參附注射液聯(lián)合血必凈注射液對膿毒癥心肌病患者循環(huán)和毛細血管充盈時間的影響

袁文超,陳仁山,李小悅

(1.廣州中醫(yī)藥大學,廣東 廣州 510006 ;2.廣州中醫(yī)藥大學附屬廣州中西醫(yī)結合醫(yī)院重癥醫(yī)學科,廣東 廣州 510800;3.遵義醫(yī)科大學第五附屬(珠海)醫(yī)院重癥醫(yī)學科,廣東 珠海 519000)

膿毒癥是由于感染導致機體炎癥因子大量釋放引起宿主免疫反應失調的危重型疾病[1]。據(jù)統(tǒng)計,有半數(shù)以上的病人伴有心肌損傷,且死亡率達70%以上[2-3]。膿毒癥心肌病(sepsis-induced cardiomyopathy, SIC)目前沒有明確的定義,Beesley等[2]將其定義為與缺血無關的膿毒癥相關性急性心功能障礙綜合征,目前被廣泛參考,疾病發(fā)生時,在各類炎癥因子與乳酸等酸性物質的刺激下導致血管擴張,組織灌注不足,治療時盡管通過各種方式維持機體血壓,仍會出現(xiàn)外周組織灌注不足的情況,甚至在大循環(huán)變化之前已經(jīng)出現(xiàn)[4]。多個共識指出要以組織灌注為目標,關注微循環(huán)的變化[5-6];2021年的指南中建議將毛細血管充盈時間(CRT)作為指導復蘇的輔助手段[7]。中醫(yī)講“心主血脈”“心為五臟六腑之大主”,可見機體循環(huán)與心有著極為密切的聯(lián)系,參附注射液有強心、增加心輸出量的作用[8],血必凈注射液可以抑制炎癥反應[9-10],改善人體微循環(huán),二者聯(lián)合使用,既能抑制SIC引發(fā)的炎癥反應,又能起到強心、改善微循環(huán)的效果,本研究將其應用于SIC的治療中取得了較好的效果,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 選擇廣州市中西醫(yī)結合醫(yī)院2020年3月—2023年3月在重癥醫(yī)學科住院的SIC患者87例,通過簡單隨機化分組,分為治療組43例,對照組44例,兩組在性別組成、年齡、感染部位來源等方面比較無統(tǒng)計學差異,詳見表1。本臨床研究已通過廣州市中西醫(yī)結合醫(yī)院倫理委員會批準。

表1 兩組患者一般情況比較

1.2 診斷標準 膿毒癥患者符合《中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南2018》診斷標準[11-12];若符合標準(1)或者(2),同時伴有心肌標志物升高則診斷為膿毒癥心肌病：(1)LVEF<0.5或者較基線水平下降超過10%;(2)超聲提示左心室或兩側心室擴張;(3)以上心臟超聲結果合并cTnT或者NT-ProBNP升高超過參考值上限。

1.3 納入標準 (1)符合SIC診斷;(2)年齡在18～80歲,且住院時間≥3 d;(3)需簽署知情同意書;(4)無心臟基礎病史。

1.4 排除標準 (1)在ICU住院時間≤2 d者;(2)妊娠或者哺乳期;(3)伴有外有血管閉塞、雷諾綜合征等影響皮膚顏色觀察的疾病;(4)既往有心臟基礎疾病病史;(5)既往有惡性腫瘤病史或嚴重自身免疫疾病者;(6)近3個月行心臟手術患者。

1.5 方法 根據(jù)《中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南2018》制定膿毒癥集束化治療方案,包括抗感染、液體復蘇、血管活性藥物、營養(yǎng)支持、糾正酸堿平衡等措施。治療組在對照組基礎上加用參附注射液(華潤三九藥業(yè)有限公司,國藥準字Z51020664)和血必凈注射液(天津紅日藥業(yè)股份有限公司,國藥準字Z20040033)。參附注射液100 ml+ 5%葡萄糖注射液250 ml靜滴,每日1次;血必凈注射液100 ml+0.9%生理鹽水注射液100 ml靜滴,每日2次。兩組療程為3 d。

1.6 觀察指標 血流動力學指標為治療前及治療后3、6、24、48、72 h各時間點的平均動脈壓(MAP),中心靜脈壓(CVP),心排血指數(shù)(CI)為心肌標記物為治療前以及治療后72 h的肌鈣蛋白T(cTnT)、N-末端B型鈉尿肽前體(NT-ProBNP)為微循環(huán)指標為24 h乳酸(Lac)清除率,治療前及治療后3、6、24 h各時間點Lac,毛細血管充盈時間(CRT);治療前以及治療后72 h的APACHEⅡ評分、SOFA評分和不良反應。

1.6.1 血流動力學指標 測定平均動脈壓(MAP)、中心靜脈壓(CVP)、心排血指數(shù)(CI)。CI：所有患者入院時均放置中心靜脈管,在患者股動脈處放置帶有溫度感知接頭的PiCCO監(jiān)測管,并與PiCCO儀器連接,將一定容量與溫度的液體通過深靜脈管注入人體血管,當液體從上腔靜脈到達股靜脈的PiCCO管的接收端時,計算機則會將整個過程畫出熱稀釋曲線,經(jīng)過校正后,計算出CI。

1.6.2 心肌標記物 包括肌鈣蛋白T(cTnT)、N-末端B型鈉尿肽前體(NT-ProBNP)。用促凝管采集患者空腹的靜脈血3 mL, 通過3 000 r/min離心10 min, 取上層血清,使用VIDAS全自動酶聯(lián)分析儀通過酶聯(lián)熒光分析法檢測cTnT,使用Roche Elecsys E170通過化學發(fā)光法檢測NT-ProBNP。

1.6.3 微循環(huán)指標 毛細血管充盈時間(CRT)：使四肢與心臟齊平,用一定的壓力按壓手指末端甲床,使其正好處于局部血液不流通、甲床變?yōu)榘咨臓顟B(tài),持續(xù)5 s后松開,測量3次,每次間隔為1 min,取平均值,測量時室溫保持在20～25℃,由同一名醫(yī)生監(jiān)測;24 h Lac清除率=(治療前Lac-治療24 h后Lac) /治療前Lac×100%。

1.6.4 其他指標 治療前及治療3 d后APACHEⅡ評分、SOFA評分、不良反應。

2 結果

2.1 兩組患者治療前基本資料 兩組患者在性別組成、年齡、感染部位來源等一般資料上進行比較,無統(tǒng)計學差異,P>0.05,具有可比性(見表1)。

2.2 兩組患者MAP、CVP、CI、Lac、CRT變化比較 在第0小時,MAP、CVP、CI處于低水平,治療后3 h MAP、CVP上升,并在治療后6 h趨于穩(wěn)定,CI在治療后24、48、72 h逐漸升高,治療后24、48,72 h治療組CI高于照組(P<0.05);兩組患者初始Lac、CRT水平都處于較高值,治療后第3～24小時兩組CRT均逐漸下降,治療組治療后第3～24小時Lac逐漸下降,對照組治療后第6～24小時Lac逐漸下降;在治療后6、24 h,治療組Lac低于對照組(P<0.05), 在治療后3、6、24 h治療組CRT低于對照組(P<0.05,表2)。

表2 兩組患者MAP、CVP、CI、Lac、CRT比較

2.3 兩組患者APACHEⅡ、SOFA、NT-ProBNP、cTnT及24 h Lac清除率變化比較 治療后,兩組患者APACHEⅡ評分、SOFA評分、NT-ProBNP、cTnT均較前下降, 且均以治療組更顯著,24 h Lac清除率治療組較對照組下降更明顯(P<0.05,表3)。

表3 兩組患者APACHEⅡ評分、SOFA評分、NT-ProBNP、cTnT及24 h Lac清除率變化比較

3 討論

膿毒癥是機體感染病原體引起的過度免疫反應,導致多器官功能障礙的疾病,50%以上的膿毒癥患者伴有心肌損傷,SIC是由感染引起的可逆性的急性心功能障礙綜合征[13],表現(xiàn)為心臟射血分數(shù)減少、雙心室收縮或舒張功能障礙、對液體復蘇及兒茶酚胺類藥物敏感性下降等,SIC發(fā)病機制可能與線粒體功能障礙、炎癥反應、心肌細胞自噬、心肌細胞凋亡、鈣離子調控異常有關[14],病死率高達70%以上,嚴重危害患者生命安全,且該病治療費用昂貴,消耗大量的醫(yī)療資源,目前尚無有效的針對此病的特效治療手段。

SIC發(fā)生時心臟射血分數(shù)下降、器官組織處于低灌注狀態(tài),導致有效血容量不足,因此“膿毒癥生存運動”把液體復蘇作為基石確保器官組織灌注[15],早期目標導向療法(early goal-directed therapy, EGDT)通過早期積極的液體復蘇,達到以下目標：MAP≥65 mmHg,中心靜脈壓(CVP)8～12 mmHg[16];但在2個大型隨機臨床對照試驗中,EGDT并沒有降低患者病死率,實驗中發(fā)現(xiàn)血流動力學狀態(tài)穩(wěn)定后,微循環(huán)仍處于紊亂狀態(tài)[17-18];有研究表明,雖然SIC整體血流穩(wěn)定,但心臟局部血流變化可能導致局部灌注不足引起缺血、缺氧及壞死[19];另有研究發(fā)現(xiàn),膿毒癥患者較正常人舌下微血管密度及灌注比例降低,且死亡組的微血管密度及灌注比例較存活組明顯下降,即使進一步提高MAP及心臟指數(shù)也不能改善微循環(huán)灌注[20]。

微循環(huán)的功能是維持組織細胞正常氧供和營養(yǎng)物質,從而保證組織器官充分灌注。Ince[21]于2015年提出了“血液動力學協(xié)調性”的概念,即穩(wěn)定大循環(huán)血流動力學的同時,也要關注微循環(huán)的變化,并將大循環(huán)-微循環(huán)失耦聯(lián)現(xiàn)象定義為“血流動力學失協(xié)調”。雖然已經(jīng)有相關儀器可以測得微循環(huán)指標,但操作較復雜、時間長,臨床上的監(jiān)測手段最好是簡便快速的。CRT通過一定壓力按壓指尖甲床一段時間后,測得甲床顏色恢復基線水平的時間反應機體微循環(huán)狀態(tài)[22],CRT便于培訓及掌握,在床旁即可操作,是一種快速有效、安全方便的評判末梢組織微循環(huán)情況的方法。Hernandez等[23]發(fā)現(xiàn)有接近7成的膿毒性休克患者在復蘇后2 h CRT恢復正常,但85%的患者血乳酸卻仍處于較高水平,提示CRT在評價微循環(huán)方面更加敏感。動脈血乳酸是反映組織缺氧的重要指標[24],常用來評估機體的組織灌注情況,但只能體現(xiàn)當前機體的氧供及氧耗狀態(tài),且代謝受肝、腎等器官功能影響,難以動態(tài)反應機體的微循環(huán)灌注情況,僅單獨依靠動脈血乳酸不能反應復蘇治療效果,因此需要聯(lián)合乳酸清除率一同監(jiān)測來判斷SIC患者的治療效果[25]。研究表明,24 h Lac清除率在膿毒癥的預后上有良好的臨床應用價值,Choudhary等[26]研究發(fā)現(xiàn),24 h 乳酸清除率<10%預測膿毒血癥患者死亡的敏感性和特異性分別為78.7%和72.2%,陽性預測值為83.1%,因此乳酸及24 h 乳酸清除率聯(lián)合監(jiān)測更有助于臨床醫(yī)生預測病情。

本研究發(fā)現(xiàn)對照組和治療組MAP、CVP、CI在治療后各個時間點都較入院時升高,第3小時兩組的MAP、CVP較入院時上升,而此時Lac較入院時無統(tǒng)計學差異,且CRT也處于較高水平,說明微循環(huán)改善的效果不如大循環(huán)理想,出現(xiàn)了大循環(huán)-微循環(huán)失耦聯(lián)的現(xiàn)象,在液體復蘇充足的情況下,這可能與部分微血管灌注過高、血管直徑變大、氧氣輸送的彌散距離過長、部分血管灌注不夠、微循環(huán)障礙不能改善有關。目前對于SIC的治療包括以下幾種：液體復蘇,減少自由基生成及心肌細胞凋亡,抑制炎癥反應,抗炎及抗氧化等措施[27],但大多數(shù)治療藥物處于臨床試驗階段,目前缺乏切實改善SIC微循環(huán)障礙的治療措施。

SIC是膿毒癥基礎上引起的急性心功能障礙,表現(xiàn)為射血分數(shù)降低、心室收縮或舒張障礙。參附注射液中含有紅參、附片,有研究證明含有去甲烏頭堿、皂苷成分,前者能增加竇房結和房室結的興奮性,后者提高cAMP/cGMP 比值,增加心肌收縮力[28];血必凈注射液根據(jù)血府逐瘀湯研制而成,有抑制炎癥反應、改善凝血和微循環(huán)障礙、保護血管內皮細胞、減輕心肌細胞氧化損傷、抑制心肌細胞凋亡等效果[29],最新研究顯示其可以降低膿毒癥患者28 d病死率[30]。二者合用對SIC患者的炎癥狀態(tài)、心功能障礙及微循環(huán)灌注有改善作用。

本研究顯示,兩組患者大循環(huán)(MAP、CVP)在6 h基本維持穩(wěn)定,治療組及對照組治療后各時間段Lac、CRT較治療前均下降,且治療組的CRT及Lac下降程度要更明顯,24 h Lac清除率治療組較對照組增加,說明參附注射液加血必凈注射液既能改善患者大循環(huán),又能降低血乳酸,減輕組織細胞缺氧,改善微循環(huán);治療組NT-ProBNP、cTnT及CI較入院時及對照組有明顯改善,表明在改善大循環(huán)及微循環(huán)障礙的同時,還能減輕患者心肌損傷,改善心功能。治療組較對照組APACHEⅡ評分、SOFA評分降低,說明血必凈和參附注射液可以在基礎治療上改善患者各器官系統(tǒng)的功能狀態(tài)。

綜上所述,參附注射液加血必凈注射液在臨床應用已久,臨床醫(yī)生對其有豐富的使用經(jīng)驗,且藥物不良反應極少。本研究表明在西醫(yī)常規(guī)集束化治療的基礎上,加用參附注射液加血必凈注射液治療,可改善SIC患者微循環(huán)及血流動力學,抑制心肌損傷,改善心功能,值得進一步深入研究。