血必凈注射液聯(lián)合乙酰半胱氨酸對(duì)急性百草枯中毒肝腎損傷的作用

龔升玄,魏書(shū)堂

南陽(yáng)市第一人民醫(yī)院急診科，南陽(yáng) 473000

百草枯為強(qiáng)極性農(nóng)藥，進(jìn)入人體后可被迅速吸收，引起胸痛、咳嗽等癥狀，并能在短時(shí)間內(nèi)損傷多個(gè)臟器。如救治不當(dāng)或拖延救治，可造成肝腎功能衰竭、重度呼吸困難，從而增加患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)［1］。目前，臨床對(duì)于急性百草枯中毒（acute paraquat poisoning，APP）尚無(wú)特效療法，通常在洗胃、血液灌流、應(yīng)用激素和抗氧化劑等常規(guī)治療的基礎(chǔ)上使用乙酰半胱氨酸（acetylcysteine，AC）進(jìn)行治療，AC 可通過(guò)影響蛋白酶釋放和自由基生成防止APP 患者組織受到嚴(yán)重?fù)p傷，但僅采取此療法給患者預(yù)后帶來(lái)的益處有限［2-3］。血必凈注射液可通過(guò)降低機(jī)體內(nèi)的毒素水平、調(diào)節(jié)微循環(huán)等對(duì)APP 患者發(fā)揮良好的治療作用［4］。本研究回顧性分析了80 例APP 患者的臨床資料，對(duì)AC 聯(lián)合血必凈注射液治療后患者肝腎功能及其他相關(guān)指標(biāo)的變化進(jìn)行觀察。

1 一般資料

對(duì)救治的80 例APP 患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。將入組患者按治療方式不同分為AC 組（n=39）和聯(lián)合組（n=41），組間基線資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 2 組基線資料的比較Tab.1 Comparison of baseline data between the 2 groups

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《急性百草枯中毒診治專(zhuān)家共識(shí)（2013）》［5］中APP 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②服毒至就診時(shí)間≤6 h；③服毒量≤50 mL；④入組前1 個(gè)月未使用過(guò)AC 等相關(guān)治療藥物；⑤基礎(chǔ)資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在其他藥物中毒；②肝、腎等器官功能受損；③存在血液、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病；④對(duì)本研究使用的藥物有禁忌；⑤用藥依從性欠佳。

2 方法

2.1 治療方法

80 例患者入院后均予以常規(guī)治療。白陶土洗胃，洗胃液劑量超過(guò)5 L。服用甘露醇250 mL 導(dǎo)瀉，并取100 g 藥用炭片溶于1 L 水中分多次灌服。盡快開(kāi)展血液灌流治療，使用健帆HA 130 灌流器，早期每日2 次，每次2 h，3 d 后改為每日1 次，治療1 周。大劑量使用甲潑尼龍（規(guī)格為500 mg，國(guó)藥集團(tuán)容生制藥有限公司）沖擊治療，靜脈滴注500～1 000 mg，每日1 次。3 d 后逐漸降低劑量，治療1 周。使用維生素C、谷胱甘肽抑制氧化反應(yīng)，治療2 周。通過(guò)補(bǔ)液防止水電解質(zhì)平衡紊亂。

AC 組在上述常規(guī)治療的基礎(chǔ)上口服AC（規(guī)格為0.6 g，浙江金華康恩貝生物制藥有限公司），每次1 片，每日3 次，連續(xù)用藥2 周。

聯(lián)合組在AC 組治療的基礎(chǔ)上加用血必凈注射液（規(guī)格為10 mL，天津紅日藥業(yè)股份有限公司）。將該藥100 mL 加入生理鹽水100 mL 中靜脈注射，每日2 次，治療2 周。

2.2 觀察指標(biāo)

2.2.1 呼吸指標(biāo) 于治療前、治療2 周后取2 組患者的動(dòng)脈血3 mL，測(cè)定呼吸指標(biāo)（雷度米特公司ABL-620 型血?dú)夥治鰞x），包括動(dòng)脈血氧分壓（arterial blood partial pressure of oxygen，PaO2）、氧合指數(shù)等。

2.2.2 炎癥因子 于治療前、治療2 周后取2 組患者的肘靜脈血5 mL，離心10 min，分離血清后用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（transforming growth factorβ1，TGF-β1）的水平，試劑盒分別購(gòu)自深圳市科潤(rùn)達(dá)生物工程有限公司和上海研尊生物科技有限公司。

2. 2. 3 肝、腎功能 用BK-40 型全自動(dòng)生化分析儀（山東博科生物產(chǎn)業(yè)有限公司）測(cè)定2 組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（glutamic pyruvic transaminase，GPT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（glutamic oxaloacetic transaminase，GOT）和血肌酐（serum creatinine，Scr）水平，并計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）。

2.2.4 預(yù)后 統(tǒng)計(jì)2 組1 個(gè)月內(nèi)的臟器功能衰竭發(fā)生率及病死率。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)量資料（包括年齡、服毒至就診時(shí)間、服毒量、呼吸指標(biāo)、血清炎癥因子水平和肝腎功能指標(biāo)）用（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料（包括性別、預(yù)后）用“例（%）”表示，比較用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 呼吸指標(biāo)的比較

治療前，2 組PaO2、氧合指數(shù)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組PaO2、氧合指數(shù)均明顯升高（P＜0.05），且聯(lián)合組均明顯高于AC 組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 2 組呼吸指標(biāo)的比較 （±s）Tab.2 Comparison of respiratory indexes between the 2 groups （±s）

表2 2 組呼吸指標(biāo)的比較 （±s）Tab.2 Comparison of respiratory indexes between the 2 groups （±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

項(xiàng)目聯(lián)合組AC 組t P例數(shù)41 39 PaO2/mmHg治療前54.37±6.79 55.61±7.13 0.797 0.428治療后74.41±11.30*66.78±9.56*3.252 0.002氧合指數(shù)/mmHg治療前235.49±13.76 237.20±15.75 0.518 0.606治療后407.59±21.26*381.16±18.45*5.926 0.000

3.2 血清炎癥因子水平的比較

治療前，2 組血清IL-6、TGF-β1水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組血清IL-6、TGF-β1水平均明顯降低（P＜0.05），且聯(lián)合組均明顯低于AC 組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 2 組血清炎癥因子水平的比較 （±s）Tab.3 Comparison of serum inflammatory factor levels between the 2 groups （±s）

表3 2 組血清炎癥因子水平的比較 （±s）Tab.3 Comparison of serum inflammatory factor levels between the 2 groups （±s）

注：和本組治療前比較，*P＜0.05。

項(xiàng)目聯(lián)合組AC 組t P例數(shù)41 39 IL-6/（pg·mL-1）治療前53.29±6.15 52.06±5.47 0.943 0.348治療后26.58±2.23*34.17±3.42*11.815 0.000 TGF-β1/（pg·mL-1）治療前51.57±5.39 50.21±5.14 1.154 0.252治療后26.12±2.89*32.34±3.02*9.414 0.000

3.3 肝腎功能指標(biāo)的比較

治療前，GPT、AST、Scr和eGFR 比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組的GPT、AST、Scr均明顯降低（P＜0.05），eGFR 均明顯升高（P＜0.05），且聯(lián)合組的GPT、AST、Scr 均明顯低于AC 組（P＜0.05），eGFR 明顯高于AC 組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 2 組肝腎功能指標(biāo)的比較 （±s）Tab.4 Comparison of liver and kidney function indexes between the 2 groups （±s）

表4 2 組肝腎功能指標(biāo)的比較 （±s）Tab.4 Comparison of liver and kidney function indexes between the 2 groups （±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

項(xiàng)目聯(lián)合組AC 組tP例數(shù)41 39 GPT/（U·L-1）治療前129.61±15.57 127.40±13.69 0.673 0.503治療后49.13±8.67*63.21±10.53*6.543 0.000 AST/（U·L-1）治療前126.25±14.53 124.79±12.38 0.483 0.631治療后46.71±7.60*62.43±9.56*8.162 0.000 Scr/（μmol·L-1）治療前212.58±16.71 210.81±15.31 0.492 0.623治療后97.46±7.04*116.59±9.24*10.488 0.000 eGFR/（mL·min-1·1.73 m-2）治療前26.13±7.29 27.53±7.63 0.839 0.404治療后46.53±13.27*38.10±11.56*3.023 0.003

3.4 預(yù)后情況的比較

聯(lián)合組1 個(gè)月內(nèi)的臟器功能衰竭發(fā)生率、病死率分別為32.56%、60.98%，均明顯低于AC 組（56.41%、82.05%），P＜0.05。見(jiàn)表5。

表5 2 組預(yù)后情況的比較Tab.5 Comparison of prognosis between the 2 groups

4 討論

百草枯對(duì)人體的毒性極強(qiáng)，當(dāng)其進(jìn)入人體后可快速進(jìn)入血液循環(huán)，通過(guò)誘導(dǎo)氧自由基大量生成及減低巰基化合物的水平從而導(dǎo)致機(jī)體抗氧化能力減弱，并促使過(guò)氧化反應(yīng)發(fā)生，使肝、腎等臟器受累［6］。研究表明，百草枯中毒量較小，致死率在70%以上，故需對(duì)APP 開(kāi)展有效救治［7］。AC 為治療APP 的常用藥，其具有溶解黏液、促進(jìn)排痰的作用。且能夠與親電子的化學(xué)基團(tuán)結(jié)合，繼而產(chǎn)生抗氧化效應(yīng)。此外，其活性成分的相對(duì)分子質(zhì)量較小，易于通過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，脫乙?；罂缮蒐-半胱氨酸。該物質(zhì)可誘導(dǎo)谷胱甘肽產(chǎn)生，提高谷胱甘肽（glutathione，GSH）的水平，繼而可對(duì)抗自由基，并減輕內(nèi)毒素對(duì)細(xì)胞和組織的損傷［8］。研究表明，AC 可對(duì)APP 患者的臟器發(fā)揮一定保護(hù)作用［9］。但患者接受此治療后生存獲益有限。

血必凈注射液由五味活血化瘀的中藥組成，是經(jīng)現(xiàn)代制藥技術(shù)制成的靜脈注射液。因其具有驅(qū)散毒邪、祛瘀通絡(luò)等功效而常用于治療急性中毒［10］。本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組PaO2、氧合指數(shù)、eGFR 的增高及GPT、AST、Scr 的降低均較AC 組更明顯，聯(lián)合組的臟器功能衰竭發(fā)生率（32.56%）、病死率（60.98%）與AC 組（56.41%、82.05%）相比均明顯更低，表明血必凈注射液聯(lián)合AC 可有效改善患者的呼吸功能，顯著減輕肝、腎功能損傷，降低病死率。分析其原因可能是：血必凈注射液中含有的紅花黃色素A 可發(fā)揮抗過(guò)氧化作用，并能減少自由基的生成［11］；赤芍苷可減輕自由基對(duì)細(xì)胞和組織的損傷；川芎嗪能調(diào)節(jié)微循環(huán)，對(duì)抗腎臟過(guò)氧化損傷［12］；丹參素可減少人體內(nèi)的毒素，同時(shí)能刺激受損的肝細(xì)胞進(jìn)行修復(fù)［13］；阿魏酸可降低血小板凝聚率，并影響血栓素A2的產(chǎn)生，繼而發(fā)揮鎮(zhèn)痛、抗血管痙攣等作用［14］。血必凈注射液和AC 聯(lián)用可產(chǎn)生協(xié)同治療效應(yīng)，有助于增強(qiáng)療效，從最大程度上減輕患者肝、腎等臟器的損傷。

除氧化反應(yīng)外，炎癥反應(yīng)亦在APP 病理進(jìn)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用［15］。IL-6 為炎癥的核心驅(qū)動(dòng)因子，其可刺激組織中包括巨噬細(xì)胞在內(nèi)的多種炎癥細(xì)胞聚集，并能誘導(dǎo)各種炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，從而引起組織損傷［16］。研究表明，IL-6 高表達(dá)可損傷APP 患者的內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致免疫細(xì)胞黏附，血管呈高通透性，從而促進(jìn)器官衰竭［17］。TGF-β1可通過(guò)作用于細(xì)胞膜上相應(yīng)受體而促進(jìn)多種基質(zhì)金屬蛋白酶釋放，從而導(dǎo)致組織損傷［18］。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療后血清IL-6、TGF-β1水平的降低與AC 組相比均更明顯，推測(cè)原因?yàn)檠貎糁械拇ㄜ亨骸⒌⑺氐瘸煞挚蓽p少炎癥因子的產(chǎn)生，并能夠改善血管通透性，調(diào)節(jié)微循環(huán)，加快炎癥吸收［19-20］。

綜上所述，血必凈注射液聯(lián)合AC 治療APP，可明顯改善患者肝、腎功能及呼吸狀況，有效下調(diào)血清IL-6、TGF-β1等炎癥因子的水平，顯著降低患者的病死率。