2種Rho相關(guān)卷曲螺旋形成蛋白激酶對經(jīng)皮冠狀動脈介入治療無復(fù)流的預(yù)測價值

樓佳平, 馬國棟, 林南溪

(清華大學(xué)玉泉醫(yī)院 心內(nèi)科,北京,010040)

急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)是一種以冠狀動脈出現(xiàn)血栓性阻塞、心電圖呈ST段弓背向上型抬高為主要特征的心血管疾病,患者主要表現(xiàn)為胸部壓榨性疼痛、呼吸困難、惡心嘔吐等[1]。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)是臨床治療STEMI常用的再灌注治療方式,可快速疏通堵塞血管,減輕冠狀動脈狹窄,然而部分患者經(jīng)介入治療解除血管堵塞后相應(yīng)血管的前向血流依然不暢,這類現(xiàn)象被稱為無復(fù)流[2]。相關(guān)研究[2-3]結(jié)果顯示, PCI術(shù)中無復(fù)流發(fā)生率較高,且無復(fù)流的發(fā)生可升高院內(nèi)病死率,影響患者預(yù)后,因此早期預(yù)防或減少無復(fù)流的發(fā)生具有重要的臨床意義。Rho相關(guān)卷曲螺旋形成蛋白激酶(ROCK)與心血管疾病密切相關(guān),其中ROCK1和ROCK2是ROCK的2種亞型,兩者在炎癥反應(yīng)、血管收縮、血小板聚集等方面均發(fā)揮著重要調(diào)節(jié)作用[4-5]。陳林榕等[6]研究發(fā)現(xiàn), ROCK1和ROCK2在急性冠狀動脈綜合征患者血漿中呈異常高表達,且表達水平與冠狀動脈病變程度有關(guān)。本研究探討ROCK1和ROCK2對STEMI患者PCI無復(fù)流的預(yù)測價值,以期為臨床早期評估無復(fù)流高危人群提供新思路,現(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2020年1月—2022年10月清華大學(xué)玉泉醫(yī)院收治的168例STEMI患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 參照《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南(2019)》[7], 臨床確診STEMI者; ② 接受PCI, 且有完整臨床資料者; ③ 本人或家屬對本研究內(nèi)容知情同意者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① STEMI復(fù)發(fā)患者; ② 罪犯血管未成功開通者; ③ 既往有PCI術(shù)或冠狀動脈旁路移植術(shù)史者; ④ 合并惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全、嚴(yán)重感染性疾病者; ⑤有短暫性腦缺血發(fā)作、卒中病史者; ⑥ 近3個月有大型外科手術(shù)史者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)(LL202001-002)。

1.2 PCI無復(fù)流標(biāo)準(zhǔn)及分組方法

參照心肌梗死溶栓分級標(biāo)準(zhǔn)(TIMI), PCI術(shù)中支架置入或球囊擴張后相應(yīng)血管的前向血流若出現(xiàn)TIMI分級≤2級的狀況,即可診斷為無復(fù)流,需要注意的是診斷時需排除冠狀動脈夾層、氣體栓塞、急性支架內(nèi)血栓形成、持續(xù)性冠狀動脈痙攣、冠狀動脈內(nèi)膜下血腫壓迫管腔等情況。將發(fā)生無復(fù)流的STEMI患者納入無復(fù)流組,將未發(fā)生無復(fù)流的STEMI患者納入血流正常組。此外,分別以STEMI患者血清ROCK1、ROCK2中位數(shù)為界,將≥中位數(shù)者納入高表達組, <中位數(shù)者納入低表達組。

1.3 研究方法

收集所有患者的性別、年齡、吸煙史、冠心病家族史、基礎(chǔ)疾病、體質(zhì)量指數(shù)、Killip分級、發(fā)病至入院時間、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、血肌酐、白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)等資料。收集并記錄PCI相關(guān)數(shù)據(jù),主要包括病變血管數(shù)量、血管直徑、梗死相關(guān)動脈情況、血栓負(fù)荷程度、預(yù)防性無復(fù)流藥物使用情況、支架數(shù)量、支架長度、支架直徑等。所有STEMI患者入院時均抽取靜脈血5 mL置于促凝管,低溫高速離心機離心10 min后提取血清,使用購自上海仁捷生物科技有限公司的酶聯(lián)免疫吸附試劑盒檢測血清ROCK1、ROCK2水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進行分析,血清ROCK1、ROCK2水平等計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,比較采用t檢驗,吸煙史、冠心病家族史等計數(shù)資料以[n(%)]表示,比較采用卡方檢驗。采用多因素Logsitic回歸分析法分析STEMI患者PCI無復(fù)流的危險因素,繪制受試者工作特征(ROC)曲線評估ROCK1、ROCK2對STEMI患者PCI無復(fù)流的預(yù)測價值。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 PCI無復(fù)流發(fā)生情況

168例STEMI患者中, 46例患者發(fā)生無復(fù)流,無復(fù)流發(fā)生率為27.38%。

2.2 無復(fù)流組與血流正常組相關(guān)指標(biāo)比較

無復(fù)流組性別、年齡、吸煙史、冠心病家族史、高血壓病情況、糖尿病情況、體質(zhì)量指數(shù)、總膽固醇、甘油三酯、LDL-C、LVEF、血肌酐、白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、病變血管數(shù)量、梗死相關(guān)動脈情況、血管直徑、血栓負(fù)荷程度、支架數(shù)量、支架長度、支架直徑與血流正常組比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05); 無復(fù)流組Killip分級、發(fā)病至入院時間、未使用預(yù)防性無復(fù)流藥物者占比、血清ROCK1水平、血清ROCK2水平高于或長于血流正常組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 見表1。

表1 無復(fù)流組與血流正常組患者相關(guān)指標(biāo)比較

2.3 不同ROCK1、ROCK2表達情況患者無復(fù)流發(fā)生情況比較

ROCK1高表達組的無復(fù)流發(fā)生率高于ROCK1低表達組, ROCK2高表達組的無復(fù)流發(fā)生率高于ROCK2低表達組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 見表2。

表2 不同ROCK1、ROCK2表達情況患者無復(fù)流發(fā)生情況比較[n(%)]

2.4 STEMI患者PCI無復(fù)流的危險因素分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的Killip分級、發(fā)病至入院時間、使用預(yù)防性無復(fù)流藥物情況、ROCK1、ROCK2作為因變量,將STEMI患者是否出現(xiàn)PCI無復(fù)流情況作為自變量(出現(xiàn)無復(fù)流=1, 未出現(xiàn)無復(fù)流=0), 進行多因素Logsitic 回歸分析。結(jié)果顯示, Killip分級為Ⅲ～Ⅳ級、發(fā)病至入院時間較長、未使用預(yù)防性無復(fù)流藥物、血清ROCK1水平較高、血清ROCK2水平較高均為STEMI患者PCI無復(fù)流的獨立危險因素(P<0.05), 見表3。

表3 STEMI患者PCI無復(fù)流危險因素的多因素Logsitic 回歸分析

2.5 ROCK1、ROCK2對STEMI患者PCI無復(fù)流的預(yù)測價值

ROC曲線分析結(jié)果顯示, ROCK1、ROCK2對STEMI患者PCI無復(fù)流的預(yù)測價值較高,曲線下面積分別為0.717(95%CI: 0.638～0.797)、0.706(95%CI: 0.611～0.801), 最佳截斷值分別為34.58、26.02 ng/mL, 兩者聯(lián)合的預(yù)測價值進一步提升,曲線下面積為0.789(95%CI: 0.711～0.867), 見圖1。

圖1 ROCK1、ROCK2預(yù)測STEMI患者PCI無復(fù)流的ROC曲線

3 討 論

隨著中國人口老齡化進程的加快,近年來STEMI發(fā)病率呈升高勢態(tài),而由于縣級醫(yī)院對STEMI的再灌注治療率依然較低,目前農(nóng)村地區(qū)STEMI患者的病死率明顯高于城市地區(qū)[8-9]。PCI無復(fù)流是影響STEMI患者近期預(yù)后的重要因素,這可能與導(dǎo)絲、支架置入、血栓抽吸等介入操作引起的血管內(nèi)皮功能損傷有關(guān)。術(shù)中破裂斑塊、被支架擠壓后脫落的脂質(zhì)碎屑等均會增加微循環(huán)栓塞發(fā)生風(fēng)險[10-11], 另外堵塞血管經(jīng)疏通后的缺血再灌注損傷也會導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損和微循環(huán)血管收縮,這些因素共同介導(dǎo)了無復(fù)流的發(fā)生[12]。然而在血管疏通過程中,介入性操作、缺血再灌注損傷以及較重的血栓負(fù)荷往往無法避免,因此無復(fù)流現(xiàn)象較難完全規(guī)避,本研究中STEMI患者PCI無復(fù)流發(fā)生率為27.38%,與相關(guān)研究[13]結(jié)果相近。從STEMI患者中篩選出無復(fù)流高危者并針對性給予無復(fù)流預(yù)防性措施,或可明顯改善STEMI患者的預(yù)后。

本研究結(jié)果顯示, Killip分級為Ⅲ～Ⅳ級、發(fā)病至入院時間較長、未使用預(yù)防性無復(fù)流藥物、血清ROCK1水平較高、血清ROCK2水平較高均為STEMI患者PCI無復(fù)流的獨立危險因素。Killip分級是臨床評估STEMI病情嚴(yán)重程度的常用指標(biāo), Killip分級為Ⅲ～Ⅳ級提示患者存在較大面積的心肌梗死,冠狀動脈灌注壓降低和微血管床損傷現(xiàn)象較嚴(yán)重,更容易發(fā)生微循環(huán)栓塞[14]。發(fā)病至入院時間越長,患者心肌缺血越嚴(yán)重,導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞完整性被破壞,血小板被激活,進而增加無復(fù)流發(fā)生風(fēng)險。相關(guān)研究[15]顯示,發(fā)病至入院時間≥12 h的STEMI患者發(fā)生PCI無復(fù)流的風(fēng)險是發(fā)病6 h內(nèi)入院治療患者的5倍。預(yù)防性使用無復(fù)流藥物可在一定程度上降低無復(fù)流發(fā)生率,常用藥物有替羅非班、硝普鈉等。ROCK1、ROCK2均在機體中廣泛分布,兩者具有高度同源性,且生物功能相似性較高,均能被血管緊張素Ⅱ、氧化應(yīng)激等途徑激活。STEMI患者血管緊張素Ⅱ水平明顯升高,且存在較為強烈的氧化應(yīng)激反應(yīng),因此血清ROCK1、ROCK2水平異常升高[5]。動脈粥樣硬化是血栓形成的病理基礎(chǔ), ROCK1、ROCK2均在動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用,可激活核因子-κB信號通路,促進該通路下游炎癥因子釋放,此外ROCK2還可通過促進E-選擇素和單核細(xì)胞趨化蛋白1表達誘導(dǎo)單核細(xì)胞的黏附[16-17]。血小板聚集對血栓形成具有重要促進作用,相關(guān)研究[18]顯示, ROCK2可通過促進P-選擇素表達誘導(dǎo)血小板聚集,還可加重炎癥反應(yīng),進而促進血栓形成。微粒中含有一定量的磷脂酰絲氨酸,可與凝血因子結(jié)合,促進高凝狀態(tài)的發(fā)生, WANG G H等[19]研究結(jié)果顯示, ROCK1在高糖誘導(dǎo)的血小板微粒脫落中發(fā)揮促進作用,抑制ROCK1表達可明顯減少血小板微粒脫落發(fā)生,這可能也是ROCK1增加無復(fù)流風(fēng)險的作用機制之一?；A(chǔ)研究[20]顯示, ROCK抑制劑Y-27632可有效減輕模型大鼠的心肌缺血再灌注損傷,而缺血再灌注損傷是無復(fù)流的重要病理機制,故通過抑制ROCK表達降低無復(fù)流發(fā)生率在理論上存在可行性。本研究結(jié)果顯示, ROCK1高表達組的無復(fù)流發(fā)生率顯著高于ROCK1低表達組, ROCK2高表達組的無復(fù)流發(fā)生率顯著高于ROCK2低表達組,說明ROCK1、ROCK2表達情況與STEMI患者PCI無復(fù)流密切相關(guān)。ROC曲線分析結(jié)果顯示, ROCK1、ROCK2對STEMI患者PCI無復(fù)流的預(yù)測價值均較高,曲線下面積均大于0.7, 且ROCK1聯(lián)合ROCK2預(yù)測PCI無復(fù)流的效能進一步提升,曲線下面積為0.789(95%CI: 0.711～0.867)。

綜上所述,血清ROCK1、ROCK2水平較高是STEMI患者PCI無復(fù)流的危險因素,兩者聯(lián)合檢測對PCI無復(fù)流具有較高的預(yù)測價值。抑制ROCK1、ROCK2表達或可成為降低無復(fù)流發(fā)生率的有效手段,但有待未來進一步深入研究加以論證。