心房顫動預(yù)測：從傳統(tǒng)回歸模型分析到人工智能模型

朱曉慶 陳韜 沈娟 郭軍

心房顫動（房顫）是最常見的心律失常之一[1]。中國45歲及以上的成年人中約790萬人患房顫，隨著人口老齡化進程，房顫患病率持續(xù)增加[2]。既往研究發(fā)現(xiàn)房顫與心原性腦卒中風險增加、生活質(zhì)量降低及心力衰竭風險增加密切相關(guān)，與其他病因的腦卒中相比，房顫相關(guān)腦卒中的致殘率及死亡風險明顯增加[3-4]。由于房顫往往是陣發(fā)性且部分患者發(fā)作時無癥狀[5]，因此早期診斷及預(yù)防干預(yù)具有一定挑戰(zhàn)性。據(jù)估計，15%的房顫患者未被檢出，且其中超過半數(shù)的患者處于缺血性腦卒中的中高風險分層[6]，因此早期檢出房顫具有重要臨床意義。疾病風險預(yù)測模型是目前的研究熱點，通過構(gòu)建預(yù)測模型，能夠篩選出房顫高風險人群，針對該人群的密集監(jiān)測可以提高房顫檢出率，隨后的預(yù)防干預(yù)能夠為患者帶來臨床獲益[7]。

已有許多研究使用經(jīng)典的回歸方法分析房顫相關(guān)的臨床危險因素，并構(gòu)建風險評分模型，便于計算且可解釋性強，但在分析臨床、實驗室及影像學等大數(shù)據(jù)時仍存在一定的局限性。近些年，人工智能發(fā)展迅猛并廣泛應(yīng)用于醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域。目前，基于機器學習算法，使用多維臨床數(shù)據(jù)進行心血管疾病診斷及預(yù)測的研究日益增多[8-10]。機器學習算法具有分析和組合不同變量以預(yù)測房顫的潛力，其效能遠超過傳統(tǒng)方法[11]。本文將對房顫預(yù)測的傳統(tǒng)回歸方法和機器學習方法作如下綜述。

1 回歸分析與機器學習

回歸分析是一種基于統(tǒng)計學原理的分析方法，通過建立數(shù)學模型，以描述自變量和因變量之間的關(guān)系，通常使用參數(shù)估計及假設(shè)檢驗等方法來確定模型的參數(shù)，最終使用這些參數(shù)預(yù)測未知數(shù)據(jù)的結(jié)果。常用的方法包括線性回歸、Logistic回歸、Cox比例風險回歸等。基于特定函數(shù)所建立的回歸模型直觀性強且便于計算。但其僅適合處理低維度的特征變量，模型性能存在多方面的限制。

機器學習和深度學習是實現(xiàn)人工智能的技術(shù)手段，通常通過監(jiān)督式學習、無監(jiān)督式學習和強化學習等方式，使用多維數(shù)據(jù)訓(xùn)練模型，實現(xiàn)預(yù)測、聚類等任務(wù)。在臨床研究中常用的傳統(tǒng)機器學習算法包括人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（ANN）、支持向量機（SVM）、隨機生存森林（RSF）等。

深度學習是一種基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的機器學習方法，通過多層次的非線性變換和特征自動提取，實現(xiàn)對大規(guī)模數(shù)據(jù)的高效整合分析。常用的深度學習算法包括卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CNN）、循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（RNN）、長短時記憶網(wǎng)絡(luò)（LSTM）等。目前，深度學習在醫(yī)學影像自動分割、疾病診斷和預(yù)測等研究中廣泛應(yīng)用。

2 基于臨床數(shù)據(jù)預(yù)測房顫

2.1 臨床危險因素評分模型

既往許多研究使用易獲取的臨床變量，構(gòu)建房顫風險評分模型。Framingham心臟研究（FHS）中，基于美國白人人群構(gòu)建了房顫風險評分模型，AUC為0.78[12]，但對非白人的房顫預(yù)測的適用性仍不明確，因此，Chamberlain等[13]基于社區(qū)動脈粥樣硬化風險（ARIC）研究的雙種族隊列開發(fā)了一個全新的評分模型（AUC=0.78）。心臟與老齡化基因流行病隊列（CHARGE-AF）研究進一步綜合了心血管健康研究（CHS）、FHS及ARIC研究三大隊列，構(gòu)建的模型在美國整體人群中更具代表性，模型表現(xiàn)（AUC=0.77）不劣于以往的單人種模型[14]。近些年，陸續(xù)有團隊在亞洲人群中開展相關(guān)研究?；谥袊_灣人群構(gòu)建的CHASE-LESS模型以及基于中國云南人群構(gòu)建的C2HEST模型均僅包含6個臨床變量，計算方便且便于應(yīng)用，AUC分別達到0.73和0.75[15-16]。

此外，實驗室檢查、影像學數(shù)據(jù)及心電圖數(shù)據(jù)中可能蘊藏著新發(fā)房顫相關(guān)的標志物。常見的血清心臟生物標志物，如利鈉肽和C反應(yīng)蛋白被證明可增強臨床風險評分的預(yù)測能力[17]。胱抑素C以及內(nèi)皮功能障礙也被證明與新發(fā)房顫相關(guān)[18]?；颊邫z查及檢驗數(shù)據(jù)中包含龐大數(shù)量的參數(shù)，采用傳統(tǒng)回歸建模已變得不切實際。隨著臨床記錄的數(shù)字化，研究人員開始探索使用機器學習算法篩選重要預(yù)測因子，構(gòu)建房顫預(yù)測模型。

2.2 使用臨床變量的機器學習模型

Tiwari等[19]的研究納入了近200萬例患者，使用電子健康記錄中提取的200多個變量，訓(xùn)練了一種機器學習模型以預(yù)測未來6個月房顫風險，AUC為0.80，比基于危險因素的Logistic回歸模型略好。英國一項大型研究中，采用機器學習方法構(gòu)建的模型表現(xiàn)優(yōu)異（AUC=0.83）[20]，顯著優(yōu)于傳統(tǒng)的CHARGE - AF評分模型（AUC=0.73），并且該機器學習模型在外部隊列測試中表現(xiàn)出極強的穩(wěn)健性（AUC=0.87）[21]。

許多因素會影響模型性能，不能僅憑AUC評價模型優(yōu)劣。研究隨訪時間的差異顯著影響了研究終止時的房顫發(fā)病率。Tiwari等[19]的研究僅有6個月的隨訪時間，若隨訪時間延長，其中的“假陽性”患者將變?yōu)椤罢骊栃浴保欢ǔ潭壬蠒岣邷y試性能。總體對比來看，機器學習模型比傳統(tǒng)回歸模型表現(xiàn)出更強的穩(wěn)健性。

3 基于心電圖數(shù)據(jù)預(yù)測房顫

PREDICT-AF研究表明，在房顫發(fā)作前兩年就已存在心外膜纖維化面積、波形蛋白陽性的間質(zhì)細胞面積增大等左心房亞臨床重構(gòu)的特征性改變[22]。因此，患者未發(fā)生房顫時可能已存在與纖維化相關(guān)的亞臨床心臟電生理改變，使得利用竇性心律期間的心電圖預(yù)測房顫風險成為可能。

3.1 房顫預(yù)測的相關(guān)心電圖特征參數(shù)

研究顯示，心電圖的心房和心室參數(shù)可以作為房顫的預(yù)測因子。心房參數(shù)包括P波時限、高度房內(nèi)傳導(dǎo)阻滯、P波起始至波峰時間、PR間期、P波離散度、P波面積、P波電軸、P波終末電勢、P波振幅等[23-30]。心室參數(shù)包括左心室肥厚、QT間期、QRS時限、束支傳導(dǎo)阻滯、R波遞增不良、ST-T波異常等[31-35]。此外，心房早搏復(fù)合征（APC）的形態(tài)和頻率可作為陣發(fā)性房顫的預(yù)測因子[36]。一項韓國研究分析了進行24 h動態(tài)心電圖監(jiān)測的患者，結(jié)果顯示APC負擔與新發(fā)房顫相關(guān)，其AUC為0.58[37]。鑒于心電參數(shù)在房顫中的預(yù)測價值，Sanz-García等[38]基于竇性心電圖參數(shù)構(gòu)建了一個Logistic回歸模型，其AUC達到0.776。

3.2 使用心率變異信號的機器學習模型

Ebrahimzadeh等[39]開展的自身對照研究中，截取了房顫發(fā)作前30 min與終止后45 min的5 min心電圖片段，提取了時域、頻域和非線性特征，基于多種機器學習方法預(yù)測陣發(fā)性房顫，靈敏度、特異度及準確度分別達到了100%、95.5%及98.2%。結(jié)果表明組合的機器學習比單一機器學習方法，如多層感知器、K近鄰、支持向量機的表現(xiàn)更佳。

3.3 使用竇性心電圖的深度學習模型

算法的創(chuàng)新助推了深度學習在房顫預(yù)測中的應(yīng)用。妙佑醫(yī)療國際的一項研究使用了超過60萬份的竇性心電圖，基于CNN訓(xùn)練了人工智能（AIECG）模型。該模型能夠通過患者的一份竇性心電圖預(yù)測未來30天新發(fā)房顫風險，AUC達到0.87[40]。Raghunath等[41]使用160多萬份竇性心電圖開發(fā)了一個基于深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的人工智能模型，預(yù)測未來一年新發(fā)房顫風險，AUC達到0.85。Khurshid等[42]的研究在訓(xùn)練基于CNN的心電圖模型以外，還結(jié)合了CHARGE-AF評分模型以預(yù)測患者5年房顫風險，AUC達到0.84。

傳統(tǒng)方法處理心電數(shù)據(jù)的過程繁瑣耗時，機器學習方法能夠提取并分析大量的心電特征。越來越多的研究正不斷拓展機器學習在基于心臟電生理數(shù)據(jù)預(yù)測房顫中的應(yīng)用價值。此外，基于心電圖的疾病風險預(yù)測的一個未研究的方向是心電參數(shù)的時間演變。目前尚不清楚是心電參數(shù)的變化還是參數(shù)的絕對值在房顫進展中更加重要，心電圖參數(shù)的變化模式可能成為更好的房顫預(yù)測指標，有待進一步研究。

4 基于影像學數(shù)據(jù)預(yù)測房顫

4.1 房顫預(yù)測的相關(guān)影像學特征

房顫患者常伴有心臟影像學上的結(jié)構(gòu)異常，包括超聲心動圖、心臟CT及心臟磁共振成像（CMR）。既往基于超聲心動圖的研究表明，左心房容積、舒張功能障礙、心室壁厚度及心房總傳導(dǎo)時間與新發(fā)房顫相關(guān)[43-46]。心臟CT顯示的左心房厚度是心房病變的標志物，與陣發(fā)性房顫向持續(xù)性房顫轉(zhuǎn)變相關(guān)[47-48]。

CMR在評估心臟組織特征方面具有獨特的能力，CMR測得的左心房釓延遲增強（LGE）與左心房纖維化程度相關(guān)。一項研究證明，左心房LGE絕對面積及其占左心房壁面積百分比與新發(fā)房顫相關(guān)，在包含危險因素及左心房和心室功能的模型中加入該指數(shù)可顯著提高預(yù)測效能（AUC：67.7% vs.78.9%）[49]。一項隊列研究納入了7 639例無房顫病史且進行CMR檢查的患者，從CMR 的疾病表型、健康問卷、電子病歷中提取了115個變量，基于隨機生存森林構(gòu)建模型，預(yù)測新發(fā)房顫的1年、2年、3年的AUC分別為0.80、0.79和0.70[50]。這些研究僅使用了影像學的常規(guī)參數(shù)，模型仍缺乏一定準確性，有待深度挖掘醫(yī)學影像數(shù)據(jù)完善現(xiàn)有的房顫預(yù)測研究。

4.2 影像組學與機器學習

4.2.1 基本概念與研究流程

近些年，機器學習在圖像分析領(lǐng)域發(fā)展迅猛，繼影像組學概念提出后，機器學習與影像組學的結(jié)合極大促進了醫(yī)學影像分析的迭代。影像組學通過高通量地提取醫(yī)學影像的定量特征，提供更加多元的信息特征，并在疾病診斷及預(yù)測研究中廣泛應(yīng)用[51]。

與來自電子健康記錄的分類或連續(xù)變量的輸入不同，影像組學在應(yīng)用機器學習時需要更復(fù)雜的方法，但基本理論類似[52]。區(qū)別于傳統(tǒng)人工判讀圖像時主觀定性的解釋，影像組學能夠量化提取感興趣區(qū)（ROI）內(nèi)的圖像灰度、形狀、紋理等信息，通過機器學習篩選所提取的海量特征，建立模型以改進疾病診斷、預(yù)測及預(yù)后評估[53]。

4.2.2 房顫消融術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測

較多研究關(guān)注于房顫消融術(shù)后的復(fù)發(fā)風險。一項研究分析了接受房顫消融術(shù)患者的術(shù)前心臟CT，在左心房、肺靜脈、心肌壁的ROI中提取了28個影像組學特征，基于隨機森林算法預(yù)測術(shù)后房顫復(fù)發(fā)，結(jié)合臨床危險因素后的模型AUC達到0.87[54]。另一項研究分析了患者術(shù)前心臟CT的左心房形態(tài)，結(jié)合臨床因素與影像學特征的模型AUC為0.78[55]。Yang等[56]提取了心臟CT圖像下左心房周圍心外膜脂肪組織的影像組學特征并結(jié)合容量信息構(gòu)建了預(yù)測模型，AUC達到0.86。

4.2.3 影像組學與新發(fā)房顫預(yù)測

目前基于影像組學預(yù)測新發(fā)房顫的研究仍然較少。一項使用英國生物銀行數(shù)據(jù)庫的研究分析了患者基線CMR圖像，在收縮末期和舒張末期的右心室腔、左心室腔和左心室心肌的ROI中提取影像組學特征，基于支持向量機算法構(gòu)建預(yù)測模型?；贑MR影像組學的模型AUC為0.73，結(jié)合臨床危險因素后提升至0.76[57]。未來研究需要進一步發(fā)展影像組學在房顫等非影像學診斷的疾病的檢測及預(yù)測中的應(yīng)用?？紤]到篩查無癥狀患者的高成本問題以及接受心臟影像學檢查的患者存在選擇偏倚的問題，開展基于人群的大型研究仍存在一定困難。

5 問題與局限性

盡管基于人工智能的模型在預(yù)測性能上表現(xiàn)出比傳統(tǒng)方法更大的優(yōu)勢，但在部署應(yīng)用人工智能模型時仍存在相關(guān)倫理及法律問題。目前，人工智能應(yīng)用仍處于早期階段，深度學習算法固有的“黑匣子”特性使得研究人員無法明確人工智能算法提取、組合和選擇了哪些預(yù)測變量。此外，在影像組學中，復(fù)雜算法提取的影像特征很難被影像學專家識別出來。當人工智能工具輸出結(jié)果時，其可靠性需要審慎地判斷，假陽性和假陰性的問題可能會導(dǎo)致干預(yù)及治療上的嚴重醫(yī)療事故，隨后的責任歸屬將產(chǎn)生分歧。

回歸模型由于結(jié)構(gòu)簡單，具有事前解釋能力。但復(fù)雜的機器學習算法本身不具備可解釋性，因此模型構(gòu)建后必須提供輸出結(jié)果的事后解釋，以便醫(yī)生理解、信任并安全地使用人工智能輔助工具?？山忉屓斯ぶ悄埽╔AI）的出現(xiàn)增強了對機器學習輸出的解釋，常用方法包括類激活映射、Grad-CAM、Smooth Grad、顯著性圖，可以標記圖像中哪些部位對預(yù)測具有更高價值。在結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)預(yù)測中，SHAP（Shapley Additive Explanations）的應(yīng)用最為廣泛，能夠度量每個特征對模型輸出的貢獻[58]?？山忉屓斯ぶ悄苋允切屡d的研究領(lǐng)域，如何更加明確地窺視“黑箱”中的信息，是未來研究的方向。

基于機器學習開展的房顫預(yù)測研究日益增多，但大多數(shù)研究僅基于單個數(shù)據(jù)庫開展模型訓(xùn)練，在外部數(shù)據(jù)庫的測試效能往往不及內(nèi)部測試集，針對不同地區(qū)、種族的泛化性較差。進一步研究基于本國人群的風險預(yù)測模型是必要的。

6 總結(jié)

雖然目前人工智能在醫(yī)學研究領(lǐng)域的應(yīng)用仍處于早期階段，并且人工智能模型存在其固有的難以解釋性，但機器學習在提高房顫預(yù)測能力方面仍表現(xiàn)出巨大優(yōu)勢。毫無疑問，隨著人工智能技術(shù)的不斷進步以及對人工智能理解的不斷深入，人工智能將在醫(yī)學領(lǐng)域發(fā)揮更為突出的作用。未來臨床、影像學、心臟電生理數(shù)據(jù)的整合必將提高機器學習模型的預(yù)測性能，并最終改善全球患者的診療及護理。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突