慢性原發(fā)免疫性血小板減少癥中醫(yī)證候分型的前瞻性研究*

馬西虎，黃志惠，吳雪琴，白玉盛，劉 偉

新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830000

原發(fā)免疫性血小板減少癥（primary immunethrombocytopenia，ITP）是一組獲得性免疫介導(dǎo)的血小板過(guò)度破壞所致的出血性疾?。?］。其特征在于血小板破壞過(guò)多和（或）血小板生成受損導(dǎo)致血小板計(jì)數(shù)低；ITP 按疾病持續(xù)時(shí)間可分為：新診斷（0～3 個(gè)月），持續(xù)性（3～12 個(gè)月）或慢性（＞12個(gè)月）；慢性原發(fā)免疫性血小板減少癥（chronic primary immune thrombocytopenia，CITP）即血小板減少持續(xù)超過(guò)12 個(gè)月的ITP 患者（包括部分難治性ITP、重癥ITP 患者）療效欠佳，是ITP 治療的重點(diǎn)、難點(diǎn)。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療CITP的方法主要是阻止血小板過(guò)度破壞和促血小板生成，常用的是以激素為代表的免疫抑制劑和以促血小板生成素（recombinant thrombocyte injection，TPO）為代表的擬肽或非肽類TPO 類似物。盡管近年來(lái)治療方法在不斷地優(yōu)化，如羅米司亭和艾曲泊帕上市，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)用其治療CITP，患者總體緩解率接近60%～90%，長(zhǎng)期緩解率為40%～60%［2］，約10%～30%能夠在停藥后保持應(yīng)答［3-4］；使用利妥昔單抗標(biāo)準(zhǔn)劑量、固定劑量、低劑量三者的初始總體反應(yīng)率分別達(dá)到54%～66.7%、60%～61%、52%～60.5%［5］；福坦替尼于2018 年4 月被FDA 批準(zhǔn)用于之前治療失敗的ITP 患者，幾乎一半的患者獲得了總體緩解［6］；此外還有如地西他濱、達(dá)那唑、脾切除、聯(lián)合療法等治療手段，但部分患者仍未能獲得長(zhǎng)期緩解，或受長(zhǎng)期藥物副作用之苦，或難以承受新藥的昂貴價(jià)格。所以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療CITP 仍有許多問(wèn)題有待解決，而中醫(yī)藥有強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療及毒副作用小等特點(diǎn)，在CITP 的治療中表現(xiàn)出了一定的療效及優(yōu)勢(shì)。如鮑計(jì)章［7］、周永明［8］團(tuán)隊(duì)使用生血靈系列方聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素辨證治療激素抵抗型ITP 療效顯著，且有助于改善患者生存質(zhì)量。近年在中醫(yī)證候、病機(jī)及辨證治療方面的進(jìn)展較多，但不同的中醫(yī)研究團(tuán)隊(duì)對(duì)CITP 的診療有不同的見(jiàn)解。目前，CITP 的中醫(yī)證候、病機(jī)、治法、方藥、缺乏相對(duì)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，缺少前瞻性研究，難以推廣，尤其是不被西醫(yī)同行認(rèn)同、使用，使眾多患者不能受益。本研究基于國(guó)內(nèi)CITP 的研究現(xiàn)狀，結(jié)合CITP 在新疆的診療現(xiàn)狀和近年來(lái)我們團(tuán)隊(duì)的初步研究經(jīng)驗(yàn)，合理應(yīng)用因子分析的方法前瞻性地研究CITP的中醫(yī)證候分布規(guī)律，嘗試揭示CITP的中醫(yī)證候規(guī)律及病機(jī)實(shí)質(zhì)，為進(jìn)一步研究奠定扎實(shí)的基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料本研究中受試者來(lái)源于2017 年1 月至2020 年6 月在新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院血液科住院或門(mén)診CITP 患者。共納入103 例，其中男35例，女68例，缺失記錄11例。

1.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［9］擬定辨證標(biāo)準(zhǔn)。氣虛證：氣短、神疲乏力、少氣懶言、自汗、納谷少馨，舌淡胖或有齒痕，脈虛細(xì)無(wú)力（弱、軟、濡）；血虛證：面色蒼白、頭暈眼花、唇舌色淡、心悸失眠、月經(jīng)量少色淡或閉經(jīng)、手足麻木，脈細(xì)；血瘀證：以刺痛、痛有定處、拒按、瘀點(diǎn)、癥積、痛經(jīng)，經(jīng)血色黑有血塊或閉經(jīng)，舌紫暗或有瘀斑，脈澀等為主癥，以肌膚甲錯(cuò)，肢體麻木或偏癱，癲狂或健忘為次癥；陽(yáng)虛證：腰膝酸軟、畏寒肢冷、口淡不渴、自汗、小便清長(zhǎng)、面足浮腫、夜尿頻多、大便溏，舌胖大，苔白，脈沉；陰虛證：形體消瘦、口干咽燥、潮熱顴紅、五心煩熱、盜汗、小便短黃、大便秘結(jié)，舌紅少津，脈細(xì)數(shù)。

1.3 西醫(yī)分型標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)分型標(biāo)準(zhǔn)參照《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)》［7］擬定。新診斷的ITP：確診3 個(gè)月以內(nèi)的ITP患者。持續(xù)性ITP：確診3～12個(gè)月血小板持續(xù)減少的ITP 患者，包括沒(méi)有自發(fā)緩解和停止治療后不能維持完全緩解的患者。慢性ITP：指血小板持續(xù)減少超過(guò)12個(gè)月的ITP患者。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)納入：1）符合CITP 的診斷標(biāo)準(zhǔn)者；2）無(wú)其他重要臟器疾病的患者。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)排除：1）不符合CITP 的診斷標(biāo)準(zhǔn)者；2）不能配合完成調(diào)查者。

1.6 調(diào)查指標(biāo)制定CITP 中醫(yī)證候特征調(diào)查表，內(nèi)容包括：患者姓名、性別、年齡、四診信息、病史、用藥情況等，分別調(diào)查填寫(xiě)每個(gè)病例的相關(guān)調(diào)查表，調(diào)查表中涵蓋43 個(gè)癥狀。發(fā)失榮、肌膚甲錯(cuò)、口唇紫紺、皮膚紫癜、口腔血泡、語(yǔ)聲低微、口氣重、畏寒肢冷、潮熱、五心煩熱、自汗、盜汗、神疲乏力、頭暈眼花、頭身困重、少氣懶言、腰痛腰酸、手足麻木、便秘、便溏、小便黃、夜尿頻多、食少納呆、消谷善饑、胸悶胸痛、心悸、脅肋脹痛、胃脘痞痛、耳鳴耳聾、眼目干澀、眼目脹熱、口干口渴、口苦、失眠、月經(jīng)色暗或夾血塊、月經(jīng)量少色淡、月經(jīng)量多色紅、皮膚水腫。各癥狀的等級(jí)分?jǐn)?shù)分別為0、1、2、3，四診的信息需有兩名醫(yī)師共同確定，必須包括一名副主任醫(yī)師或主任醫(yī)師，仍不能確定的，由課題組討論確定。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。統(tǒng)計(jì)患者常見(jiàn)癥狀、體征出現(xiàn)頻率，對(duì)患者發(fā)生頻率在10%以上的常見(jiàn)癥狀、體征進(jìn)行探索性因子分析［8］，首先進(jìn)行KMO 值和Bartlett 球形檢驗(yàn)。抽樣適合程度統(tǒng)計(jì)量KMO值和Bartlett球形檢驗(yàn)用于因子分析的適應(yīng)性檢驗(yàn)，分別檢查變量間的偏相關(guān)性和各變量是否各自獨(dú)立。然后進(jìn)行主成分分析，提取公因子，并進(jìn)一步經(jīng)主軸因子法求出因子負(fù)荷矩陣，結(jié)合中醫(yī)理論和臨床實(shí)際解釋矩陣，從而分析總結(jié)CITP 中醫(yī)的證候特征規(guī)律，推導(dǎo)出CITP的病機(jī)實(shí)質(zhì)。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)證型分布CITP 的中醫(yī)證型中氣陰兩虛證占45.6%（47/103），氣虛證占18.4%（19/103），肝腎陰虛證占12.6%（13/103），氣虛血瘀證占5.8%（6/103）例，脾虛肝郁證占3.9%（4/103），脾腎陽(yáng)虛證占1.9%（2/103）例，肝腎不足證占1.0%（1/103），另有10.7%（11/103）的患者脫離。提示CITP 的中醫(yī)證候出現(xiàn)的頻次由高到低是：氣陰兩虛證＞氣虛證＞肝腎陰虛證＞氣虛血瘀證＞脾虛肝郁證＞脾腎陽(yáng)虛證＞肝腎不足證。

2.2 各癥狀等級(jí)分?jǐn)?shù)使用0、1、2 描述各癥狀的等級(jí)分?jǐn)?shù)，由于面色蒼白均為0，后續(xù)分析未納入，納入的變量為42 個(gè)。使用因子分析的主成分提取方式進(jìn)行因子分析，統(tǒng)計(jì)軟件使用SPSS 23.0。主成分特征值及總方差解釋43個(gè)癥狀評(píng)分，共有15 個(gè)主成分（包括手足麻木、口干口渴、肌膚甲錯(cuò)、口腔血泡、形體肥胖、月經(jīng)量少色淡、消谷善饑、食少納呆、盜汗、口氣重、面赤顴紅、月經(jīng)色暗或夾血塊、月經(jīng)量多色紅、便溏、少氣懶言）的特征值超過(guò)1，成分1的占比初始為13.072%，旋轉(zhuǎn)載荷后為7.385%，15 個(gè)特征值累及百分比為76.799%，見(jiàn)表1。主成分包含的癥狀及負(fù)荷結(jié)果見(jiàn)表2，其中手足麻木可同時(shí)兼見(jiàn)胸悶胸痛、胃脘痞痛、耳鳴耳聾、夜尿頻多、眼目干澀、皮膚水腫，其余14個(gè)主成分同此。

2.3 結(jié)果分析“2.1”項(xiàng)提示本研究CITP 中醫(yī)證候分型的規(guī)律是：氣陰兩虛證＞氣虛證＞肝腎陰虛證＞氣虛血瘀證＞脾虛肝郁證＞脾腎陽(yáng)虛證＞肝腎不足證；表1—2 提示應(yīng)用因子分析的方法提取的15個(gè)主成分，綜合中醫(yī)辨證分析，因子1提示氣血瘀滯兼陰虛，因子2 提示陰虛內(nèi)熱，因子3提示氣虛血瘀兼氣滯，因子4提示氣陰兩虛兼濕阻，因子5 提示氣虛濕阻，因子6 提示月經(jīng)與頭發(fā)的關(guān)系，因子7 提示為陰虛潮熱，因子8 提示氣虛血瘀，因子9 提示陰虛盜汗，其余因子提示不明確，可明確陰虛、氣虛、血瘀、氣滯、濕阻的證型較多，臟腑多涉及脾、肝、腎。

3 討論

慢性原發(fā)免疫性血小板減少癥屬中醫(yī)“血證”范疇，經(jīng)國(guó)內(nèi)相關(guān)專業(yè)專家討論已正式定名為“紫癜病”，是ITP 治療的重點(diǎn)、難點(diǎn)，也是中醫(yī)介入ITP 治療比較好的切入點(diǎn)［9-10］。施怡等［11］認(rèn)為，氣虛血瘀是RITP 最主要中醫(yī)證型。麻柔教授認(rèn)為，CITP 和難治性ITP 的病位在脾、腎、肺，可分為肺脾氣虛，風(fēng)邪上擾和脾腎陽(yáng)虛、瘀阻絡(luò)脈兩型，以脾腎陽(yáng)虛，肺脾氣虛為本，瘀阻絡(luò)脈為標(biāo)［12］。周永明等［8］認(rèn)為，ITP 的病機(jī)是脾腎虧損為本，火傷血絡(luò)為標(biāo)。周郁鴻等認(rèn)為慢性ITP 當(dāng)從太陰脾、少陰腎經(jīng)治之，治宜益氣、養(yǎng)陰、填精［13］。孫偉正認(rèn)為，本病多虛實(shí)夾雜，虛證常表現(xiàn)為脾氣虧虛和肝腎陰虛兩方面，實(shí)證常表現(xiàn)為毒、火、瘀三方面［14-15］。而我們通過(guò)本次前瞻性研究發(fā)現(xiàn)CITP中醫(yī)證候的分布規(guī)律是：氣陰兩虛證＞氣虛證＞肝腎陰虛證＞氣虛血瘀證＞脾虛肝郁證＞脾腎陽(yáng)虛＞肝腎不足證，其證型類別與國(guó)內(nèi)大多數(shù)專家研究結(jié)論有相似之處，總體以虛證為主，尤以氣虛、陰虛為主；其次本研究通過(guò)因子分析的方法，使用0、1、2描述各癥狀的等級(jí)分?jǐn)?shù)，納入了42個(gè)變量，通過(guò)對(duì)主成分及其包含癥狀及負(fù)荷分析后提示CITP 患者臨床癥候兼夾復(fù)雜，除氣虛、陰虛所致臨床證候?yàn)橹骱?，兼癥多以兼血瘀證候，其次為兼氣滯及濕阻（濕熱）證候，病位主要涉及脾、肝、腎三臟，推演出CITP 病機(jī)為虛實(shí)夾雜，以氣、陰兩虛證為本，兼血瘀、氣滯、濕阻（濕熱）之標(biāo)證，臟腑多涉及脾、肝、腎三臟，這一結(jié)論也說(shuō)明了部分CITP難治的原因，為進(jìn)一步精準(zhǔn)辨證CITP 提供了一定的依據(jù)，但由于本研究病例數(shù)據(jù)有限，尚需進(jìn)一步擴(kuò)大病例研究或進(jìn)行多中心聯(lián)合研究，從而為CITP的中醫(yī)治療提供相對(duì)統(tǒng)一的中醫(yī)證型標(biāo)準(zhǔn)。