芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合伊伐布雷定治療射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭的效果

郭秀芳,張紅威,尚曉峰,金愛(ài)蓮

1.商丘市第一人民醫(yī)院VIP 病房，商丘 476000；2.商丘市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科，商丘 476000

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是多種心血管疾病的終末階段，CHF 通常分為左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）≤40%的射血分?jǐn)?shù)下降心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HfrEF）與≥50%的射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HfpEF），歐洲心臟病學(xué)會(huì)將LVEF 為41%～49%的心力衰竭稱(chēng)為射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭（heart failure with midrange ejection fraction， HfmrEF）［1-2］。部分HfmrEF 患者會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)镠frEF 或HfpER，其中轉(zhuǎn)變?yōu)镠frEF 的患者預(yù)后較差［3］。伊伐布雷定可有效降低心率，但長(zhǎng)期服用存在不良反應(yīng)，且治療效果存在劑量依賴(lài)［4］。芪藶強(qiáng)心膠囊可有效抑制心室重構(gòu)，利尿強(qiáng)心［5］。本研究使用芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合伊伐布雷定治療HfmrEF，觀(guān)察患者的影像學(xué)變化及其對(duì)患者心功能、腎功能和生活質(zhì)量的影響，為臨床制訂合理的HfmrEF 治療方案和改善患者預(yù)后提供參考。

1 一般資料

選擇接受常規(guī)抗心力衰竭治療的98 例HfmrEF患者，將口服芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合伊伐布雷定進(jìn)行治療的50 例患者作為聯(lián)合組、口服伊伐布雷定的48 例患者作為伊伐布雷定組。2 組患者性別、平均年齡、平均病程、平均收縮壓、平均舒張壓和心功能分級(jí)等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 2 組一般資料的比較Tab.1 Comparison of general data between the 2 groups

納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床診斷符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》［6］中CHF 的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；②LVEF 為41%～49%；③紐約心臟協(xié)會(huì)心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)［7］；④靜息心率≥70 次·min-1；⑤具有正常的溝通、交流能力；⑥簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①有精神疾病史者；②對(duì)研究藥物芪藶強(qiáng)心膠囊與伊伐布雷定存在不良反應(yīng)者；③伴有嚴(yán)重肝、腎功能障礙者；④合并夾層動(dòng)脈瘤、大動(dòng)脈瘤者；⑤妊娠期或哺乳期婦女；⑥伴有嚴(yán)重急、慢性感染者；⑦臨床資料不全者。

所有研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，整體程序符合《赫爾辛基宣言》。

2 方法

2.1 治療方法

2 組患者均給予常規(guī)治療，包括口服呋塞米片（規(guī)格為20 mg，北京福元藥業(yè)股份有限公司），每次20～40 mg，每日1 次；口服培哚普利片（規(guī)格為4 mg，法國(guó)施維雅制藥有限公司），每次4～8 mg，每日1 次；口服琥珀酸美托洛爾緩釋片（規(guī)格為47.5 mg，瑞典阿斯利康制藥公司），每次23.75～47.50 mg，每日1 次；口服螺內(nèi)酯（規(guī)格為20 mg，廣州康和藥業(yè)有限公司），每次20 mg，每日1 次。向患者宣講疾病相關(guān)知識(shí)，緩解患者因疾病引發(fā)的恐懼、焦慮心理，針對(duì)患者自身的心理問(wèn)題，采取安慰、疏導(dǎo)的方法緩解不良情緒，鼓勵(lì)患者配合治療，忌煙、酒，改善飲食與運(yùn)動(dòng)習(xí)慣，保持樂(lè)觀(guān)的心態(tài)。伊伐布雷定組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上口服鹽酸伊伐布雷定片（規(guī)格為5 mg，法國(guó)施維雅制藥有限公司），每次5 mg，每日2 次，分別于早、晚進(jìn)餐時(shí)服用。聯(lián)合組在伊伐布雷定組治療的基礎(chǔ)上口服芪藶強(qiáng)心膠囊（規(guī)格為0.3 g，石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司），每日3 次，每次4 粒。2 組患者均連續(xù)治療3 個(gè)月。

2.2 觀(guān)察指標(biāo)

所有患者在治療前與治療3 個(gè)月時(shí)門(mén)診復(fù)診，完成下列項(xiàng)目的檢查。

超聲心動(dòng)圖檢查：應(yīng)用Philips iE33 超聲診斷儀，采用常規(guī)聲窗對(duì)LVEF、左室收縮末內(nèi)徑（left ventricular end systolic diameter，LVESD）和左房?jī)?nèi)徑（left atrial diameter，LAD）等數(shù)據(jù)進(jìn)行檢測(cè)。

心、腎功能及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：采集2 組患者治療前及治療3 個(gè)月后空腹?fàn)顟B(tài)下的外周靜脈血4 mL，以3 000 r·min-1離心10 min，分離血清，用酶聯(lián)免疫試劑盒（上海晶抗生物工程有限公司）檢測(cè)血漿N 末端腦鈉肽（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NTproBNP）、可溶性人基質(zhì)裂解素2（soluble suppression of tumorigenicity 2，sST2）和血清半乳糖凝集素（galectin 3，Gal-3）水平；用全自動(dòng)生化分析儀（日立有限公司）檢測(cè)血肌酐（serum creatinine，Scr）水平；用化學(xué)免疫發(fā)光法檢測(cè)外周血Ⅲ型前膠原氨基端肽（procollagen Ⅲ N-terminal peptide，PⅢNP）水平。

血漿神經(jīng)內(nèi)分泌激素：采集2 組患者治療前及治療3 個(gè)月后空腹?fàn)顟B(tài)下外周靜脈血3 mL，以3 000 r·min-1離心15 min，分離血清，抗凝后用放射免疫診斷試劑盒（北方生物技術(shù)研究所）檢測(cè)血漿中醛固酮（aldosterone，ALD）、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）和血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）的水平。

生活質(zhì)量：用36 條目簡(jiǎn)明健康狀況調(diào)查問(wèn)卷（short form 36 health survey questionnaire，SF-36）［8］從生理功能、心理功能、社會(huì)功能和物質(zhì)生活4 個(gè)維度進(jìn)行評(píng)分，分?jǐn)?shù)越高表示生活質(zhì)量越高。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料（性別、心功能分級(jí)）的組間比較用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量數(shù)據(jù)資料（超聲心動(dòng)圖指標(biāo)、心腎功能相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及血漿神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平）進(jìn)行正態(tài)及方差齊性檢驗(yàn)，滿(mǎn)足要求的數(shù)據(jù)用（±s）表示，組間比較行t檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 超聲心動(dòng)圖指標(biāo)的比較

治療后，2 組患者的LVEF 升高，LVESD、LAD均減小，且聯(lián)合組的LVEF 高于伊伐布雷定組，LVESD、LAD 均小于伊伐布雷定組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 2 組超聲心動(dòng)圖指標(biāo)的比較 （±s）Tab.2 Comparison of echocardiographic indicators between the 2 groups （±s）

表2 2 組超聲心動(dòng)圖指標(biāo)的比較 （±s）Tab.2 Comparison of echocardiographic indicators between the 2 groups （±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

項(xiàng)目伊伐布雷定組聯(lián)合組tP例數(shù)48 50 LVEF治療前46.31%±1.02%46.19%±1.14%0.548 0.584治療后52.23%±2.38%a 53.16%±1.89%a 2.146 0.034 LVESD/mm治療前53.75±2.16 53.68±2.33 0.154 0.878治療后50.27±1.75a 49.59±1.28a 2.201 0.030 LAD/mm治療前41.23±2.71 40.98±2.54 0.571 0.638治療后36.78±1.73a 35.92±1.94a 2.312 0.022

3.2 心、腎功能指標(biāo)的比較

治療后，2 組患者NT-proBNP 的水平均降低，Scr 水平均升高，且聯(lián)合組NT-proBNP 的水平低于伊伐布雷定組（P＜0.05）。治療后，2 組患者的Scr 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 2 組患者心、腎功能指標(biāo)的比較 （±s）Tab.3 Comparison of cardio-renal function indicators between the 2 groups （±s）

表3 2 組患者心、腎功能指標(biāo)的比較 （±s）Tab.3 Comparison of cardio-renal function indicators between the 2 groups （±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

項(xiàng)目伊伐布雷定組聯(lián)合組tP例數(shù)48 50 NT-proBNP/（pg·mL-1）治療前2713.15±112.34 2726.71±154.48 0.495 0.623治療后367.94±49.34a 318.71±31.15a 5.931＜0.010 Scr/（μmol·L-1）治療前76.08±5.24 75.89±5.03 0.183 0.855治療后84.38±6.35a 85.01±6.42a 0.488 0.626

3.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較

治療后，2 組患者Gal-3、sST2 和PⅢNP 的水平均下降，且聯(lián)合組患者Gal-3、sST2 和PⅢNP 的水平均低于伊伐布雷定組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 2 組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較 （±s）Tab.4 Comparison of laboratory indicators between the 2 groups （±s）

表4 2 組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較 （±s）Tab.4 Comparison of laboratory indicators between the 2 groups （±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

項(xiàng)目伊伐布雷定組聯(lián)合組tP例數(shù)48 50 Gal-3/（ng·mL-1）治療前10.97±3.02 11.02±2.88 0.084 0.933治療后8.14±1.35a 6.06±1.19a 8.100＜0.010 sST2/（pg·mL-1）治療前71.16±18.46 69.91±17.19 0.347 0.729治療后50.33±10.48a 39.15±7.56a 6.075＜0.010 PⅢNP/（ng·mL-1）治療前59.14±7.53 60.71±6.85 1.080 0.283治療后34.18±4.81a 30.19±2.25a 5.294＜0.010

3.4 血漿神經(jīng)內(nèi)分泌激素的比較

治療后，2 組患者ALD、NE 和AngⅡ的水平均下降，且聯(lián)合組患者ALD、NE 和AngⅡ水平均低于伊伐布雷定組（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 2 組患者血漿神經(jīng)內(nèi)分泌激素的比較 （±s）Tab.5 Comparison of plasma neuroendocrine hormones between the 2 groups （±s）

表5 2 組患者血漿神經(jīng)內(nèi)分泌激素的比較 （±s）Tab.5 Comparison of plasma neuroendocrine hormones between the 2 groups （±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

項(xiàng)目伊伐布雷定組聯(lián)合組tP例數(shù)48 50 ALD/（ng·L-1）治療前304.16±26.14 302.41±25.81 0.333 0.740治療后274.33±12.72a 241.82±10.38a 13.887＜0.010 NE/（pmol·L-1）治療前2 318.45±272.15 2 309.78±268.75 0.159 0.874治療后1 916.81±146.43a 1 514.28±185.33a 11.898＜0.010 AngⅡ/（ng·L-1）治療前120.71±7.61 121.15±8.13 0.276 0.783治療后109.12±4.88a 95.13±3.87a 15.758＜0.010

3.5 生活質(zhì)量的比較

治療后，2 組患者生理功能、心理功能、社會(huì)功能和物質(zhì)生活維度的評(píng)分均升高，且聯(lián)合組患者生理功能、心理功能、社會(huì)功能和物質(zhì)生活維度的評(píng)分均高于伊伐布雷定組（P＜0.05）。見(jiàn)表6。

表6 2 組生活質(zhì)量的比較 （±s）Tab.6 Comparison of quality of life of patients between the 2 groups （±s）

表6 2 組生活質(zhì)量的比較 （±s）Tab.6 Comparison of quality of life of patients between the 2 groups （±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

項(xiàng)目伊伐布雷定組聯(lián)合組tP例數(shù)48 50評(píng)分/分生理功能治療前31.25±3.11 30.94±3.07 0.497 0.621治療后38.43±2.51a 50.87±2.48a 24.677＜0.010心理功能治療前31.72±3.16 32.00±2.79 0.465 0.643治療后39.24±2.74a 46.72±3.03a 12.801＜0.010社會(huì)功能治療前51.71±2.41 52.02±2.37 0.642 0.522治療后59.75±2.82a 62.09±2.17a 4.615＜0.010物質(zhì)生活治療前67.31±4.08 66.89±3.94 0.523 0.602治療后75.12±2.45a 81.76±2.76a 12.576＜0.010

4 討論

對(duì)于HfmrEF 患者，降低心率與抑制心室重構(gòu)是主要治療目的。伊伐布雷定是首個(gè)竇房結(jié)If 電流選擇性特異性抑制劑，具有降低靜息狀態(tài)與運(yùn)動(dòng)時(shí)的心率、抗炎、抗氧化應(yīng)激、抑制粥樣硬化斑塊形成等作用，不良反應(yīng)較少，不會(huì)對(duì)血壓、心室收縮和傳導(dǎo)系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響，能有效改善心功能，緩解心力衰竭等癥狀［9］。HfmrEF 患者較心力衰竭伴保留射血分?jǐn)?shù)患者的左室收縮和舒張功能更差，有研究表明，伊伐布雷定可在治療早期改善患者的癥狀，但其僅特異性地對(duì)竇房結(jié)起作用，對(duì)心房、心室和心肌收縮性無(wú)明顯作用［10］。芪藶強(qiáng)心膠囊的主要由黃芪、附子、人參、丹參、葶藶子、澤瀉、桂枝和陳皮等中藥制成，具有利水消腫、強(qiáng)心活絡(luò)的功效，其中附子、人參有抑制心肌纖維化、改善心肌收縮與舒張功能的作用，可有效改善心力衰竭的相關(guān)癥狀［11］。

本研究中，2 組患者治療后LVEF 升高、LVESD和LAD 均減小，且治療后聯(lián)合組患者的LVEF 高于伊伐布雷定組，LVESD 和LAD 均小于伊伐布雷定組，表明芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合伊伐布雷定可有效改善患者的心功能。究其原因可能為：芪藶強(qiáng)心膠囊中黃芪益氣補(bǔ)虛，紅花活血通經(jīng)，人參補(bǔ)脾益肺，丹參治心煩失眠，諸藥共用可益氣溫陽(yáng)、通絡(luò)止痛、活血強(qiáng)心，且人參具有正性肌力的作用，可抑制室間壁與心室壁增厚，從細(xì)胞水平改善心肌代謝，對(duì)改善衰竭心臟的收縮能力及射血功能效果顯著［12］。本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組患者NT-proBNP 的水平低于伊伐布雷定組，2 組Scr 的水平均在正常范圍內(nèi)，表明聯(lián)合用藥可改善患者的心功能，且對(duì)腎功能無(wú)明顯影響。HfmrEF 患者因心肌缺氧、缺血，心室分泌的前腦鈉肽原在酶的作用下分解為NT-proBNP，而芪藶強(qiáng)心膠囊中的人參與附子合用可代謝腦啡肽酶抑制劑，減少前腦納肽原的降解，從而降低NTproBNP 的水平［13］。NT-proBNP 水平能作為評(píng)估心力衰竭預(yù)后的指標(biāo)，與心力衰竭的程度呈正相關(guān)［14］，故本研究中聯(lián)合用藥組患者NT-proBNP 水平的降幅更大，表明其心力衰竭癥狀的改善更加明顯。芪藶強(qiáng)心膠囊中的澤瀉歸腎經(jīng)，有利水滲濕的作用，玉竹有潤(rùn)燥補(bǔ)腎陰的作用，用藥后可減輕患者腎小球損傷，保護(hù)腎臟彈性，降低多種利尿劑對(duì)腎功能的損傷［15］。

本研究中聯(lián)合組患者治療后ALD、NE 和AngⅡ水平均低于伊伐布雷定組，表明聯(lián)合用藥患者腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的功能明顯低于單純用伊伐布雷定治療的患者。芪藶強(qiáng)心膠囊可通過(guò)抑制環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷-蛋白激酶G1、晚期糖基化終產(chǎn)物與其受體等多個(gè)信號(hào)通路而抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的過(guò)度激活，降低AngⅡ和ALD 的水平，緩解由AngⅡ誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞間質(zhì)炎癥反應(yīng)，故對(duì)HfmrEF患者有顯著治療作用［16］。

Gal-3 是一種可溶性的半乳糖苷結(jié)合蛋白凝集素，其與細(xì)胞表面的聚糖結(jié)合后可促進(jìn)組織纖維化，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)；sST2 是一種誘騙受體，通過(guò)干擾完整長(zhǎng)度的基質(zhì)裂解素與白細(xì)胞介素33 結(jié)合致使心肌纖維化、心室功能受損，其水平可反映長(zhǎng)期的慢性心肌纖維化的程度；PⅢNP 反映心肌膠原水平，是評(píng)估纖維化程度的指標(biāo)之一［17］。本研究中聯(lián)合組患者治療后Gal-3、sST2 和PⅢNP 水平均低于伊伐布雷定組，表明芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合伊伐布雷定治療可有效改善心肌纖維化。芪藶強(qiáng)心膠囊中的人參與附子合用可抑制心肌纖維化，改善患者纖溶系統(tǒng)功能，NTproBNP 水平降低后，心肌收縮能力得到改善，且附子具有抗炎的功效，故患者心肌纖維化程度及炎癥反應(yīng)降低，使得Gal-3、sST2 和PⅢNP 的水平隨之降低［18］。本研究中聯(lián)合組患者治療后生理功能、心理功能、社會(huì)功能和物質(zhì)生活維度的評(píng)分均高于伊伐布雷定組，表明芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合伊伐布雷定治療可有效提高患者的生活質(zhì)量。陳有志［19］研究也發(fā)現(xiàn)，芪藶強(qiáng)心膠囊具有作用時(shí)間長(zhǎng)、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)，將其與西藥聯(lián)合應(yīng)用于心血管疾病患者的治療，對(duì)患者臨床癥狀及心功能的改善更為明顯，在提高患者遠(yuǎn)期生活質(zhì)量方面更具優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合伊伐布雷定治療可有效增加患者的心臟供血，有助于改善心、腎功能，降低Gal-3、sST2和PⅢNP 水平，提高患者的生活質(zhì)量。