參附注射液聯(lián)合血必凈注射液對(duì)膿毒癥心肌病患者循環(huán)和毛細(xì)血管充盈時(shí)間的影響

袁文超,陳仁山,李小悅

(1.廣州中醫(yī)藥大學(xué),廣東 廣州 510006 ;2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬廣州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科,廣東 廣州 510800;3.遵義醫(yī)科大學(xué)第五附屬(珠海)醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科,廣東 珠海 519000)

膿毒癥是由于感染導(dǎo)致機(jī)體炎癥因子大量釋放引起宿主免疫反應(yīng)失調(diào)的危重型疾病[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì),有半數(shù)以上的病人伴有心肌損傷,且死亡率達(dá)70%以上[2-3]。膿毒癥心肌病(sepsis-induced cardiomyopathy, SIC)目前沒有明確的定義,Beesley等[2]將其定義為與缺血無關(guān)的膿毒癥相關(guān)性急性心功能障礙綜合征,目前被廣泛參考,疾病發(fā)生時(shí),在各類炎癥因子與乳酸等酸性物質(zhì)的刺激下導(dǎo)致血管擴(kuò)張,組織灌注不足,治療時(shí)盡管通過各種方式維持機(jī)體血壓,仍會(huì)出現(xiàn)外周組織灌注不足的情況,甚至在大循環(huán)變化之前已經(jīng)出現(xiàn)[4]。多個(gè)共識(shí)指出要以組織灌注為目標(biāo),關(guān)注微循環(huán)的變化[5-6];2021年的指南中建議將毛細(xì)血管充盈時(shí)間(CRT)作為指導(dǎo)復(fù)蘇的輔助手段[7]。中醫(yī)講“心主血脈”“心為五臟六腑之大主”,可見機(jī)體循環(huán)與心有著極為密切的聯(lián)系,參附注射液有強(qiáng)心、增加心輸出量的作用[8],血必凈注射液可以抑制炎癥反應(yīng)[9-10],改善人體微循環(huán),二者聯(lián)合使用,既能抑制SIC引發(fā)的炎癥反應(yīng),又能起到強(qiáng)心、改善微循環(huán)的效果,本研究將其應(yīng)用于SIC的治療中取得了較好的效果,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 選擇廣州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院2020年3月—2023年3月在重癥醫(yī)學(xué)科住院的SIC患者87例,通過簡(jiǎn)單隨機(jī)化分組,分為治療組43例,對(duì)照組44例,兩組在性別組成、年齡、感染部位來源等方面比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,詳見表1。本臨床研究已通過廣州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組患者一般情況比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 膿毒癥患者符合《中國(guó)膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南2018》診斷標(biāo)準(zhǔn)[11-12];若符合標(biāo)準(zhǔn)(1)或者(2),同時(shí)伴有心肌標(biāo)志物升高則診斷為膿毒癥心肌?。?1)LVEF<0.5或者較基線水平下降超過10%;(2)超聲提示左心室或兩側(cè)心室擴(kuò)張;(3)以上心臟超聲結(jié)果合并cTnT或者NT-ProBNP升高超過參考值上限。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合SIC診斷;(2)年齡在18～80歲,且住院時(shí)間≥3 d;(3)需簽署知情同意書;(4)無心臟基礎(chǔ)病史。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)在ICU住院時(shí)間≤2 d者;(2)妊娠或者哺乳期;(3)伴有外有血管閉塞、雷諾綜合征等影響皮膚顏色觀察的疾病;(4)既往有心臟基礎(chǔ)疾病病史;(5)既往有惡性腫瘤病史或嚴(yán)重自身免疫疾病者;(6)近3個(gè)月行心臟手術(shù)患者。

1.5 方法 根據(jù)《中國(guó)膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南2018》制定膿毒癥集束化治療方案,包括抗感染、液體復(fù)蘇、血管活性藥物、營(yíng)養(yǎng)支持、糾正酸堿平衡等措施。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用參附注射液(華潤(rùn)三九藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字Z51020664)和血必凈注射液(天津紅日藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字Z20040033)。參附注射液100 ml+ 5%葡萄糖注射液250 ml靜滴,每日1次;血必凈注射液100 ml+0.9%生理鹽水注射液100 ml靜滴,每日2次。兩組療程為3 d。

1.6 觀察指標(biāo) 血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)為治療前及治療后3、6、24、48、72 h各時(shí)間點(diǎn)的平均動(dòng)脈壓(MAP),中心靜脈壓(CVP),心排血指數(shù)(CI)為心肌標(biāo)記物為治療前以及治療后72 h的肌鈣蛋白T(cTnT)、N-末端B型鈉尿肽前體(NT-ProBNP)為微循環(huán)指標(biāo)為24 h乳酸(Lac)清除率,治療前及治療后3、6、24 h各時(shí)間點(diǎn)Lac,毛細(xì)血管充盈時(shí)間(CRT);治療前以及治療后72 h的APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分和不良反應(yīng)。

1.6.1 血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo) 測(cè)定平均動(dòng)脈壓(MAP)、中心靜脈壓(CVP)、心排血指數(shù)(CI)。CI：所有患者入院時(shí)均放置中心靜脈管,在患者股動(dòng)脈處放置帶有溫度感知接頭的PiCCO監(jiān)測(cè)管,并與PiCCO儀器連接,將一定容量與溫度的液體通過深靜脈管注入人體血管,當(dāng)液體從上腔靜脈到達(dá)股靜脈的PiCCO管的接收端時(shí),計(jì)算機(jī)則會(huì)將整個(gè)過程畫出熱稀釋曲線,經(jīng)過校正后,計(jì)算出CI。

1.6.2 心肌標(biāo)記物 包括肌鈣蛋白T(cTnT)、N-末端B型鈉尿肽前體(NT-ProBNP)。用促凝管采集患者空腹的靜脈血3 mL, 通過3 000 r/min離心10 min, 取上層血清,使用VIDAS全自動(dòng)酶聯(lián)分析儀通過酶聯(lián)熒光分析法檢測(cè)cTnT,使用Roche Elecsys E170通過化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)NT-ProBNP。

1.6.3 微循環(huán)指標(biāo) 毛細(xì)血管充盈時(shí)間(CRT)：使四肢與心臟齊平,用一定的壓力按壓手指末端甲床,使其正好處于局部血液不流通、甲床變?yōu)榘咨臓顟B(tài),持續(xù)5 s后松開,測(cè)量3次,每次間隔為1 min,取平均值,測(cè)量時(shí)室溫保持在20～25℃,由同一名醫(yī)生監(jiān)測(cè);24 h Lac清除率=(治療前Lac-治療24 h后Lac) /治療前Lac×100%。

1.6.4 其他指標(biāo) 治療前及治療3 d后APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分、不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前基本資料 兩組患者在性別組成、年齡、感染部位來源等一般資料上進(jìn)行比較,無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,P>0.05,具有可比性(見表1)。

2.2 兩組患者M(jìn)AP、CVP、CI、Lac、CRT變化比較 在第0小時(shí),MAP、CVP、CI處于低水平,治療后3 h MAP、CVP上升,并在治療后6 h趨于穩(wěn)定,CI在治療后24、48、72 h逐漸升高,治療后24、48,72 h治療組CI高于照組(P<0.05);兩組患者初始Lac、CRT水平都處于較高值,治療后第3～24小時(shí)兩組CRT均逐漸下降,治療組治療后第3～24小時(shí)Lac逐漸下降,對(duì)照組治療后第6～24小時(shí)Lac逐漸下降;在治療后6、24 h,治療組Lac低于對(duì)照組(P<0.05), 在治療后3、6、24 h治療組CRT低于對(duì)照組(P<0.05,表2)。

表2 兩組患者M(jìn)AP、CVP、CI、Lac、CRT比較

2.3 兩組患者APACHEⅡ、SOFA、NT-ProBNP、cTnT及24 h Lac清除率變化比較 治療后,兩組患者APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分、NT-ProBNP、cTnT均較前下降, 且均以治療組更顯著,24 h Lac清除率治療組較對(duì)照組下降更明顯(P<0.05,表3)。

表3 兩組患者APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分、NT-ProBNP、cTnT及24 h Lac清除率變化比較

3 討論

膿毒癥是機(jī)體感染病原體引起的過度免疫反應(yīng),導(dǎo)致多器官功能障礙的疾病,50%以上的膿毒癥患者伴有心肌損傷,SIC是由感染引起的可逆性的急性心功能障礙綜合征[13],表現(xiàn)為心臟射血分?jǐn)?shù)減少、雙心室收縮或舒張功能障礙、對(duì)液體復(fù)蘇及兒茶酚胺類藥物敏感性下降等,SIC發(fā)病機(jī)制可能與線粒體功能障礙、炎癥反應(yīng)、心肌細(xì)胞自噬、心肌細(xì)胞凋亡、鈣離子調(diào)控異常有關(guān)[14],病死率高達(dá)70%以上,嚴(yán)重危害患者生命安全,且該病治療費(fèi)用昂貴,消耗大量的醫(yī)療資源,目前尚無有效的針對(duì)此病的特效治療手段。

SIC發(fā)生時(shí)心臟射血分?jǐn)?shù)下降、器官組織處于低灌注狀態(tài),導(dǎo)致有效血容量不足,因此“膿毒癥生存運(yùn)動(dòng)”把液體復(fù)蘇作為基石確保器官組織灌注[15],早期目標(biāo)導(dǎo)向療法(early goal-directed therapy, EGDT)通過早期積極的液體復(fù)蘇,達(dá)到以下目標(biāo)：MAP≥65 mmHg,中心靜脈壓(CVP)8～12 mmHg[16];但在2個(gè)大型隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)中,EGDT并沒有降低患者病死率,實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)穩(wěn)定后,微循環(huán)仍處于紊亂狀態(tài)[17-18];有研究表明,雖然SIC整體血流穩(wěn)定,但心臟局部血流變化可能導(dǎo)致局部灌注不足引起缺血、缺氧及壞死[19];另有研究發(fā)現(xiàn),膿毒癥患者較正常人舌下微血管密度及灌注比例降低,且死亡組的微血管密度及灌注比例較存活組明顯下降,即使進(jìn)一步提高M(jìn)AP及心臟指數(shù)也不能改善微循環(huán)灌注[20]。

微循環(huán)的功能是維持組織細(xì)胞正常氧供和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),從而保證組織器官充分灌注。Ince[21]于2015年提出了“血液動(dòng)力學(xué)協(xié)調(diào)性”的概念,即穩(wěn)定大循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)的同時(shí),也要關(guān)注微循環(huán)的變化,并將大循環(huán)-微循環(huán)失耦聯(lián)現(xiàn)象定義為“血流動(dòng)力學(xué)失協(xié)調(diào)”。雖然已經(jīng)有相關(guān)儀器可以測(cè)得微循環(huán)指標(biāo),但操作較復(fù)雜、時(shí)間長(zhǎng),臨床上的監(jiān)測(cè)手段最好是簡(jiǎn)便快速的。CRT通過一定壓力按壓指尖甲床一段時(shí)間后,測(cè)得甲床顏色恢復(fù)基線水平的時(shí)間反應(yīng)機(jī)體微循環(huán)狀態(tài)[22],CRT便于培訓(xùn)及掌握,在床旁即可操作,是一種快速有效、安全方便的評(píng)判末梢組織微循環(huán)情況的方法。Hernandez等[23]發(fā)現(xiàn)有接近7成的膿毒性休克患者在復(fù)蘇后2 h CRT恢復(fù)正常,但85%的患者血乳酸卻仍處于較高水平,提示CRT在評(píng)價(jià)微循環(huán)方面更加敏感。動(dòng)脈血乳酸是反映組織缺氧的重要指標(biāo)[24],常用來評(píng)估機(jī)體的組織灌注情況,但只能體現(xiàn)當(dāng)前機(jī)體的氧供及氧耗狀態(tài),且代謝受肝、腎等器官功能影響,難以動(dòng)態(tài)反應(yīng)機(jī)體的微循環(huán)灌注情況,僅單獨(dú)依靠動(dòng)脈血乳酸不能反應(yīng)復(fù)蘇治療效果,因此需要聯(lián)合乳酸清除率一同監(jiān)測(cè)來判斷SIC患者的治療效果[25]。研究表明,24 h Lac清除率在膿毒癥的預(yù)后上有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值,Choudhary等[26]研究發(fā)現(xiàn),24 h 乳酸清除率<10%預(yù)測(cè)膿毒血癥患者死亡的敏感性和特異性分別為78.7%和72.2%,陽性預(yù)測(cè)值為83.1%,因此乳酸及24 h 乳酸清除率聯(lián)合監(jiān)測(cè)更有助于臨床醫(yī)生預(yù)測(cè)病情。

本研究發(fā)現(xiàn)對(duì)照組和治療組MAP、CVP、CI在治療后各個(gè)時(shí)間點(diǎn)都較入院時(shí)升高,第3小時(shí)兩組的MAP、CVP較入院時(shí)上升,而此時(shí)Lac較入院時(shí)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,且CRT也處于較高水平,說明微循環(huán)改善的效果不如大循環(huán)理想,出現(xiàn)了大循環(huán)-微循環(huán)失耦聯(lián)的現(xiàn)象,在液體復(fù)蘇充足的情況下,這可能與部分微血管灌注過高、血管直徑變大、氧氣輸送的彌散距離過長(zhǎng)、部分血管灌注不夠、微循環(huán)障礙不能改善有關(guān)。目前對(duì)于SIC的治療包括以下幾種：液體復(fù)蘇,減少自由基生成及心肌細(xì)胞凋亡,抑制炎癥反應(yīng),抗炎及抗氧化等措施[27],但大多數(shù)治療藥物處于臨床試驗(yàn)階段,目前缺乏切實(shí)改善SIC微循環(huán)障礙的治療措施。

SIC是膿毒癥基礎(chǔ)上引起的急性心功能障礙,表現(xiàn)為射血分?jǐn)?shù)降低、心室收縮或舒張障礙。參附注射液中含有紅參、附片,有研究證明含有去甲烏頭堿、皂苷成分,前者能增加竇房結(jié)和房室結(jié)的興奮性,后者提高cAMP/cGMP 比值,增加心肌收縮力[28];血必凈注射液根據(jù)血府逐瘀湯研制而成,有抑制炎癥反應(yīng)、改善凝血和微循環(huán)障礙、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、減輕心肌細(xì)胞氧化損傷、抑制心肌細(xì)胞凋亡等效果[29],最新研究顯示其可以降低膿毒癥患者28 d病死率[30]。二者合用對(duì)SIC患者的炎癥狀態(tài)、心功能障礙及微循環(huán)灌注有改善作用。

本研究顯示,兩組患者大循環(huán)(MAP、CVP)在6 h基本維持穩(wěn)定,治療組及對(duì)照組治療后各時(shí)間段Lac、CRT較治療前均下降,且治療組的CRT及Lac下降程度要更明顯,24 h Lac清除率治療組較對(duì)照組增加,說明參附注射液加血必凈注射液既能改善患者大循環(huán),又能降低血乳酸,減輕組織細(xì)胞缺氧,改善微循環(huán);治療組NT-ProBNP、cTnT及CI較入院時(shí)及對(duì)照組有明顯改善,表明在改善大循環(huán)及微循環(huán)障礙的同時(shí),還能減輕患者心肌損傷,改善心功能。治療組較對(duì)照組APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分降低,說明血必凈和參附注射液可以在基礎(chǔ)治療上改善患者各器官系統(tǒng)的功能狀態(tài)。

綜上所述,參附注射液加血必凈注射液在臨床應(yīng)用已久,臨床醫(yī)生對(duì)其有豐富的使用經(jīng)驗(yàn),且藥物不良反應(yīng)極少。本研究表明在西醫(yī)常規(guī)集束化治療的基礎(chǔ)上,加用參附注射液加血必凈注射液治療,可改善SIC患者微循環(huán)及血流動(dòng)力學(xué),抑制心肌損傷,改善心功能,值得進(jìn)一步深入研究。