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    低氧對突觸效能長時程增強和長時程抑制的調(diào)控機制研究進展

    2024-01-29 01:17:16李竹雨陶嘉楠安琪
    山東醫(yī)藥 2023年33期
    關鍵詞:低氧海馬神經(jīng)元

    李竹雨,陶嘉楠,安琪

    1 青海大學研究生院,西寧 810000;2 青海大學附屬醫(yī)院消化內(nèi)科

    人體進入海拔2500 m 以上的區(qū)域時會出現(xiàn)明顯的缺氧癥狀,甚至進展為各型高原病,故規(guī)定海拔2500 m 以上為醫(yī)學角度上的高原[1]。高原最主要的氣候特點為低壓性低氧、干燥、寒冷、高溫及強紫外線等,其中對人體生理功能影響最大的是高原低氧[2]。低氧對記憶或認知的影響主要體現(xiàn)在工作、學習、空間能力、記憶力和執(zhí)行力等各個方面,海拔越高,低氧程度越嚴重,對記憶或認知的影響就越大。除此之外,高原暴露時間也與記憶力的損害程度成正相關[3]。突觸是神經(jīng)細胞之間特異的通訊結(jié)構(gòu),通過形成功能性神經(jīng)環(huán)路來傳遞和存儲信息。學習與記憶產(chǎn)生的神經(jīng)活動是通過改變突觸傳遞而改變腦功能,突觸的結(jié)構(gòu)和突觸的效能也可以隨著環(huán)境因素而改變[4]。在重復或持續(xù)的神經(jīng)活動下,突觸會發(fā)生一種長期性的效能改變,稱為長時程增強(long-term potentiation,LTP)或長時程抑制(longterm depression,LTD)。LTP 是指突觸對相同強度的刺激產(chǎn)生更強的反應,LTD 是指突觸對相同強度的刺激產(chǎn)生更弱的反應。LTP 和LTD 可以調(diào)節(jié)神經(jīng)元之間的連接強度,從而影響信息編碼和存儲。目前為止,關于低氧如何調(diào)控LTP或LTD過程,從而影響學習記憶能力的具體機制仍無定論,現(xiàn)將低氧對突觸效能LTP和LTD的調(diào)控機制研究進展綜述如下。

    1 低氧對突觸效能LTP的調(diào)控機制

    LTP 是研究最深入的記憶細胞模型之一,其定義為在短暫、高頻刺激或其他誘導后,突觸效能的長期增強[7]。LTP 與學習和記憶密切相關,是兩者活動的生理基礎,也是記憶研究的極佳模型[6]。在不同的突觸中,表現(xiàn)為不同的LTP的形式,而在同一突觸中,LTP 也可以具有多樣性,例如在大腦齒狀回顆粒細胞和CA3 錐體神經(jīng)元之間的突觸前膜,LTP 是通過電壓門控鈣通道(voltage-gated Ca2+channels,VGCCs)和cAMP-PKA 信號傳導導致的鈣內(nèi)流實現(xiàn)的[8]。LTP 在CA1 錐體神經(jīng)元之間的突觸中依賴于N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor,NMDAR),主要發(fā)生突觸后修飾[9]。但低氧對LTP影響如何,目前暫時沒有定論,其機制主要和NMDAR、缺氧誘導因子(hypoxia-inducible factors,HIFs)有關。

    1.1 低氧通過NMDAR 調(diào)控突觸效能的LTP ARIAS 等[10]研究發(fā)現(xiàn),慢性間歇性缺氧可抑制小鼠海馬體神經(jīng)元中NMDA 依賴的突觸可塑性,慢性間歇性低氧暴露10天后,小鼠海馬切片中出現(xiàn)過度氧化狀態(tài),使得NMDAR減少,從而抑制LTP,其機制可能是低氧抑制了NMDAR 主要亞單位GluN1 的表達,使用還原劑后對NMDAR 的表達并沒有影響,這表明慢性間歇性缺氧對LTP 的影響可能是不可逆的。人體內(nèi)最常見的慢性間歇性低氧的病理生理狀態(tài)就是阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome,OSAS)。有研究[11]提示,OSAS患者常伴有記憶力的嚴重減退,且其程度與OSAS病情程度呈正相關。NAJAFIAN 等[12]采用大鼠研究缺氧誘發(fā)的癲癇發(fā)作(hypoxia-induced seizures,HS)是否改變海馬CA1細胞的LTP,結(jié)果發(fā)現(xiàn)HS后48~72 h,CA1 細胞異惡唑丙酸受體(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionicacid receptor,AMPAR)增加,引起LTP的抑制。若使用AMPAR拮抗劑2,3-二羥基-6-硝基-7-磺胺酰-苯唑(f)喹諾(NBQX)治療可防止HS誘導的LTP抑制。

    1.2 低氧通過HIFs 調(diào)控突觸效能的LTP 在缺氧時,神經(jīng)元內(nèi)出現(xiàn)許多病理生理變化,其中就包括HIFs 的變化。有學者[13]用脯氨酸-4-羥化酶區(qū)域(prolyl-4-hydroxylase domains,PHDs)抑制劑處理神經(jīng)細胞后發(fā)現(xiàn),大鼠海馬區(qū)突觸傳遞的損害程度降低,這表明HIFs 對神經(jīng)細胞及神經(jīng)突觸的可塑性具有重要影響。YORK 等[14]研究發(fā)現(xiàn),LPS 可誘導小鼠海馬區(qū)神經(jīng)元發(fā)生炎癥,且LPS 增加了小膠質(zhì)細胞中HIF-1α 的水平,進而使得IL-1β 和TNFα 的生成增多,IL-1β 能抑制海馬的LTP,但研究發(fā)現(xiàn)TNFα不足以抑制LTP,因為LTP 在IL-1 受體存在時被恢復。DAI等[15]將用氯化鈷(CoCl2)預處理骨髓間充質(zhì)干細胞(BMSC)培養(yǎng)基后,用微滲透泵以1.0 μL/h的流速注射到缺氧大鼠左側(cè)腦室7 d,發(fā)現(xiàn)HIF-1α及其靶基因、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和紅細胞生成素(EPO)的水平顯著增加,同時伴有神經(jīng)細胞興奮性突觸后電位(excitatory postsynaptic potential,EPSP)和LTP 活動的增強,進一步免疫組化定量表明GluR2 蛋白表達增加,故推測HIF-1α 通過作用于GluR2 發(fā)揮作用。由上可見,低氧通過HIFs 可能對LTP 具有雙重效應。但遺憾的是,多部分研究為動物實驗,以上結(jié)論在人體中具體如何尚不明確。

    2 低氧對突觸效能LTD的調(diào)控機制

    LTD 是在長時間的模式刺激后,持續(xù)數(shù)小時或更長時間的神經(jīng)元突觸效能活動依賴性降低。LTD發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的許多區(qū)域,其機制因腦區(qū)和發(fā)育進程而異。誘導典型的LTD 需要0.5~5 Hz 的重復突觸刺激,如果突觸后神經(jīng)元被適度去極化以緩解Mg2+誘導的NMDAR 阻滯或使用特定的神經(jīng)調(diào)節(jié)劑也能誘導LTD[16]。抑制NMDARs 可阻斷LTD,而激活NMDARs 可誘導LTD,NMDARs 吸收Ca2+進入突觸后神經(jīng)元,緩沖Ca2+的升高可預防LTD[17]。有動物模型表明,通過NMDAR 進入突觸后樹突棘的鈣是LTD的觸發(fā)因素,但與LTP一樣,觸發(fā)LTD的突觸后鈣信號的定量特征仍有待確定[18]。小腦神經(jīng)元的突觸LTD 過程被認為是運動性學習記憶的神經(jīng)電生理基礎[19],但低氧如何影響LTD 過程進而影響學習記憶目前暫不明確,其調(diào)控機制主要與α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體即AMPA 受體(AMPAR)、代謝性谷氨酸受體-5(metabotropic glutamate receptor-5,mGluR5)有關。

    2.1 低氧通過AMPAR 調(diào)控突觸效能的LTD AMPAR 是介導中樞神經(jīng)系統(tǒng)快速興奮性突觸傳遞,其在突觸后膜的動態(tài)表達與LTP和LTD的誘發(fā)和維持均有關,可以參與某些高級神經(jīng)活動,如學習與記憶等。AMPAR 在β-淀粉樣蛋白作用下的過度胞吞和裂解致其在突觸后膜缺失,可致突觸損傷和功能障礙,與阿爾茨海默?。╝lzheimer's disease,AD)早期認知障礙密切相關[20]。AMPAR 還參與谷氨酸介導的興奮性損傷,Ca2+通透性AMPAR亞型的過度激活能導致AD 神經(jīng)元的功能障礙甚至死亡[21]。缺氧時大腦中幾種主要的LTD 形式包括NMDAR 依賴性LTD 和mGluR 依賴性LTD 過程減弱,由于AMPAR 被網(wǎng)格蛋白和胞吞作用從細胞表面局部去除,故導致AMPAR含量的減少[22-23]。

    低氧可以抑制突觸可塑性,并且可以導致神經(jīng)元的過度興奮和特定神經(jīng)元的死亡。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)在神經(jīng)元的過表達增強了短暫缺氧發(fā)作的預處理作用。研究[24]顯示,低氧培養(yǎng)神經(jīng)細胞24 小時后,抗凋亡基因Stat3、Socs3 和Bcl-xl 的表達顯著增加,編碼促炎細胞因子IL-10和IL-6的基因表達也增加,使AMPAR 表達下降。反之,在BDNF 過度表達的培養(yǎng)基中,低氧反應后促凋亡基因(Bax,Casp-3和Fas)和促炎基因(IL-1β 和TNFα)的表達降低,可有效防止AMPAR 下調(diào)。故我們可以認為BDNF 對缺氧誘導的下調(diào)AMPAR 抑制LTD 具有保護作用,但其在慢性高原病認知損害時的臨床應用目前沒有循證醫(yī)學依據(jù)。

    此外,還有研究發(fā)現(xiàn)采用嚙齒類動物的缺氧誘導的新生癲癇模型,使海馬CA1錐體神經(jīng)元AMPAR功能的持續(xù)性增加,癲癇發(fā)作時通過全細胞膜片鉗記錄顯示AMPAR 功能開始上調(diào),隨后瞬時動態(tài)減弱48~72 小時,LTD 也可能隨之先增后減。這種調(diào)控是由哺乳動物雷帕霉素(mammalian target of rapamycin,mTOR)介導的,mTOR 抑制劑的應用可預防低氧性癲癇發(fā)作后穩(wěn)態(tài)的損害,提示在癲癇發(fā)生中穩(wěn)態(tài)可塑性機制可能是潛在的可調(diào)節(jié)的治療靶點??梢?,低氧對LTD 的影響并不是單一的,許多研究的結(jié)論也似乎相互矛盾,需要進一步研究。

    2.2 低氧通過mGluR5 調(diào)控突觸效能的LTD 研究[25]顯示,mGluR5參與了幾種海馬突觸可塑性的形成,可引起海馬CA1 和CA3 區(qū)較強的消除增強現(xiàn)象,亦可誘導海馬齒狀回慢性增強,在晚期突觸重塑中起作用,參與LTD 過程。可溶性淀粉樣蛋白-β-蛋白(Aβ)低聚物是AD 的主要標志物,通過多種病理機制,包括神經(jīng)元的過度激活、微血管缺氧和神經(jīng)炎癥觸發(fā)綜合應激反應(integrated stress response,ISR),增加轉(zhuǎn)錄因子eIF2α 磷酸化(ISR 的核心事件),促進mGluRs依賴性LTD,從而導致AD發(fā)生[26]。有學者[27]發(fā)現(xiàn),在活鼠中微血管性缺氧會導致mGluR5-LTD 途徑的易化,ISR 抑制劑可消除海馬的空間學習和記憶缺陷,使海馬蛋白合成正?;崾救毖跬ㄟ^下調(diào)mGluR5 抑制LTD。還有研究[28]發(fā)現(xiàn),在缺氧小鼠海馬CA3-CA1 通路中,mGluR5 激動劑二羥苯甘氨酸(paired-pulse low frequency stimulation,PP-LFS)能促進LTD 在易感小鼠中特異性,而激活BDNF/TrkB 信號通路能減弱LTD。綜上所述,低氧通過mGluR5影響LTD過程。

    綜上所述,低氧對LTP 或LTD 的調(diào)控并不是單一的,但根據(jù)目前的研究,低氧對兩者的作用似乎更多為抑制,這也是長期生活在平原地區(qū)的人群進入高原后最初一段時間內(nèi)學習記憶效率嚴重低下的重要原因之一。前文已敘及,BDNF對低氧誘導的LTP損傷具有一定的逆轉(zhuǎn)作用,故針對于高原工作者出現(xiàn)學習記憶能力降低的情況,理論上可予以BDNF治療,但并無人體試驗的報導。期待今后隨著科學的發(fā)展,低氧調(diào)控LTP 或LTD 的機制能夠被逐步揭示,并且有針對性的藥物問世,為高原人們的學習工作而服務。

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