真實(shí)世界欖香烯乳狀注射液治療全人群臨床特征及聯(lián)合用藥規(guī)律研究

席俊羽，趙曉曉，謝雁鳴*，余小康

（1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700； 2.中國(guó)人民大學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)院，北京 100872）

欖香烯是從姜科植物溫郁金中提取出的萜烯類化合物，能直接抑殺腫瘤細(xì)胞或抵抗腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化凋亡，抑制腫瘤血管生成，提高機(jī)體免疫力，同時(shí)可逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的耐藥性［1］，對(duì)放化療具有增敏作用，常聯(lián)合放、化療常規(guī)方案用于肺癌、肝癌、食道癌等惡性腫瘤的治療［2-3］。醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）采集了大量真實(shí)、多維度的電子病例數(shù)據(jù)，包含患者住院期間詳盡醫(yī)囑用藥信息。本研究采用關(guān)聯(lián)規(guī)則算法深入挖掘真實(shí)世界使用欖香烯注射液的全人群的臨床數(shù)據(jù)，探究該制劑與中西藥化療方案聯(lián)合應(yīng)用特征，以期為其臨床應(yīng)用提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 基于中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所構(gòu)建的大型數(shù)據(jù)倉庫［4］，數(shù)據(jù)來源于2003 年1 月至2019 年7 月全國(guó)21 家三甲醫(yī)院（黑龍江2 家、吉林1 家、遼寧1 家、北京6 家、河北1 家、河南3 家、山東2 家、廣東3 家、福建2 家）HIS 中至少使用過1 次欖香烯乳狀注射液（大連華立金港藥業(yè)有限公司）的4 221 例住院患者信息。研究經(jīng)中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2011，NO.11）。

1.2 數(shù)據(jù)庫結(jié)構(gòu)規(guī)范化及數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化 對(duì)于來自全國(guó)不同醫(yī)療單位的病歷記載規(guī)則、分類標(biāo)準(zhǔn)和管理方式進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。參照國(guó)際疾病分類（ICD-10）編碼標(biāo)準(zhǔn)化西醫(yī)診斷，國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《中醫(yī)病證分類與代碼》 規(guī)范中醫(yī)證候，去除混雜、缺失、不相關(guān)信息后進(jìn)行分析。

1.3 數(shù)據(jù)分析 HIS 數(shù)據(jù)庫的分析過程包括數(shù)據(jù)預(yù)處理階段、基本描述階段、深入描述階段、統(tǒng)計(jì)建模階段、統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告整理階段［5］。本研究采用SAS 9.2、R 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，SPSS Clementine 12.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)分析，SQL-Sever 2008 軟件對(duì)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行管理，Excel 2019 軟件輔助作圖。

1.4 分析內(nèi)容 納入患者提取信息包括患者住院基本信息、中西醫(yī)診斷信息、醫(yī)囑信息、實(shí)驗(yàn)室檢查信息4 個(gè)主要模塊，對(duì)患者基本信息、性別分布、年齡分布、職業(yè)分布、入院形式、入院科室、住院時(shí)間、入院病情、西醫(yī)診斷、中醫(yī)證候、用藥信息（給藥劑量、用藥療程）、治療結(jié)局及入院的季節(jié)、節(jié)氣、聯(lián)合用藥等方面進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 一般特征

2.1.1 性別、年齡 表1 顯示，男性多于女性。表2 顯示，年齡最大為93 歲，平均值為60.18 歲，中位數(shù)為62歲。表3 顯示，46～65 歲患者最多，其次為66 ～85 歲，并且各年齡段男性均多于女性。

表1 患者基本信息、住院信息分布

表2 聯(lián)合中西藥分布

表3 合并用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.1.2 職業(yè) 表1 顯示，除不便分類的其他人員外，辦公人員最多，其次為專業(yè)技術(shù)人員。

2.2 入院情況 除缺失的患者外，入院科室中腫瘤診療中心最多，共1 095 例，占比24.77%； 其次為放療中心，共932 例，占比21.08%； 最少為兒科，共1 例，占比0.02%。另外，患者大多數(shù)以門診方式辦理入院，共3 930例，占比88.89%。

2.3 住院時(shí)間 表1 顯示，平均住院時(shí)間為28.81 d，中位數(shù)為24 d，大多在28 d 以上，其次為15～28 d。

2.4 病重、病危、死亡情況 2 323 例患者病重，平均天數(shù)為16.36 d，最小天數(shù)＜1 d，最大天數(shù)為97 d，其中8～14 d最多，共568 例，占比12.85%。596 例患者病危，平均天數(shù)為0.43 d，最小天數(shù)＜1 d，最大天數(shù)為39 d，其中≤1 d 最多，共567 例，占比12.83%。245 例患者死亡，占比5.97%。

2.5 治療結(jié)局 表1 顯示，剔除缺失的病例數(shù)，未知例數(shù)最多，其次為好轉(zhuǎn)例數(shù)。

2.6 用藥信息

2.6.1 給藥途徑 表1 顯示，靜脈滴注最多，共4 056 例，占比96.53%，絕大多數(shù)均符合說明書要求。

2.6.2 單次用藥劑量 表1 顯示，平均單次用藥劑量為98.36 mL，中位數(shù)為100 mL，最大劑量為4 000 mL，其中≤200 mL 最多。

2.6.3 療程 表1 顯示，平均用藥天數(shù)為5.76 d，中位數(shù)為3 d，最小天數(shù)為＜1 d，最大天數(shù)為139 d，其中≤3 d 最多，其次為8～14 d。

2.7 季節(jié)、節(jié)氣 表1 顯示，春季入院患者最多，其次為夏季。圖1 顯示，立夏入院患者最多，其次為雨水，再次為小滿。

圖1 各節(jié)氣入院患者雷達(dá)圖

2.8 診斷信息

2.8.1 西醫(yī) 肺惡性腫瘤占比14.35%，惡性腫瘤占比4.99%，高血壓占比3.13%，腦惡性腫瘤占比2.86%，肝惡性腫瘤占比2.63%。

2.8.2 中醫(yī) 由于HIS 來源的醫(yī)院大多為西醫(yī)醫(yī)院，故有中醫(yī)辨證記錄者不多，排名前5 位的證型依次為氣陰兩虛證、肺脾兩虛證、痰瘀互結(jié)證、肝腎虧虛證、氣虛血瘀證。2.9 聯(lián)合用藥

2.9.1 聯(lián)合中西藥及其藥理作用 表2 顯示，所有患者均有合并用藥記錄，涉及760 種西藥、480 種中藥，中位數(shù)為25 種，四分位數(shù)下限為18 種，四分位數(shù)上限為35 種，四分位數(shù)極差為17 種，頻數(shù)前5 位的西藥分別為維生素藥、地塞米松、注射用胰島素及其類似藥物、胸腺肽、呋塞米，中藥分別為康艾注射液、復(fù)方苦參注射液、參芪扶正注射液、艾迪注射液、感冒清熱顆粒。

2.9.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則算法分析，獲得與欖香烯注射液聯(lián)用的中西藥頻繁項(xiàng)目集，結(jié)合支持度、置信度判定明確聯(lián)合用藥特征，見表3，再基于關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖對(duì)上述特征進(jìn)行可視化展示，見圖2 （由于所有患者都使用欖香烯注射液，故節(jié)點(diǎn)不包括該制劑。綠色圓圈代表中藥，紅色圓圈代表西藥。聯(lián)合使用頻率≥14.45%時(shí)用粗線表示，≤6.71%時(shí)用虛線表示，介于兩者之間時(shí)用細(xì)實(shí)線表示）。由此可知，西藥聯(lián)用明顯多于中藥，前者以肝素、利多卡因、地塞米松較常見，后者以復(fù)方苦參注射液較常見。

圖2 合并用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)

3 討論

3.1 用藥全人群基本特征

3.1.1 年齡 46～65、66～85 歲占總數(shù)的85.59%，年齡是惡性腫瘤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［6］，機(jī)體對(duì)各種危險(xiǎn)因素的積累暴露也潛在包含于年齡因素中，隨著老年人口數(shù)量增加，患患者數(shù)也隨之上升。同時(shí)，46 ～65 歲人群占比較66 ～85歲高出8.01%，表明發(fā)病有一定年輕化趨勢(shì)。

3.1.2 職業(yè) 專業(yè)技術(shù)人員、辦公人員占比最高?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》 中的“陽化氣，陰成形” 詮釋了腫瘤的本質(zhì)與病機(jī)特征，“陰成形” 的本質(zhì)離不開“瘀” “痰” “毒” 三大病理因素［7］，專業(yè)技術(shù)人員、辦事人員大多為生活在城市的腦力勞動(dòng)者，久坐時(shí)間長(zhǎng)，運(yùn)動(dòng)量少，氣機(jī)不暢，氣不行則血不流，停而為“瘀”； 平素案牘積勞，緊張焦慮，肝郁脾虛，加之飲食多為外賣等不健康食物，損傷脾胃，更易生“痰”； 城市的空氣、水源及特殊職業(yè)人員的工作環(huán)境污染嚴(yán)重，是“毒” 的重要來源，久則“瘀” “痰” “毒” 三因素合而為病。

3.2 全人群用藥信息 欖香烯注射液?jiǎn)未斡盟巹┝?、用藥療程、給藥途徑均有說明書可對(duì)照，但單次滴速、配液放置時(shí)間等指標(biāo)尚無說明。本研究中有5 例超劑量用藥，可能是由于部分西醫(yī)師辨證不清或認(rèn)為中成藥溫和、安全、不良反應(yīng)小，故隨意增加用藥劑量。研究表明，超說明書劑量用藥占中藥注射劑臨床使用存在問題的七成，并且超說明書使用劑量越大，越容易引起不良反應(yīng)的發(fā)生［8-9］。全人群中老年人群占很大比重，他們肝腎功能退化，藥物在其體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄較慢，故不符合說明書的超劑量、超療程用藥能否提高臨床療效，以及是否會(huì)對(duì)患者用藥帶來安全隱患還需引起醫(yī)務(wù)人員、藥品研發(fā)人員的高度重視。

3.3 用藥全人群住院節(jié)氣、季節(jié)特征 中醫(yī)認(rèn)為，人體和自然界相統(tǒng)一，季節(jié)氣候、晝夜晨昏交替都直接或間接影響人體臟腑功能和氣血津液的變化，使機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的周期性生理或病理變化［10-11］。本研究發(fā)現(xiàn)，春夏之季立夏、雨水、小滿等節(jié)氣腫瘤住院患者最多，這可能是因?yàn)榇合闹救梭w內(nèi)細(xì)胞代謝旺盛，也是腫瘤細(xì)胞異常代謝的高發(fā)季節(jié)，潛在的致病因素被激發(fā)； 春季氣壓低，患者思想壓力大，常常肝氣郁結(jié)，心情抑郁，而夏季天氣過于悶熱，容易出現(xiàn)精神煩躁，情緒波動(dòng)更加明顯； 雨水時(shí)節(jié)，陽氣生發(fā)，天地交感，冰雪漸融，降水漸多，但此時(shí)北方冷空氣活動(dòng)依然很頻繁，陰寒未盡，氣溫變化大，乍暖乍寒，人體易受邪氣侵犯［12］； 立夏、小滿時(shí)節(jié)天氣逐漸變熱，脾胃易被濕熱之邪所困，加之腫瘤患者由于長(zhǎng)期放化療副作用，腸胃功能更弱，故氣血生化之源不足，正氣虛弱，難以抵擋腫瘤細(xì)胞的增生。因此，患者更應(yīng)順應(yīng)四時(shí)養(yǎng)生，尤其警惕春夏之季的復(fù)發(fā)。

3.4 聯(lián)合用藥 關(guān)聯(lián)規(guī)則是中醫(yī)常用的較成熟的數(shù)據(jù)挖掘方法之—，它基于用藥頻數(shù)分布特征，可挖掘復(fù)雜數(shù)據(jù)集變量間的內(nèi)部隱藏聯(lián)系，探索深層次的聯(lián)合用藥相關(guān)規(guī)律［13-14］。本研究發(fā)現(xiàn)，欖香烯注射液＋利多卡因＋肝素是支持度最高的用藥組合，這與用藥全人群以腫瘤患者為主有關(guān)，并且患者在疾病發(fā)展的不同階段都可能需要經(jīng)歷不同類型手術(shù)，故局麻藥、抗凝劑具有較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性； 在中西藥聯(lián)合用藥中，感冒清顆粒＋麻仁軟膠囊＋肝素支持度最高，生脈注射液＋麻仁軟膠囊＋肝素置信度最高，其中感冒清顆粒疏風(fēng)散寒，解表清熱，麻仁軟膠囊潤(rùn)腸通便，還能緩解腫瘤放化療患者的惡心嘔吐，增強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)吸收［15-16］，生脈注射液益氣養(yǎng)陰，具有抑制腫瘤血管生成、降低放化療引起的發(fā)熱等增效減毒的作用［17-18］，此外欖香烯注射液＋復(fù)方苦參注射液＋西咪替丁＋托烷司瓊＋地塞米松提升度也較高，其中復(fù)方苦參注射液清熱利濕解毒，涼血散結(jié)止痛，能有效穩(wěn)定、縮小多種類性惡性腫瘤的病灶［19］，而地塞米松聯(lián)合5-HT3受體拮抗劑是治療化療相關(guān)惡性嘔吐的主流方案［20］，體現(xiàn)了中西醫(yī)結(jié)合治療腫瘤標(biāo)本兼治的核心思想。

4 結(jié)論

本研究采用大型數(shù)據(jù)倉庫中的信息系統(tǒng)，對(duì)欖香烯注射液用藥全人群臨床用藥實(shí)際情況及其聯(lián)合用藥情況進(jìn)行不同層面的分析，具有較高的真實(shí)性。同時(shí)，作為真實(shí)世界回顧性研究，本研究數(shù)據(jù)來源于不同醫(yī)院，雖然等級(jí)一致，但機(jī)構(gòu)地域分布不均衡，而且大多為西醫(yī)院，存在一定程度的選擇偏倚，數(shù)據(jù)量大而繁雜，在數(shù)據(jù)清洗、標(biāo)準(zhǔn)化過程中可能存在缺失和混雜［21］，如患者治療結(jié)局存在大量“未知”，故尚不能得出用藥劑量、用藥療程、聯(lián)合用藥方案與臨床結(jié)局存在直接影響關(guān)系的結(jié)論。今后，需設(shè)計(jì)更嚴(yán)謹(jǐn)、更多角度的統(tǒng)計(jì)分析來適應(yīng)臨床復(fù)雜情況，以探索欖香烯注射液與中西藥聯(lián)用的規(guī)律。