料不易接觸水分，崩解遲緩。研究過程中首先考慮微晶纖維素粉末外加法，該工藝能明顯改善片劑崩解度，但外加混勻過程中顆粒與粉末粒徑不一致，易分散不均勻，影響有效成分的均勻度，且片重差異大，故進(jìn)一步改進(jìn)為微晶纖維素顆粒外加法。微晶纖維素直接制粒成型度差，細(xì)粉多，且堆密度減小，顆?？蓧盒宰儾睿紤]微晶纖維素制粒時(shí)，加入聚維酮K30 來增加粉末黏性和顆粒堆密度。

傳統(tǒng)成型工藝所得鐵皮石斛復(fù)方片崩解時(shí)間為45 ～50 min，微晶纖維素顆粒外加技術(shù)所得片劑崩解時(shí)間為25～30 min。但該工藝存在主藥顆粒與崩解劑顆粒的色差較大，片劑呈花斑狀的缺點(diǎn)，因此后續(xù)進(jìn)行了包衣處理，包衣后片劑外觀光澤、色澤一致，硬度約增加20 N，崩解時(shí)間約增加5 min，脆碎度基本不影響。

將微晶纖維素顆粒外加技術(shù)應(yīng)用于鐵皮石斛復(fù)方片的成型工藝中，通過微晶纖維素顆粒的崩解作用將片劑快速瓦解成細(xì)小顆粒，增大主藥顆粒與水的接觸機(jī)會，利于鐵皮石斛多糖與其它成分的溶出，減少片劑的崩解時(shí)間。微晶纖維素顆粒外加技術(shù)所得片劑外觀光澤，硬度可控且適中，崩解時(shí)間與有效成分含量均勻度較佳，可為崩解度較差的中藥提取物片劑提供一定的參考價(jià)值。