中藥復(fù)方治療膿毒癥合并急性肺損傷作用機(jī)制的研究進(jìn)展*

陳采玉 張 文 蒲玉婷 徐湘茹 孫玉婷 費(fèi)月蓉 方邦江，2△

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200032；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)急危重癥研究所，上海 200032）

膿毒癥（Sepsis）是指由于機(jī)體在遭受重癥感染的情況下反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致危及生命的全身炎癥反應(yīng)綜合征，常并發(fā)于嚴(yán)重創(chuàng)傷、重大燒傷、休克及感染等過(guò)程中［1］。目前，膿毒癥已成為全球社會(huì)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一，以其極高的病死率位于美國(guó)疾病管理成本之首［2］。急性肺損傷（ALI）指機(jī)體在嚴(yán)重感染、休克及創(chuàng)傷等情況下造成的彌漫性肺損害，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性低氧血癥及呼吸困難［3］。膿毒癥是引起ALI 的主要原因之一，因膿毒癥導(dǎo)致的ALI 發(fā)病迅速，治療困難，治愈率低，目前臨床針對(duì)膿毒癥合并肺損傷的治療方法仍以機(jī)械通氣及限制性液體策略為主，病死率高達(dá)40%［4］。臨床針對(duì)其單一環(huán)節(jié)或單一病因的療法很難明顯獲效，因此尋求多途徑、多因素、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)、不良反應(yīng)小的膿毒癥合并ALI 的防治手段，已成為當(dāng)今亟待解決的難題。

根據(jù)膿毒癥及膿毒癥合并ALI的臨床癥狀及傳變規(guī)律，現(xiàn)代醫(yī)家多將其歸納于“溫?zé)岵　薄氨┐钡确懂牎１緢F(tuán)隊(duì)帶頭人方邦江教授認(rèn)為膿毒癥多由外邪入侵所致，“毒”“瘀”為其主要致病因素，針對(duì)其病因病機(jī)提出了“從腸論治”“截?cái)嗯まD(zhuǎn)”的治療策略，即在膿毒癥早、中期采用蕩滌“毒”邪、調(diào)暢氣機(jī)、化瘀破結(jié)、“急下存陰”，可快速截?cái)嗄摱景Y向多臟器功能衰竭的惡性轉(zhuǎn)變［5-6］。同時(shí)，針對(duì)性提出運(yùn)用錦紅湯，即以清熱解毒、行氣通腑、活血消腫為治法，治療膿毒癥等相關(guān)感染性疾病，收效頗佳［7］。

由此可見(jiàn)，中醫(yī)藥在防治膿毒癥方面療效顯著，挖掘其用于治療膿毒癥合并ALI更是意義深遠(yuǎn)。經(jīng)查閱相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方主要通過(guò)減輕炎癥反應(yīng)、改善微循環(huán)、抗氧化、調(diào)節(jié)TLR4 信號(hào)通路、免疫調(diào)節(jié)、保護(hù)血管內(nèi)皮等方面治療膿毒癥合并ALI。本文綜述近年來(lái)中藥復(fù)方治療膿毒癥合并ALI 機(jī)制的相關(guān)研究進(jìn)展，以冀為臨床運(yùn)用中醫(yī)藥治療膿毒癥合并ALI 提供借鑒與指導(dǎo)。

1 通過(guò)減輕炎癥反應(yīng)治療膿毒癥合并ALI

炎癥反應(yīng)是機(jī)體對(duì)外界損傷和嚴(yán)重刺激產(chǎn)生的生理反應(yīng)，炎癥反應(yīng)的失衡是膿毒癥相關(guān)ALI 發(fā)病機(jī)制的重要基礎(chǔ)。當(dāng)全身炎癥反應(yīng)失控時(shí)會(huì)引起廣泛的組織細(xì)胞損傷，甚至演變?yōu)槎嗯K器功能障礙。眾所周知，肺泡上皮屏障和肺微血管內(nèi)皮屏障是肺部的兩大生理屏障。當(dāng)炎癥反應(yīng)失控時(shí)，肺血管內(nèi)皮和肺泡上皮彌漫性受損，毛細(xì)血管滲漏增加，導(dǎo)致彌漫性毛細(xì)血管膜及肺泡損傷，促進(jìn)肺泡及肺間質(zhì)水腫的發(fā)生；后期肺部組織修復(fù)能力增強(qiáng)，細(xì)胞膠原組織生成增多，導(dǎo)致廣泛的肺部纖維化，從而形成肺泡上皮的凋亡、肺泡-毛細(xì)血管通透性增加和肺部纖維化的病理學(xué)特點(diǎn)［8-9］。介此兩大生理屏障被破壞，機(jī)體表現(xiàn)為肺容積量下降、通氣血流比例失調(diào)等，此時(shí)ALI 發(fā)生，患者出現(xiàn)呼吸窘迫、頑固性低氧血癥和非心源性肺水腫。由此可見(jiàn)，減輕炎癥反應(yīng)是中藥復(fù)方治療膿毒癥合并ALI患者的重要靶點(diǎn)。

秦杰等［10］研究發(fā)現(xiàn)通腑瀉肺方可通過(guò)降低中性粒細(xì)胞數(shù)-淋巴細(xì)胞數(shù)比值（NLR）、降鈣素原（PCT）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-ɑ（TNF-ɑ）等炎性因子水平以減輕膿毒癥相關(guān)急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）患者的炎癥反應(yīng)，改善動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)和病情嚴(yán)重程度，縮短機(jī)械通氣時(shí)間和ICU 住院時(shí)間。李巖等［11］研究發(fā)現(xiàn)大承氣湯可通過(guò)降低血清中C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）、IL-6水平以減輕膿毒癥患者肺損傷，緩解病情嚴(yán)重程度。廖楊等［12］研究發(fā)現(xiàn)小陷胸湯加減可有效降低患者血清PCT、IL-6水平，改善肺部氧合能力，清除炎癥介質(zhì)，縮短機(jī)械通氣時(shí)間及重癥監(jiān)護(hù)時(shí)間。李輝等［13］運(yùn)用通腑瀉下活血法（桃核承氣湯）治療膿毒癥肺損傷患者，發(fā)現(xiàn)此療法通過(guò)下調(diào)白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、CRP、PCT、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-18（IL-18）及外周血單核細(xì)胞NLRP3 mRNA 表達(dá)水平，調(diào)控下游炎癥產(chǎn)物的合成，改善膿毒癥合并ALI。

2 通過(guò)改善微循環(huán)治療膿毒癥合并ALI

凝血和纖溶系統(tǒng)的激活與平衡被破壞也是膿毒癥患者合并發(fā)生ALI的重要因素之一。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)失控的全身炎癥反應(yīng)，多種炎性介質(zhì)及細(xì)胞因子多途徑啟動(dòng)機(jī)體凝血和纖溶系統(tǒng)，促使肺泡內(nèi)纖維蛋白出現(xiàn)沉積。由于炎癥反應(yīng)和凝血系統(tǒng)相互作用，機(jī)體生理抗凝機(jī)制及纖溶途徑受抑，積聚于肺泡及微循環(huán)內(nèi)的大量纖維蛋白無(wú)法被快速解決，血液處于高凝狀態(tài)，血流速度減慢，促進(jìn)了膿毒癥患者肺血管內(nèi)血小板纖維素性微小血栓形成，導(dǎo)致微循環(huán)障礙［14］。機(jī)體一系列反應(yīng)加劇肺血管內(nèi)皮的損傷，出現(xiàn)水腫、大空泡及通透性的增加，進(jìn)一步發(fā)展為ALI/ARDS、膿毒癥休克甚至多器官功能障礙綜合征［15］。由此可見(jiàn)，改善微循環(huán)對(duì)于中藥復(fù)方治療膿毒癥合并ALI患者來(lái)說(shuō)至關(guān)重要。

葉苗青等［16］經(jīng)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)錦紅湯能改善膿毒癥小鼠血小板數(shù)量和聚集能力，通過(guò)下調(diào)P-選擇素和α 顆粒分泌發(fā)揮抗凝血及抗炎作用以更好防治膿毒癥。楊國(guó)慶等［17］發(fā)現(xiàn)銀杏達(dá)莫注射液可增強(qiáng)血管纖溶性，改善血液流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，改善機(jī)體微循環(huán)，達(dá)到提升治療效果的目的。于偉鳳等［18］使用清熱瀉肺湯降低膿毒癥熱毒蘊(yùn)肺證患者的D-二聚體、乳酸（LAC）水平，改善其肺損傷及胃腸功能障礙，其機(jī)制可能與調(diào)控炎癥反應(yīng)、改善凝血功能障礙有關(guān)。姚剛等［19］發(fā)現(xiàn)血必凈注射液可減少患者假性血友病因子（vWF）、內(nèi)皮素-1（ET-1）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶原時(shí)間（PT）及D-二聚體水平，改善血管內(nèi)皮功能及微循環(huán)障礙。劉征等［20］研究發(fā)現(xiàn)抗炎合劑能改善膿毒癥患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分泌內(nèi)源性組織因子途徑抑制物（TFPI），合成抗凝血酶-Ⅲ（AT-Ⅲ）及組織型纖溶酶原激活物（t-PA），抑制纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）的合成，對(duì)改善微循環(huán)、保護(hù)臟器功能有積極影響。

3 通過(guò)抗氧化治療膿毒癥合并ALI

氧化應(yīng)激是決定肺損傷嚴(yán)重程度的關(guān)鍵因素。正常情況下，機(jī)體內(nèi)氧化—抗氧化反應(yīng)處于平衡而穩(wěn)定的狀態(tài)，當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重炎癥反應(yīng)時(shí)肺部受到嚴(yán)重刺激將產(chǎn)生大量的活性氧自由基（ROS）。若ROS的堆積超過(guò)機(jī)體抗氧化系統(tǒng)防御能力，氧化-抗氧化平衡狀態(tài)被打破，則出現(xiàn)過(guò)度的氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)肺組織分泌血管活性物，導(dǎo)致肺毛細(xì)血管擴(kuò)張，肺泡上皮細(xì)胞及肺毛細(xì)血管屏障的通透性增加，導(dǎo)致肺泡、肺間質(zhì)彌漫性水腫；氧化應(yīng)激還會(huì)抑制肺泡表面活性物質(zhì)的合成，使得肺泡塌陷，進(jìn)一步加重肺損傷，出現(xiàn)難治性低氧血癥［21］。綜上所述，過(guò)度的氧化應(yīng)激是導(dǎo)致膿毒癥患者合并發(fā)生ALI 的重要因素，中藥復(fù)方治療膿毒癥合并ALI 的機(jī)制與抗氧化密切相關(guān)。近年來(lái)，相關(guān)基礎(chǔ)試驗(yàn)皆證明中藥復(fù)方對(duì)于改善膿毒癥合并ALI氧化應(yīng)激反應(yīng)有顯著療效，為中藥復(fù)方治療膿毒癥合并ALI 提供了前期實(shí)驗(yàn)研究基礎(chǔ)，對(duì)于后期深入探索及臨床應(yīng)用有指導(dǎo)作用。

程璐等［22］研究發(fā)現(xiàn)通腑瀉肺方可降低丙二醛（MDA）及一氧化氮（NO）水平，改善患者脂質(zhì)過(guò)氧化及機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕肺損傷的發(fā)生。劉淑玲等［23］研究表明黃連解毒湯可降低膿毒癥ALI大鼠體內(nèi)黃嘌呤氧化物（XO）、MDA 水平，具有減輕肺水腫、改善肺通氣、抑制氧化應(yīng)激的作用。大承氣湯［24］可以清除ALI 大鼠肺臟中MDA，提高肺臟谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）的表達(dá)水平，通過(guò)減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)從而減輕膿毒癥誘導(dǎo)的ALI。楊麗夢(mèng)等［25］研究發(fā)現(xiàn)通腑平喘方通過(guò)增加膿毒癥ALI大鼠SOD和谷胱甘肽（GSH）的表達(dá)量，發(fā)揮抗氧化作用，以防止肺組織損傷。

4 通過(guò)調(diào)節(jié)TLR4信號(hào)通路治療膿毒癥合并ALI

受體Toll 樣受體4（TLR4）是免疫系統(tǒng)中Toll 樣受體家族（TLRs）的重要成員，TLR4 介導(dǎo)的信號(hào)通路是啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)炎癥信號(hào)傳導(dǎo)的經(jīng)典通路，在參與膿毒癥炎癥反應(yīng)激活過(guò)程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用［26］。當(dāng)膿毒癥激活TLRs 后產(chǎn)生高水平的前炎癥介質(zhì)和低水平的抗炎癥分子表達(dá)，并進(jìn)一步激活下游核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB），活化的NF-κB 進(jìn)入細(xì)胞核，啟動(dòng)炎性細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯，激活TNF-α、IL-1β 等原發(fā)性介質(zhì)，促使大量繼發(fā)性炎癥因子的產(chǎn)生，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子的“瀑布級(jí)聯(lián)反應(yīng)”，加重機(jī)體全身炎癥反應(yīng)，甚至出現(xiàn)肺組織的急性損傷、膿毒癥休克、多器官功能障礙綜合征（MODS）等。綜上所述，調(diào)節(jié)TLR4 信號(hào)通路的表達(dá)，是中藥復(fù)方治療膿毒癥合并ALI的重要靶點(diǎn)。

潘雪薇等［27］研究發(fā)現(xiàn)益氣復(fù)脈可能通過(guò)調(diào)節(jié)TLR4/Src/VE-cadherin/p120-catenin 信號(hào)途徑，保護(hù)血管內(nèi)皮屏障功能，改善膿毒癥誘導(dǎo)的小鼠肺組織彌漫性損傷，抑制血管中炎癥細(xì)胞的滲漏和遷移，以減輕ALI。劉絳云等［28］經(jīng)試驗(yàn)證明大承氣湯可通過(guò)抑制TLR4/NF-κB 信號(hào)通路，增加AQP-1（aquaporin-1）和AQP-5（aquaporin-5）的蛋白表達(dá)，抑制炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，減輕肺水腫，從而改善膿毒癥患者肺血管通透性，減輕肺損傷，有明確的肺保護(hù)作用。朱長(zhǎng)樂(lè)［29］發(fā)現(xiàn)清金化痰湯能夠通過(guò)抑制TRL4/MYD88/NF-κB/NLRP3 信號(hào)通路的激活，抑制炎癥因子分泌和炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)，減輕炎癥反應(yīng)，緩解ALI模型大鼠的肺泡毛細(xì)血管通透性的增加和大鼠的ALI。

5 通過(guò)免疫調(diào)節(jié)治療膿毒癥合并ALI

膿毒癥早期以抗炎反應(yīng)為主，當(dāng)炎性介質(zhì)過(guò)度激活時(shí)機(jī)體產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答，這一階段活化的中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞向肺部聚集，凋亡延遲、呼吸爆發(fā)增加，激活肺部炎癥細(xì)胞，增加肺部通透性，從而造成肺上皮細(xì)胞凋亡，屏障功能減弱，合并發(fā)生ALI，機(jī)體出現(xiàn)呼吸衰竭、難治性低氧血癥。后期由于抗炎因子的過(guò)度表達(dá)，抗炎機(jī)制失去控制，大量固有免疫細(xì)胞凋亡異常，機(jī)體進(jìn)入免疫抑制期，對(duì)病原體的清除及對(duì)外防御能力下降，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重的院內(nèi)感染，從而加劇膿毒癥的發(fā)展，出現(xiàn)膿毒癥休克、MODS，甚至膿毒癥死亡［30-31］。早期由于對(duì)膿毒癥合并ALI發(fā)生機(jī)制認(rèn)識(shí)的有限，目光多集中于減輕失控的炎癥反應(yīng)及其所致的多器官功能障礙，隨著研究的深入，免疫環(huán)境的失衡及功能的紊亂開(kāi)始走進(jìn)研究者的視野。因此，免疫調(diào)節(jié)也成為中藥復(fù)方治療膿毒癥合并ALI的新方向。

許志恒等［32］通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)經(jīng)通腑瀉熱方干預(yù)后中藥中、高劑量組大鼠CD3+、CD4+、CD8+細(xì)胞表達(dá)高于模型組，說(shuō)明通腑泄熱方可起到明顯的肺保護(hù)作用，在相應(yīng)劑量范圍內(nèi)具有調(diào)節(jié)T 淋巴細(xì)胞免疫的作用。奚小土等［33］證明參附注射液可促進(jìn)CD4+/CD8+、CD14+/HLA-DR 的升高，有利于減輕膿毒癥早期免疫功能受損，抑制機(jī)體內(nèi)毒素釋放，促進(jìn)促炎-抗炎平衡，早期截?cái)嗄摱景Y過(guò)度炎癥反應(yīng)，改善病情嚴(yán)重程度。陳明科等［34］證明血必凈注射液能很好地抑制血清Treg 蛋白表達(dá)，通過(guò)調(diào)節(jié)免疫功能提高膿毒癥患者的生存質(zhì)量。

6 通過(guò)保護(hù)血管內(nèi)皮治療膿毒癥合并ALI

肺血管內(nèi)皮細(xì)胞（PVEC）是覆蓋于肺血管內(nèi)表面的單層上皮細(xì)胞，具有維持血管緊張性及管壁完整、分泌活性物質(zhì)、調(diào)節(jié)血管屏障功能等作用，有利于保持肺內(nèi)環(huán)境的平衡和穩(wěn)定，是膿毒癥合并ALI 發(fā)生過(guò)程中的第一道防線(xiàn)［35］。當(dāng)膿毒癥發(fā)生毒素和病原體攻擊人體時(shí)，多種刺激因素作用于內(nèi)皮細(xì)胞，PVEC 分泌和釋放多種炎癥細(xì)胞因子，激活全身炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生，引起血管內(nèi)皮氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致肺毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷，促使肺毛細(xì)血管大量液體滲漏至肺泡及肺間質(zhì)中，加速肺泡彌漫性損傷，促進(jìn)了ALI 的發(fā)生與發(fā)展［36］。由此可知，肺毛細(xì)血管內(nèi)皮的損傷與膿毒癥ALI 的形成密切相關(guān)，膿毒癥發(fā)生時(shí)，保護(hù)PVEC 的結(jié)構(gòu)及其功能的完整性，對(duì)于對(duì)降低病死率具有重要的臨床意義。因此，保護(hù)血管內(nèi)皮是治療膿毒癥合并ALI 的重要途徑。

研究發(fā)現(xiàn)［37］宣肺調(diào)腸方可在一定程度上降低膿毒癥ARDS 患者的毛細(xì)血管滲漏指數(shù)，以保護(hù)血管內(nèi)皮功能并減輕肺水腫?；粞悖?8］發(fā)現(xiàn)炎調(diào)Ⅱ號(hào)方能下調(diào)膿毒癥患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能指標(biāo)血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）、血管內(nèi)皮蛋白C 受體（EPCR）、vWF 水平，以達(dá)到保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的作用。宣肺活血湯［39］能通過(guò)抑制肺血管內(nèi)皮氯化物細(xì)胞內(nèi)通道蛋白1（CLIC1）的表達(dá)，改善內(nèi)皮功能，減輕膿毒癥帶來(lái)的肺組織損傷。乙酰肝素酶（HPA）是一類(lèi)內(nèi)切糖苷酶，HPA 的激活，使肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上的多糖蛋白復(fù)合物被降解，最終導(dǎo)致肺泡損傷，促進(jìn)ALI的發(fā)生。

7 討論與展望

膿毒癥合并ALI發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，治療困難，預(yù)后較差，臨床針對(duì)其單一環(huán)節(jié)或單一病因的療法很難明顯獲效，有著較高的病死率及致殘率，給國(guó)內(nèi)外的臨床工作帶來(lái)嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。近年來(lái)隨著全球科學(xué)研究的深入，證明中醫(yī)藥治療該病具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和廣闊的發(fā)展前景，能通過(guò)多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)把握調(diào)控，涉及減輕炎癥反應(yīng)、改善微循環(huán)、抗氧化、調(diào)節(jié)TLR4信號(hào)通路、免疫調(diào)節(jié)、保護(hù)血管內(nèi)皮等作用機(jī)制。然而，由于中藥復(fù)方成分復(fù)雜、患者個(gè)體差異性較大、四診評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)難以統(tǒng)一、代謝途徑尚待明確等問(wèn)題，且目前仍缺乏大樣本、隨機(jī)對(duì)照、科學(xué)嚴(yán)格的醫(yī)學(xué)研究，仍有深層機(jī)制尚不清晰，導(dǎo)致現(xiàn)階段有關(guān)中醫(yī)藥治療膿毒癥合并ALI 的研究受限。因此，本學(xué)術(shù)團(tuán)隊(duì)將開(kāi)展設(shè)計(jì)科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)、具有循證依據(jù)的高質(zhì)量臨床試驗(yàn)，應(yīng)用基因組學(xué)、代謝組學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)進(jìn)一步總結(jié)和挖掘中藥復(fù)方在膿毒癥合并ALI的靈活效用及作用靶點(diǎn)，充分發(fā)揮中醫(yī)藥的臨床優(yōu)勢(shì)，以期為中藥復(fù)方治療膿毒癥合并ALI提供可靠的理論基礎(chǔ)和科學(xué)依據(jù)。