老年慢性心力衰竭心室重構(gòu)相關(guān)分子機(jī)制的研究進(jìn)展

楊 芮, 于俊民, 張小波, 李大鶴, 趙園園, 陳洪葉

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院 老年病科, 黑龍江 哈爾濱, 150001)

慢性心力衰竭(CHF)是各種心臟疾病進(jìn)展至終末階段時(shí)導(dǎo)致的復(fù)雜臨床綜合征[1]。人口老齡化的不斷加劇使心力衰竭的患病率呈逐年上升趨勢,據(jù)流行病學(xué)資料[2]統(tǒng)計(jì), 65歲以上人群心力衰竭的發(fā)病率為中青年人群的5～10倍,高齡已成為心力衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。心室重構(gòu)是心力衰竭的主要病理基礎(chǔ),發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,重構(gòu)的心臟前后負(fù)荷增加或神經(jīng)體液系統(tǒng)過度激活使心肌細(xì)胞凋亡、發(fā)生肥厚性反應(yīng)及心肌纖維化,導(dǎo)致心肌重構(gòu)相關(guān)基因表達(dá)異常,心肌細(xì)胞與非心肌細(xì)胞之間相互作用失衡,引起病理性心室重構(gòu),最終演變?yōu)樾牧λソ?。此過程受多種細(xì)胞炎癥因子及信號通路調(diào)控,心肌代謝紊亂、心肌細(xì)胞外泌體調(diào)節(jié)、腸道微生物菌群失衡等因素亦參與其中,而各環(huán)節(jié)之間是否存在相互干擾,年齡對各階段作用的影響目前尚不清楚。因此,進(jìn)一步了解心室重構(gòu)相關(guān)分子機(jī)制對老年心力衰竭的治療及預(yù)后的改善十分關(guān)鍵。

1 心肌代謝異常與心室重構(gòu)

心肌代謝是心肌細(xì)胞利用葡萄糖、脂肪酸等能量物質(zhì)為心肌收縮提供能量的過程[3]。慢性心力衰竭使心肌糖類及脂肪等能量代謝途徑異常,心肌線粒體能量生成障礙,三磷酸腺苷(ATP)合成不足,導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能異常。伴隨衰老細(xì)胞積累細(xì)胞代謝途徑進(jìn)一步發(fā)生改變,加重心肌線粒體DNA損傷,使心室重構(gòu)發(fā)生[4]。同時(shí),心肌能量代謝亦受表觀遺傳修飾影響。表觀遺傳修飾可在不改變基因組序列基礎(chǔ)上使基因表達(dá)變化,導(dǎo)致蛋白質(zhì)翻譯調(diào)節(jié)或降解途徑改變,組蛋白乙酰化在調(diào)控過程中發(fā)揮重要作用[5]。研究[6]發(fā)現(xiàn)組蛋白去乙酰化酶(HDAC)通過干擾組蛋白乙?；?調(diào)節(jié)心肌能量代謝,參與心室重構(gòu)及心力衰竭發(fā)生發(fā)展過程。

1.1 糖脂代謝途徑改變影響心室重構(gòu)

正常情況下維持心臟舒縮功能的大部分能量由心肌線粒體通過攝取脂肪酸和葡萄糖等代謝底物經(jīng)氧化磷酸化后產(chǎn)生,少部分能量由糖酵解途徑生成[7]。心肌脂肪酸及葡萄糖代謝的調(diào)節(jié)并不單獨(dú)發(fā)生,在各種生理和病理?xiàng)l件下,二者相互“串?dāng)_”可導(dǎo)致代謝途徑發(fā)生變化[8]。高齡可導(dǎo)致心肌線粒體氧化能力受損,脂肪酸代謝降低,糖酵解相對增加, ATP生成相對不足,加重衰老所致的心肌損傷[9]。心力衰竭時(shí)心肌能量的主要來源發(fā)生改變,使其由脂肪酸β氧化向糖酵解方向轉(zhuǎn)變,這種心肌能量代謝途徑變化可損傷線粒體氧化磷酸化功能,誘導(dǎo)不良心室重構(gòu)[10]。SCHULZ R等[11]研究發(fā)現(xiàn)脂肪酸β氧化受損使大量游離脂肪酸堆積于心肌細(xì)胞內(nèi),進(jìn)一步激活解偶聯(lián)蛋白(UCP), 從而增加心肌細(xì)胞內(nèi)活性氧(ROS)濃度,導(dǎo)致心肌線粒體損傷,引起細(xì)胞焦亡; 此外,心肌內(nèi)UCP水平升高可消除線粒體內(nèi)膜兩側(cè)跨膜質(zhì)子濃度差,損害線粒體氧化磷酸化過程,削弱線粒體氧化能力, ATP生成降低,導(dǎo)致不良心室重構(gòu)[12]。除心肌線粒體氧化能力不足,胰島素抵抗亦影響心肌能量代謝途徑轉(zhuǎn)變。在心力衰竭終末階段,心肌嚴(yán)重缺血缺氧可誘發(fā)胰島素抵抗,使心肌細(xì)胞對葡萄糖利用降低,糖酵解增多,導(dǎo)致乳酸大量堆積,加重ATP合成受阻并抑制慢速Ca2+內(nèi)流,降低心肌收縮力進(jìn)一步加重病理性心室重構(gòu),促進(jìn)心力衰竭進(jìn)展[13]。

1.2 組蛋白去乙?；冈谀芰看x中發(fā)揮作用

組蛋白乙?；揎椷^程主要由表觀遺傳調(diào)節(jié)劑HDAC調(diào)節(jié),HDAC可影響能量代謝重構(gòu)相關(guān)酶及下游信號通路,在心力衰竭發(fā)生進(jìn)展中起重要作用。ZHOU M等[14]發(fā)現(xiàn)在敲除心肌特異性HDAC3基因后心肌內(nèi)參與能量代謝基因的啟動(dòng)子局部乙?；缴仙?使心肌代謝相關(guān)酶—過氧化物酶體增殖物激活受體活性增強(qiáng),促進(jìn)心肌組織脂肪酸的攝取和氧化,同時(shí)抑制心肌對葡萄糖的利用,引起心肌脂質(zhì)的過度積累,導(dǎo)致心肌損傷。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn),鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ(Ca2+/CaMKⅡ)通過磷酸化調(diào)節(jié)增強(qiáng)HDAC1活性促進(jìn)病理性心肌肥大,而HDAC1抑制劑奎西諾司他可通過恢復(fù)CaMKⅡ誘導(dǎo)的自噬基因下調(diào)從而改善心功能[6]。

此外, Ⅲ類HDAC即沉默信息調(diào)節(jié)因子(SIRT)能夠直接感知心肌細(xì)胞內(nèi)能量代謝改變,并通過相關(guān)去乙?；父纳凭€粒體功能,發(fā)揮心肌保護(hù)作用[15]。ALAM F等[16]發(fā)現(xiàn)SIRT1可激活A(yù)MP活化蛋白激酶,促進(jìn)心肌細(xì)胞自噬及線粒體生物發(fā)生,并減少線粒體氧化磷酸化損傷; SIRT1可抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔開放,減輕線粒體受損程度,降低心肌細(xì)胞內(nèi)ROS累積,維持線粒體能量穩(wěn)態(tài)[17]。大量研究表明心肌細(xì)胞內(nèi)的SIRT可隨增齡表達(dá)下降,使其對線粒體保護(hù)作用降低,引起線粒體功能障礙,從而影響新陳代謝并進(jìn)一步促進(jìn)衰老[15]。因此對組蛋白去乙?；冈谀芰看x中的作用進(jìn)一步研究,可能會(huì)利于延緩老年人群心力衰竭的進(jìn)展。

2 炎癥反應(yīng)與心室重構(gòu)

慢性心力衰竭發(fā)生心室重構(gòu)過程中始終存在炎癥反應(yīng)過度激活。機(jī)體內(nèi)炎性細(xì)胞分泌的促炎及抗炎因子通常處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài),失衡則可引起機(jī)體產(chǎn)生致炎物質(zhì)。致炎物質(zhì)激活ROS受體,使細(xì)胞內(nèi)生成大量的ROS,活化NF-kB蛋白,從而調(diào)節(jié)炎性因子的表達(dá)[18]。有文獻(xiàn)報(bào)道心力衰竭時(shí)白細(xì)胞介素-1(IL-1)等多種促炎因子水平升高,調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞表型和功能,誘導(dǎo)白細(xì)胞動(dòng)員并激活下游炎性因子,刺激微血管產(chǎn)生炎癥及功能障礙,誘導(dǎo)心室重塑[7]。IL-1β為IL-1家族成員之一,由巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞等多種炎性細(xì)胞分泌。增齡及心肌細(xì)胞缺氧等病理生理因素可刺激單核巨噬細(xì)胞釋放IL-1β[19], IL-1β作為高效致炎細(xì)胞因子在心力衰竭發(fā)生進(jìn)展中扮演重要角色。KHOURY N E等[20]發(fā)現(xiàn)IL-1β及其受體結(jié)合可產(chǎn)生大量活性氧并激活下游的蛋白激酶Cε,使心肌細(xì)胞膜上L型鈣通道密度降低,調(diào)節(jié)下游β-腎上腺素能轉(zhuǎn)導(dǎo),抑制心肌細(xì)胞收縮,同時(shí)IL-1β可誘導(dǎo)間質(zhì)膠原蛋白積累,誘導(dǎo)心肌纖維化,影響心臟收縮及舒張功能[21]。

然而,近年來有學(xué)者發(fā)現(xiàn)IL-1家族的另一重要成員IL-33可作為“警報(bào)器”發(fā)揮心臟保護(hù)作用[22]。XU Y D等[23]研究發(fā)現(xiàn)IL-33可通過抑制p38MAPK和NF-KB信號通路表達(dá),減輕心肌細(xì)胞炎癥反應(yīng),同時(shí)IL-33可削弱高遷移率族蛋白B1表達(dá),減輕活性氧對1/C-Jun氨基末端激酶信號通路的影響,降低炎癥反應(yīng)并減少細(xì)胞凋亡,改善不良心室重構(gòu)[24]。IL-33對心臟的保護(hù)作用可能通過對抗炎因子IL-10誘導(dǎo)而實(shí)現(xiàn),IL-10增加可活化巨噬細(xì)胞并抑制促炎因子表達(dá),減少透明質(zhì)酸降解及膠原蛋白沉積,改善心肌纖維化[22]。此外,增齡過程中免疫衰老使IL-10等抗炎因子釋放減少,發(fā)生慢性低度炎性反應(yīng),免疫衰老加劇,加劇心力衰竭進(jìn)展[25]。

3 外泌體與心室重構(gòu)

外泌體是一類內(nèi)含蛋白質(zhì)、脂質(zhì)及非編碼RNA(如miRNA及l(fā)ncRNA)等多種分子的小囊泡, miRNA是外泌體中數(shù)量最多的成分,通過調(diào)節(jié)靶向mRNA轉(zhuǎn)錄后翻譯而發(fā)揮功能[26]。心肌細(xì)胞及成纖維細(xì)胞等心臟組織中的細(xì)胞可通過釋放外泌體從而調(diào)節(jié)心室重塑[24]。

3.1 心肌細(xì)胞源性外泌體在心室重構(gòu)中的作用

缺氧條件下心肌細(xì)胞可主動(dòng)分泌外泌體并通過旁分泌形式在各細(xì)胞間傳遞信息,參與心臟調(diào)節(jié)。BUONAFINE M等[27]研究發(fā)現(xiàn)低氧導(dǎo)致巨噬細(xì)胞表型改變向促炎M1表型極化,加劇氧化應(yīng)激反應(yīng),誘導(dǎo)心肌纖維化。當(dāng)心肌細(xì)胞處于缺氧狀態(tài)時(shí),通過旁分泌途徑釋放的心肌細(xì)胞源性外泌體可調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化,使其向抗炎M2表型轉(zhuǎn)變,減輕大鼠心肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷[28]。在一項(xiàng)更為深入的研究中, NIE X等[29]發(fā)現(xiàn)內(nèi)含miR-217的心肌細(xì)胞源性外泌體可能通過誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖,促進(jìn)心肌纖維化。

3.2 心臟成纖維細(xì)胞源性外泌體影響心室重構(gòu)進(jìn)展

心肌受損時(shí),心臟成纖維細(xì)胞(CFs)可產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)修復(fù)損傷細(xì)胞,當(dāng)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白過度積累或肌成纖維細(xì)胞過度激活時(shí),心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能可發(fā)生相應(yīng)改變,引起心室重構(gòu)。CFs是心臟重要的旁分泌系統(tǒng),通過合成外泌體來實(shí)現(xiàn)心肌細(xì)胞間信息交流[30]。FANG J C等[31]發(fā)現(xiàn)內(nèi)含MiR-92a和miR-208a的成纖維細(xì)胞源性外泌體(CF-EXOs)可將smad7靶向轉(zhuǎn)移至CFs, 增加α-平滑肌肌動(dòng)蛋白和膠原蛋白I表達(dá),促進(jìn)CFs表型轉(zhuǎn)化,加重心肌纖維化。然而,有研究表明在某些情況下CF-EXOs可減輕低氧所致的心肌細(xì)胞損傷,發(fā)揮心臟保護(hù)作用。HAO C S等[32]發(fā)現(xiàn)在缺氧情況下, CF-EXOs使GATA結(jié)合蛋白4抗體表達(dá)增加,減輕缺氧誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞線粒體功能障礙,避免心肌細(xì)胞過度損傷,降低心肌纖維化。同時(shí), ZONG X等[33]在大鼠心肌梗死模型中發(fā)現(xiàn),心臟成纖維細(xì)胞釋放的外泌體miR-423-3p靶向調(diào)節(jié)Rap-2c的表達(dá),提高大鼠心肌細(xì)胞活力并減少細(xì)胞凋亡發(fā)生,影響心肌重構(gòu)。

目前已有多項(xiàng)研究證明,心臟祖細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及心外膜脂肪組織等分泌的外泌體同樣可通過其攜帶的miRNA等活性物質(zhì)在組織間傳遞信息,發(fā)揮生物學(xué)功能,調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老、分化及增殖過程[26],但其對心肌纖維化及心室重塑的影響仍有待進(jìn)一步研究。

4 腸道菌群與心室重構(gòu)

腸道屏障與微生物群組成腸道微生態(tài)系統(tǒng),與宿主相互作用,在保持宿主腸道屏障完整,調(diào)節(jié)腸道免疫系統(tǒng)及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要作用[34]。腸道微生態(tài)平衡紊亂可導(dǎo)致腸道菌群失衡,引起代謝產(chǎn)物改變,損害腸道屏障功能,誘發(fā)炎癥反應(yīng),從而加重心力衰竭。

4.1 腸道菌群失調(diào)參與心室重構(gòu)過程

腸道菌群在不同種屬間存在著廣泛的個(gè)體性差異,其多樣性維持著內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。研究[35]表明,增齡可降低腸道菌群α多樣性并上調(diào)與衰老相關(guān)的特定菌群數(shù)量,導(dǎo)致年齡相關(guān)性腸道生態(tài)失調(diào),引發(fā)先天性免疫反應(yīng)及慢性低度炎癥,促進(jìn)衰老及年齡相關(guān)性疾病發(fā)生。腸道菌群的多樣性與慢性心力衰竭的嚴(yán)重程度存在顯著相關(guān)性[36]。心力衰竭時(shí)心輸出量減少,腸靜脈充血導(dǎo)致腸黏膜水腫,細(xì)菌易位增加[33]。腸道菌群易位引起促炎因子產(chǎn)生增加,降低心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn),影響心肌線粒體功能,損害心肌細(xì)胞,導(dǎo)致心功能障礙[37]。MAYERHOFER C C K等[38]研究發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭可使腸道菌群群落多樣性減少,腸道優(yōu)勢菌群向致病菌轉(zhuǎn)變,呈現(xiàn)微生物抗炎特性耗竭,誘導(dǎo)病理性心室重構(gòu)。

4.2 腸道代謝產(chǎn)物改變促進(jìn)心力衰竭發(fā)展

有研究[39]表明血清氧化三甲胺(TMAO)水平與動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患病風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān),并可作為不良心臟事件和慢性心力衰竭患者長期死亡率的預(yù)測指標(biāo)。腸道菌群穩(wěn)態(tài)變化影響機(jī)體的膽固醇、膽堿或TMAO代謝,導(dǎo)致巨噬細(xì)胞表面清道夫受體(CD36和SR-A1)表達(dá)增加,促使泡沫細(xì)胞形成,加快動(dòng)脈粥樣硬化的病變過程[40]。心力衰竭時(shí)腸道促炎相關(guān)菌群豐度升高,使腸道菌群主要代謝產(chǎn)物由短鏈脂肪酸向TMAO、苯乙酰谷氨酰胺(PAGln)等促炎性物質(zhì)轉(zhuǎn)變,直接或間接擾亂腸道免疫穩(wěn)態(tài),介導(dǎo)炎癥反應(yīng),促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡,加重心肌纖維化。近年來有學(xué)者[33]發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者PAGln水平顯著升高,使心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加,成為心力衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。循環(huán)中高水平PAGIn導(dǎo)致的預(yù)后不良與G蛋白偶聯(lián)受體(主要為腎上腺素能受體)相互作用關(guān)系密切。NEMET I等[41]研究表明PAGln通過α2A、α2B和β2腎上腺素能受體誘導(dǎo)細(xì)胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo),激活血小板活化表型,增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)鈣釋放,加速血小板血栓形成,導(dǎo)致心力衰竭患者的預(yù)后不良。此外, PAGIn亦通過激活炎性反應(yīng)相關(guān)信號通路參與心室重構(gòu)的發(fā)生進(jìn)展。FU H等[42]經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明PAGln通過增強(qiáng)TLR4/AKT信號通路的活化,激活促炎介質(zhì)釋放,介導(dǎo)炎癥反應(yīng)及細(xì)胞焦亡,加重心肌細(xì)胞損傷,誘導(dǎo)不良心室重塑,促進(jìn)心力衰竭進(jìn)展。TMAO對心力衰竭的影響機(jī)制主要涉及以下幾個(gè)方面: ① 直接激活Smad信號通路,增加Ⅰ型及Ⅲ型膠原積累,加速成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變,誘導(dǎo)心肌纖維化[43]; ② 激活ROS/TXNIP/NLRP3、NF-kb以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路,增加IL-6、腫瘤壞死因子-α等促炎因子表達(dá),介導(dǎo)炎癥反應(yīng)[44]; ③ 促進(jìn)微管蛋白聚合,誘導(dǎo)junctophilin -2蛋白由心肌T管向外周質(zhì)膜重新分布,導(dǎo)致心肌細(xì)胞T小管重構(gòu)和Ca2+處理功能障礙,損害心肌細(xì)胞功能[45]。

5 結(jié)語與展望

綜上所述,心室重構(gòu)、心肌纖維化及心肌肥厚是慢性心力衰竭的主要病理改變,可使心肌收縮和舒張功能受損。炎癥反應(yīng)是病理性心室重構(gòu)的經(jīng)典致病因素,其機(jī)制涉及多種細(xì)胞因子及信號通路。近年來心肌代謝紊亂、心肌細(xì)胞外泌體調(diào)節(jié)、腸道微生物菌群失衡對心力衰竭機(jī)制的影響受到越來越多的關(guān)注。心肌線粒體功能紊亂及代謝靈活性喪失,加重心肌氧化應(yīng)激反應(yīng),促進(jìn)活性氧產(chǎn)生。組蛋白去乙?；缚烧{(diào)節(jié)心肌細(xì)胞氧化還原狀態(tài),降低炎性反應(yīng),延緩心室重構(gòu); 心肌細(xì)胞源性外泌體和CF-EXOs可通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化及miRNA對靶向mRNA轉(zhuǎn)錄后翻譯的調(diào)控影響心室重塑過程。同時(shí),腸道菌群失調(diào)及代謝產(chǎn)物成分的改變,可導(dǎo)致促炎介質(zhì)釋放,誘導(dǎo)心肌纖維化以及功能障礙。此外,心力衰竭發(fā)病機(jī)制還涉及遺傳及衰老等多種復(fù)雜因素,動(dòng)物及體外實(shí)驗(yàn)難以準(zhǔn)確還原其真實(shí)病理生理狀態(tài),導(dǎo)致對其具體機(jī)制的研究仍較局限。因此明確心室重構(gòu)的發(fā)生機(jī)制及衰老因素對心室重構(gòu)的影響,對于延緩老年患者慢性心力衰竭的進(jìn)展、改善預(yù)后有重要意義,并為慢性心力衰竭尋找更加有效的藥物治療靶點(diǎn)提供依據(jù)和研究方向。