中醫(yī)藥治療乳腺癌的研究進(jìn)展*

陳虎虎，周姣含，邱 倩，李麗麗

1 隴東學(xué)院醫(yī)學(xué)院，甘肅 慶陽(yáng) 745000； 2 慶陽(yáng)市第二人民醫(yī)院，甘肅 慶陽(yáng) 745000

乳腺癌是女性與癌癥相關(guān)死亡的主要原因。國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)調(diào)查的數(shù)據(jù)顯示：乳腺癌的發(fā)病率（24.2%）位于全球女性惡性腫瘤的首位，且全球乳腺癌的發(fā)病率呈不斷上升趨勢(shì)，發(fā)病年齡也逐漸年輕化［1］。我國(guó)癌癥中心2019年的流行病學(xué)數(shù)據(jù)結(jié)果顯示：乳腺癌的發(fā)病率及死亡率分別位于我國(guó)女性惡性腫瘤的首位和第5 位，已成為女性患者最常見的惡性腫瘤之一［2］。近年來(lái)，乳腺癌的生存率逐年提高，5 年生存率已高達(dá)90%［3］。對(duì)乳腺癌的治療也由單純的手術(shù)治療轉(zhuǎn)變?yōu)槎喾N方法聯(lián)合的綜合治療，包括手術(shù)、放化療、內(nèi)分泌治療及中醫(yī)藥治療，其中中藥以其多靶點(diǎn)，毒副作用小，在逆轉(zhuǎn)乳腺癌的耐藥性、抑制乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)、阻滯乳腺癌細(xì)胞周期、促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的死亡等方面發(fā)揮著優(yōu)勢(shì)，且可整體調(diào)節(jié)患者身體狀況，對(duì)乳腺癌的治療有著至關(guān)重要的作用。李文杰等［4］發(fā)現(xiàn)近年來(lái)中醫(yī)藥治療乳腺癌的前沿研究主要包括對(duì)兇險(xiǎn)型乳腺癌的治療和新療法、綜合療效等。

1 中醫(yī)藥緩解乳腺癌術(shù)后上肢淋巴水腫

乳腺癌相關(guān)上肢淋巴水腫主要由乳腺癌改良根治術(shù)與放療后所致。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，進(jìn)行常規(guī)乳腺癌改良根治術(shù)后有63.0%的患者會(huì)出現(xiàn)上肢水腫癥狀，且發(fā)病率會(huì)隨時(shí)間推進(jìn)而增加［5］，不僅造成患側(cè)上肢腫脹疼痛、功能障礙，還會(huì)繼發(fā)嚴(yán)重感染，甚至功能喪失，影響患者自理能力，且易產(chǎn)生自卑心理，降低生活質(zhì)量［6］。何凡［7］研究表明，香附四子散熱熨治療乳腺癌術(shù)后上肢水腫可有效緩解臨床癥狀體征，減輕上肢水腫程度，促進(jìn)上肢周徑恢復(fù)正常，改善肩關(guān)節(jié)活動(dòng)度，且未導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)。黃樹龍等［8］研究發(fā)現(xiàn)，中藥熏洗聯(lián)合徒手淋巴引流能夠更好地促進(jìn)乳腺癌根治術(shù)后上肢水腫的消退、促進(jìn)上肢功能的恢復(fù)。李壯［9］研究表明，加味補(bǔ)陽(yáng)還五湯聯(lián)合空氣壓力波治療可有效緩解乳腺癌術(shù)后上肢淋巴水腫，緩解患者臨床癥狀，提高其生活質(zhì)量。

2 中醫(yī)藥防治乳腺癌術(shù)后皮瓣壞死及皮下積液

研究表明，乳腺癌改良根治術(shù)后皮瓣壞死的發(fā)生與皮瓣血運(yùn)障礙、手術(shù)技術(shù)、游離皮瓣厚度、切口張力、術(shù)前有無(wú)放療、引流方式、傷口包扎方法、游離皮瓣方式及是否使用纖維蛋白膠原等多種因素有關(guān)［10］。臨床常用于治療乳腺癌皮瓣壞死的中藥制劑有消腫止痛及活血化瘀類中藥，可防止術(shù)后產(chǎn)生皮瓣壞死并促進(jìn)傷口愈合。史小田［11］利用化瘀扶正方防治乳腺癌術(shù)后皮瓣壞死，具有顯著療效，可緩解患者術(shù)后不適癥狀，減少術(shù)后引流量，促進(jìn)創(chuàng)面愈合，降低術(shù)后皮瓣壞死的發(fā)生。方勇等［12］運(yùn)用祛腐生新膏治療乳腺癌術(shù)后皮瓣壞死，可以促進(jìn)創(chuàng)面組織生長(zhǎng)，使得壞死組織脫落，縮短創(chuàng)面愈合時(shí)間。

乳腺癌術(shù)后皮下積液在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中屬于“水腫”范疇。西醫(yī)認(rèn)為皮下積液主要與引流不暢，體質(zhì)不佳有關(guān)，治療方法為抽液，延長(zhǎng)引流管放置時(shí)間。這不僅讓患者痛苦，也會(huì)導(dǎo)致傷口感染。而中醫(yī)藥在減少術(shù)后皮下積液方面有優(yōu)勢(shì)，且不良反應(yīng)?。?3］。陳桂芬［14］研究發(fā)現(xiàn)，歸芍四君子湯可有效降低乳腺癌術(shù)后皮下積液的發(fā)生率，縮短引流管放置時(shí)間，加速患者術(shù)后康復(fù)。湯凱莉［15］使用加味異功散聯(lián)合負(fù)壓引流治療乳腺癌術(shù)后皮下積液，可以明顯減少術(shù)后皮下積液量、縮短引流時(shí)間、促進(jìn)術(shù)后傷口愈合、改善臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量。

3 中藥緩解放化療后的不良反應(yīng)

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，放化療屬于外邪，既可以攻擊體內(nèi)癌毒，又能夠傷正氣，在治療乳腺癌的同時(shí)會(huì)導(dǎo)致各種并發(fā)癥，如加重氣虛血瘀癥狀，導(dǎo)致骨髓抑制，主要表現(xiàn)為血細(xì)胞計(jì)數(shù)水平的下降，引起患者發(fā)熱、全身肌肉酸痛、免疫力降低、貧血、出血傾向等各種全身不適，嚴(yán)重者可引起感染甚至?xí)＜盎颊呱?。李天威等?6］研究表明，扶正健脾抗癌湯可減輕患者化療期間的副作用，緩解不適癥狀，提高患者生存質(zhì)量，臨床療效顯著。郭孝鴿［17］研究發(fā)現(xiàn)，益氣養(yǎng)血生津方可有效改善乳腺癌術(shù)后化療患者的骨髓抑制情況，改善患者臨床癥狀，減少重組人粒細(xì)胞刺激因子用量，降低患者不良反應(yīng)發(fā)生率。周凌云［18］研究發(fā)現(xiàn)，歸脾湯和龜鹿二仙湯加減治療乳腺癌化療后骨髓抑制可提高療效，減輕不良反應(yīng)，改善化療后骨髓抑制。HUANG等［19］研究表明，使用中藥姜黃、蒲公英、白花蛇舌草、黃芪等可顯著地降低使用阿霉素化療后患者發(fā)生充血性心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。孫春霞等［20］研究發(fā)現(xiàn)，疏肝健脾、扶正消瘀中藥可顯著減輕乳腺癌患者化療后胃腸道不良反應(yīng)，并可有效延長(zhǎng)患者術(shù)后生存期。

4 中藥緩解乳腺癌患者內(nèi)分泌治療后的不良反應(yīng)

乳腺癌內(nèi)分泌治療與其他治療比較，對(duì)患者機(jī)體內(nèi)正常細(xì)胞的損傷輕，不良反應(yīng)相對(duì)較少，緩解期長(zhǎng)，因此近年來(lái)的臨床應(yīng)用也越來(lái)越多。但長(zhǎng)期服用內(nèi)分泌治療藥物會(huì)發(fā)生一系列不良反應(yīng)，如臨床上使用他莫昔芬治療乳腺癌可引起子宮內(nèi)膜病變［21］和陰道出血［22］等，其中，以子宮內(nèi)膜息肉病變?yōu)槎嘁?。慕凱［23］研究發(fā)現(xiàn)，逍遙散加減能夠治療乳腺癌術(shù)后口服他莫昔芬所致子宮內(nèi)膜增厚，改善口服他莫昔芬所致相關(guān)中醫(yī)證候，還能改善患者生存質(zhì)量。蔡琳琳等［24］研究表明，柴桂龍牡湯能夠減輕乳腺癌患者因進(jìn)行內(nèi)分泌治療而產(chǎn)生的相關(guān)不良反應(yīng)。李琳霈等［25］研究表明，疏肝健脾益腎方可減輕乳腺癌術(shù)后內(nèi)分泌治療患者的不良反應(yīng)。

5 中醫(yī)藥抑制乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移

目前，乳腺癌的臨床治療以改良根治術(shù)為主［26］，但患者術(shù)后仍然有較高的復(fù)發(fā)現(xiàn)象，表現(xiàn)為局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而患者術(shù)后復(fù)發(fā)與其生存期存在密切關(guān)聯(lián)，這會(huì)嚴(yán)重影響預(yù)后［27］。孫陽(yáng)［28］研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇與順鉑聯(lián)用可以抑制細(xì)胞活動(dòng)能力、細(xì)胞遷移、侵襲能力，其作用機(jī)制與磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B、核因子κB、c-Jun 氨基末端激酶相關(guān)。同時(shí)，研究表明白花蛇舌草、半枝蓮、薏苡仁等“經(jīng)典”抗腫瘤藥物具有縮小乳腺癌瘤體、抑制癌轉(zhuǎn)移的臨床療效［29-31］。紅花黃花素能夠通過抑制乳腺癌細(xì)胞的原位擴(kuò)散，阻止循環(huán)癌細(xì)胞黏附在遠(yuǎn)處的內(nèi)皮細(xì)胞壁上，防止乳腺癌發(fā)生肺轉(zhuǎn)移［32］。而姜黃提取物可抑制趨化因子受體的表達(dá)，從而抑制乳腺癌細(xì)胞向肺遷徙轉(zhuǎn)移［33］。此外，HU等［34］報(bào)告，馬錢子堿可通過抑制Jagged 1/Notch 1信號(hào)通路來(lái)抑制乳腺癌細(xì)胞骨轉(zhuǎn)移。

6 中醫(yī)藥抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖，阻滯細(xì)胞周期，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡

乳腺癌細(xì)胞的侵襲和增殖很容易破壞機(jī)體正常組織。大量研究發(fā)現(xiàn)中藥提取物不僅可以有效控制癌癥細(xì)胞的增殖而且可以誘導(dǎo)其凋亡。王健等［35］研究發(fā)現(xiàn)，紅豆杉提取物可明顯抑制乳腺癌T47D 細(xì)胞的增殖，增加乳酸脫氫酶及蛋白酶Caspase-3 活性，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，上調(diào)促凋亡蛋白Bax 的水平，下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2 水平，且具有濃度依賴性。吳珺等［36］發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物（EGb-761）對(duì)人乳腺癌MDA-MB-231 細(xì)胞增殖、侵襲及遷移能力具有抑制作用。GAO 等［37］研究表明，從地錦草中提取的四-異戊烯基酮可激活腫瘤細(xì)胞p38基因和c-Jun氨基末端激酶信號(hào)通路，抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶途徑，誘導(dǎo)人乳腺癌MCF-7細(xì)胞凋亡。米慧瓊等［38］研究表明，五味子乙素可抑制乳腺癌MCF-7細(xì)胞增殖，并可促進(jìn)其凋亡。

細(xì)胞增殖周期的調(diào)控對(duì)于細(xì)胞的生長(zhǎng)作用非常重要，其調(diào)控過程會(huì)影響到許多細(xì)胞周期因子。研究發(fā)現(xiàn)，烏骨藤具有抑制惡性腫瘤細(xì)胞分裂增殖及誘導(dǎo)分化的作用，其提取物制成的消癌平注射液能明顯提高臨床療效，其可能通過降低雌激素受體亞型ER-α36表達(dá)水平，提高遠(yuǎn)期生存率［39］。LI 等［40］認(rèn)為，苦參堿能依賴Lin28A/let-7 通路的調(diào)節(jié)抑制乳腺癌干細(xì)胞自我更新，經(jīng)氧化苦參堿處理的乳癌細(xì)胞則被阻滯在細(xì)胞周期S 期。白頭翁皂苷D 和穿心蓮內(nèi)酯都可通過抑制MCF-7 細(xì)胞增殖及Cyclin D1表達(dá)，從而阻斷MCF-7的細(xì)胞周期進(jìn)程，起到抗腫瘤的作用［41］。LIU 等［42］發(fā)現(xiàn)西黃丸可以明顯改變細(xì)胞周期蛋白Cyclins 表達(dá)和細(xì)胞周期調(diào)控基因p21WAF1/CIP1途徑，抑制人乳腺腺癌細(xì)胞SKBR3的增殖。

7 中醫(yī)藥具有治療增敏作用并逆轉(zhuǎn)乳腺癌耐藥性

阿霉素是治療乳腺癌的常用藥物，但一些乳腺癌類型或多次接觸阿霉素的乳腺癌患者會(huì)對(duì)阿霉素產(chǎn)生強(qiáng)烈的耐藥，從而限制其臨床療效。同時(shí)由于大多數(shù)乳腺癌患者為導(dǎo)管型乳腺癌，而他莫昔芬是導(dǎo)管型乳腺癌內(nèi)分泌治療的主要藥物，即使是早期患者，在接受他莫昔芬等內(nèi)分泌藥物輔助治療后，仍然會(huì)有30%～50%的患者會(huì)出現(xiàn)耐藥性［43］。而某些中藥成分可以逆轉(zhuǎn)乳腺癌細(xì)胞對(duì)藥物的耐藥性。WANG等［44］研究發(fā)現(xiàn)，川楝素通過調(diào)節(jié)ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白作用，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)阿霉素的積累，抑制磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B 信號(hào)通路，增強(qiáng)阿霉素誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡的作用。五味子苷B通過抑制P-糖蛋白的表達(dá)及促進(jìn)泛素-蛋白酶體途徑，介導(dǎo)抗凋亡蛋白生存素的降解，逆轉(zhuǎn)阿霉素耐藥［45］。WANG等［46］研究發(fā)現(xiàn)，狼毒活性成分可競(jìng)爭(zhēng)性抑制P-糖蛋白，逆轉(zhuǎn)乳腺癌細(xì)胞多藥耐藥。MA等［47］研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸活性成分蒿本內(nèi)酯可激活雌激素受體α表達(dá)和轉(zhuǎn)錄活性，恢復(fù)雌激素受體α陰性乳腺癌細(xì)胞對(duì)他莫昔芬的敏感性；肉桂提取物可抑制耐他莫昔芬的MCF-7細(xì)胞增殖，并通過增強(qiáng)微小RNA-21-5p、微小RNA-26-5p 和微小RNA-30-5p的表達(dá)而抑制S期激酶相關(guān)蛋白2的mRNA表達(dá)［48］。

8 小結(jié)

乳腺癌的中醫(yī)藥在各類試驗(yàn)中取得了良好的臨床療效，證實(shí)了中醫(yī)藥不但能夠緩解手術(shù)、放化療、內(nèi)分泌治療引起的不良反應(yīng)及并發(fā)癥，還可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)，且可誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)免疫功能，提高患者的生活質(zhì)量，可作為乳腺癌的重要治療手段。但同時(shí)也要注意到中醫(yī)藥在治療乳腺癌過程中的一些不足之處。在中醫(yī)藥治療乳腺癌的各類實(shí)驗(yàn)中，大樣本和多中心的病例觀察較少，且中藥成分復(fù)雜，部分藥物的作用機(jī)制尚不明確，加之乳腺癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制復(fù)雜，仍需進(jìn)行更多的實(shí)驗(yàn)及臨床研究以進(jìn)一步驗(yàn)證中藥在乳腺癌治療中的作用。