腸-肝軸在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中作用的研究進(jìn)展

李朝政, 黃曉巍, 張澤鵬, 石妍玉, 陳 穎

（1. 長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院心病中心，吉林 長春 130021；2. 長春中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院中藥藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)室，吉林 長春 130117；3. 長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院實(shí)驗(yàn)中心，吉林 長春 130021）

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS） 是指由于脂質(zhì)和復(fù)合糖類異常積聚于動(dòng)脈內(nèi)壁，導(dǎo)致動(dòng)脈硬化和繼發(fā)病變的慢性代謝性炎癥性疾病，通?？稍斐裳芄芮蛔枞颡M窄，使心肌細(xì)胞缺氧缺血，進(jìn)而引發(fā)各種心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）［1］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，CVD 已成為全球疾病原因死亡首位，而AS 發(fā)病初期隱匿性強(qiáng)，一旦急性發(fā)病，則存在高致死率和高致殘率風(fēng)險(xiǎn)，且遷延難愈，給患者家庭和社會(huì)帶來了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，目前已經(jīng)成為重大公共衛(wèi)生問題［2-3］。因此干預(yù)AS 是減少CVD 發(fā)生的關(guān)鍵。

腸-肝軸是指腸道和肝臟之間通過肝腸循環(huán)進(jìn)行物質(zhì)交換而形成的雙向通道，可以通過影響代謝物、膽汁酸（bile acids，BAs）、脂質(zhì)和炎癥因子等調(diào)控肝臟及腸道功能［4-5］。近年來，隨著研究的深入，越來越多的代謝物和菌群被發(fā)現(xiàn)在AS 發(fā)生發(fā)展中起重要作用，而腸-肝軸作為這些代謝物和菌群的合成和工作場(chǎng)所，也被認(rèn)為是AS 的調(diào)控樞紐［6］。目前國內(nèi)外關(guān)于腸-肝軸在AS 發(fā)生發(fā)展中作用的綜述報(bào)道較少，現(xiàn)結(jié)合近年來相關(guān)研究，從多角度論述腸-肝軸在AS 發(fā)生發(fā)展中的作用。

1 AS 的發(fā)病機(jī)制

AS 的發(fā)生是由多種因素共同作用的結(jié)果，其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前主要有脂質(zhì)代謝紊亂學(xué)說、炎癥反應(yīng)學(xué)說、血流動(dòng)力學(xué)學(xué)說、內(nèi)皮細(xì)胞損傷學(xué)說、氧化應(yīng)激學(xué)說和胞葬學(xué)說等［7-8］。流行病學(xué)研究［9］顯示：年齡、性別、遺傳、吸煙、飲酒、肥胖、糖尿病、高血壓和高脂血癥等因素都可能導(dǎo)致或加速AS 的發(fā)生發(fā)展。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究［10］顯示：AS 是由內(nèi)皮細(xì)胞激活啟動(dòng)，隨后發(fā)生脂質(zhì)、纖維成分和鈣化的累積，進(jìn)而引起血管狹窄和激發(fā)炎癥反應(yīng)等，最終造成斑塊破裂，甚至發(fā)生心血管不良事件。AS 的病理過程主要是在機(jī)械刺激和物理因素等作用下，血管內(nèi)皮功能受損，調(diào)節(jié)血管張力和炎癥反應(yīng)能力下降，使血管內(nèi)膜脂質(zhì)沉積；經(jīng)氧化修飾的低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）激活免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等分泌黏附分子和趨化因子，導(dǎo)致細(xì)胞增殖和聚集并附著在血管內(nèi)皮上，進(jìn)入血管壁，并轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞；巨噬細(xì)胞吞噬大量膽固醇，又促使炎癥細(xì)胞由血管內(nèi)皮進(jìn)入內(nèi)膜，介導(dǎo)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)以加快清除過程，并逐漸轉(zhuǎn)為泡沫細(xì)胞；泡沫細(xì)胞通過釋放生長因子和細(xì)胞因子等進(jìn)一步刺激血管平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜遷移，造成膠原纖維增生和內(nèi)膜分裂，并轉(zhuǎn)化為脂質(zhì)條紋。當(dāng)巨噬細(xì)胞清除膽固醇的能力不足時(shí)，會(huì)發(fā)生凋亡，并迫使膽固醇進(jìn)一步沉積于血管壁，最終形成AS 斑塊［11］。因此AS 可能是由多個(gè)機(jī)制共同作用所致。腸-肝軸作為近年來的研究熱點(diǎn)，其在 AS 中的作用也受到廣泛關(guān)注。

2 腸-肝軸概念

1998 年MIYAKE 等［12］首次提出了腸-肝軸的概念。肝臟和腸道由于具有相同的胚胎起源，因此存在較多解剖和功能上的聯(lián)系。肝臟作為人體最大的代謝器官和解毒中心，可以分解并代謝機(jī)體內(nèi)的營養(yǎng)，防止有害物質(zhì)進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。肝臟具有雙重供血系統(tǒng)，其中門靜脈系統(tǒng)所占百分率為75%，肝動(dòng)脈所占百分率為25%。腸道是機(jī)體最大的免疫器官，其免疫功能占全身免疫功能的70%，腸道中的營養(yǎng)成分、細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物等物質(zhì)經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，而肝臟中的物質(zhì)則經(jīng)膽道系統(tǒng)進(jìn)入腸道［13］。

腸道黏膜屏障作為人體抵御外界環(huán)境的首道防線，能夠通過腸道內(nèi)的大量微生物——腸道菌群的作用，有效地抑制腸道中多種有害物質(zhì)侵襲，減少外源致病菌侵入，避免機(jī)體受到外源微生物的侵害［14］。同時(shí)，腸道菌群又能夠促進(jìn)短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFAs） 和BAs 等一些必需化合物的產(chǎn)生，加快營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，促使胃腸系統(tǒng)的成熟和免疫系統(tǒng)的形成，是必不可少的代謝器官［15］。肝臟可以識(shí)別并清除機(jī)體內(nèi)毒素，維持免疫穩(wěn)態(tài)以保護(hù)機(jī)體［16］。肝臟合成的BAs 和其他生物活性物質(zhì)會(huì)分泌至小腸上部，然后沿著空腸、回腸和結(jié)腸下行，腸道菌群則在此過程中代謝內(nèi)源性BAs 和外源性其他物質(zhì)，再通過門靜脈吸收入血后，重新流返至肝臟內(nèi)，循環(huán)往復(fù)［17］。因此，肝臟通過膽道釋放BAs 和生物活性物質(zhì)影響腸道，腸道可通過腸道菌群影響肝臟，以共同維持機(jī)體健康。而腸道與肝臟用來交換物質(zhì)的雙向通道即為腸-肝軸。

3 腸-肝軸調(diào)控動(dòng)AS 的相關(guān)機(jī)制

3.1 腸道菌群腸道菌群并非與生俱來的，而是隨著胎兒出生從環(huán)境中獲得的微生物伙伴，并隨著人體成長，菌群的種類和結(jié)構(gòu)趨于穩(wěn)定，并伴隨終生，可認(rèn)為腸道菌群是機(jī)體后天獲得的第二基因組。腸道菌群與宿主相互依存并相互制約，維持動(dòng)態(tài)平衡，而這種平衡易受到外界環(huán)境的干擾或宿主生活方式改變的影響。當(dāng)腸道菌群的組成發(fā)生改變時(shí)，宿主體內(nèi)的物質(zhì)代謝和免疫反應(yīng)等亦會(huì)受到影響，造成脂質(zhì)代謝紊亂和炎癥反應(yīng)加劇等，進(jìn)一步引起肥胖、胃腸炎和CVD 等多種疾病的發(fā)生發(fā)展［18］。研究［19］顯示：腸道菌群與AS 關(guān)系密切，AS 患者體內(nèi)的擬桿菌、乳酸桿菌、普氏桿菌和糞桿菌等對(duì)機(jī)體有益的益生菌豐度較低，腸桿菌科、摩爾梭菌和產(chǎn)氣腸桿菌等對(duì)機(jī)體有害的致病菌豐度則相對(duì)較高。

研究［20］顯示：腸道菌群可以代謝膳食纖維并生成SCFAs，SCFAs 主要包括乙酸、丙酸和丁酸。其中，乙酸是細(xì)菌發(fā)酵的產(chǎn)物，大部分乙酸能夠吸收入血，進(jìn)入肝臟代謝，成為脂質(zhì)和膽固醇合成的能源。丙酸是擬桿菌門的產(chǎn)物，能夠抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA，HMG-CoA） 還原酶活性而減少膽固醇合成。丁酸是厚壁菌門的代謝產(chǎn)物，只有少部分丁酸通過門靜脈進(jìn)入體循環(huán)，維持腸道菌群的穩(wěn)態(tài)和保護(hù)腸道屏障，同時(shí)調(diào)節(jié)機(jī)體脂質(zhì)代謝及炎癥反應(yīng)等相關(guān)基因的表達(dá)。研究［21］證實(shí)：經(jīng)丁酸鹽預(yù)處理的小鼠，其主動(dòng)脈弓處AS 斑塊較其他小鼠，斑塊面積減少50%，抑制了氧化LDL 的吸收并減少斑塊內(nèi)泡沫細(xì)胞的形成［21］。同時(shí)，SCFAs 除可以通過激活G 蛋白偶聯(lián)受體 （G protein-coupled receptor， GPCR） 和抑制組蛋白脫乙基酶（histonedeacetylase，HDAC）2 條途徑抑制炎癥反應(yīng)，還能夠通過干擾包括絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK） 蛋白在內(nèi)的關(guān)鍵信號(hào)蛋白激活發(fā)揮其抗炎作用［22］。因此，腸道菌群可以通過影響SCFAs 的生成來調(diào)節(jié)膽固醇合成和脂質(zhì)代謝及炎癥反應(yīng)等，從而抑制或延緩AS 的發(fā)生發(fā)展［23］。

腸道菌群還可將直接飲食攝入或間接生成的膽堿、 甜菜堿和肉堿類等轉(zhuǎn)化為三甲胺（trimethylamine，TMA），TMA 經(jīng)門脈循環(huán)進(jìn)入肝臟并被黃素單加氧酶（flavin-co ntaining mo nooxy genases， FMOs） 氧化生成氧化三甲胺（Trimethylamine N-oxide，TMAO）［24］。TMAO 是一種腸源性的菌群相關(guān)代謝產(chǎn)物，具有疏水和親水雙重基團(tuán)，其生成量與人類腸道菌群種類有關(guān)，普氏菌屬豐度高的腸道菌群相比擬桿菌屬豐度高的腸道菌群中TMAO 水平更高［25］。研究［26］顯示：TMAO 水平與AS 斑塊負(fù)荷存在明顯的量效關(guān)系，TMAO 通過上調(diào)巨噬細(xì)胞清道夫受體A1（scavenger receptor class-A1，SR-A1）和脂肪酸轉(zhuǎn)位酶（fatty acid translocase，F(xiàn)AT）表達(dá)，加強(qiáng)對(duì)氧化型LDL 的吞噬，促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成，加速AS 的發(fā)展；還能夠通過抑制膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)（reverse cholesterol transport，RCT），調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的活性和穩(wěn)定性，增加泡沫細(xì)胞的生成，加劇AS的形成。研究［27］顯示：TMAO 水平升高能夠促進(jìn)諸如白細(xì)胞介素1（interleukin-1，IL-1）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎癥因子水平升高，還能上調(diào)細(xì)胞熱休克蛋白（heat shock protein，HSP）表達(dá)，尤其是HSP70 蛋白的表達(dá)。機(jī)體對(duì)HSP70 的自身免疫是AS 的起始階段，HSP70 高表達(dá)會(huì)導(dǎo)致巨噬細(xì)胞異常活化，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞中黏附分子合成，從而促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成，并加劇AS 的進(jìn)展。

血液中30%的代謝物來自腸道，一旦腸道微生態(tài)失衡，有害菌即會(huì)驟升，并釋放出大量有毒物質(zhì)，破壞腸道屏障和免疫系統(tǒng)，增加機(jī)體患肥胖和糖尿病等的風(fēng)險(xiǎn)，而上述風(fēng)險(xiǎn)是發(fā)生AS 的高危因素［28］。同時(shí)，腸道菌群還能將食物中的苯丙氨酸代謝為苯乙酰谷氨酰胺，從而影響血小板的活性和凝血功能， 促進(jìn)血栓形成， 加快AS 的發(fā)生發(fā)展［29］。

3.2 BAs 代謝BAs 被譽(yù)為人體的清潔劑，能夠分解體內(nèi)多余的脂質(zhì)和脂肪，并抑制機(jī)體的炎癥反應(yīng)。BAs 不僅是簡(jiǎn)單的酯化劑，而且還是強(qiáng)大的信號(hào)分子，其通過與不同的核激素受體結(jié)合，在腸道和全身水平的代謝及信號(hào)通路中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用［30］。

在肝臟中由膽固醇合成的BAs，其在體內(nèi)主要通過經(jīng)典和替代2 種途徑來代謝膽固醇。經(jīng)典途徑：膽固醇-7α-羥化酶（cholesterol-7α-hydroxylase，CYP7A1）將膽固醇催化生成7α-羥基膽固醇，再催化生成膽酸（cholic acid，CA） 和鵝去氧膽酸（chenodeoxycholic acid，CDCA） 等初級(jí)BAs。人體中75%以上的BAs 由該途徑產(chǎn)生；替代途徑：甾醇-27-羥化酶催化生成CDCA。同時(shí)，由于BAs的化學(xué)結(jié)構(gòu)既有疏水的甾環(huán)，又有親水的羥基或氨基酸側(cè)鏈。此兩性結(jié)構(gòu)使得BA 具有洗滌劑性質(zhì)便于形成膠束，促進(jìn)小腸中脂類的消化吸收。但在BAs 被排泄至十二指腸之前，需要通過與甘氨酸或?；撬峤Y(jié)合增加其溶解度， 形成?；悄懰幔╰aurocholic acid， TCA）、 甘氨鵝脫氧膽酸（glycine chenodeoxycholic acid，GCDCA）、甘氨膽酸（glycocholic acid，GCA） 和?；蛆Z去氧膽酸（taurine chenodeoxycholic acid，TCDCA） 等。上述物質(zhì)結(jié)合BAs 后，被釋放到腸中。在擬桿菌、梭菌、真桿菌和乳酸桿菌等多種菌群調(diào)控的膽鹽水解酶作用下代謝分解為非結(jié)合BAs，在回腸部被吸收至腸上皮細(xì)胞，然后通過門靜脈供應(yīng)系統(tǒng)循環(huán)再至肝臟［31］。

研究［32］顯示：BAs 代謝與AS 進(jìn)程密切相關(guān)。健康人體內(nèi)每天會(huì)經(jīng)歷5~7 個(gè)肝-腸循環(huán)，降解體內(nèi)多余的膽固醇，抑制AS 形成，而AS 患者體內(nèi)BAs-菌群宿主代謝軸處于紊亂狀態(tài)。關(guān)鍵酶的活性降低和缺失及肝細(xì)胞受損等原因可致BAs 合成減少，引起大量的膽固醇和代謝產(chǎn)物等在體內(nèi)積聚，從而引起B(yǎng)As 代謝紊亂［33］。

BAs 還參與調(diào)節(jié)腸道菌群的組成，并通過腸-肝軸影響AS 的發(fā)展。BUSTOS 等［34］發(fā)現(xiàn)：腸道菌群的BAs 抵抗依賴于菌株類別和BAs 水解酶的活性，革蘭陽性菌比革蘭陰性菌更為敏感，而BAs 水解酶對(duì)腸道內(nèi)細(xì)菌的定植和生長很重要。DEVKOTA 等［35］發(fā)現(xiàn)：由高乳脂飲食喂養(yǎng)白細(xì)胞介素10（interleukin-10，IL-10）－/－小鼠可促進(jìn)牛磺酸結(jié)合BAs 的合成和沃氏嗜膽菌的生長。肝臟損傷后BAs 的分泌減少會(huì)導(dǎo)致小腸中菌群過度生長，而結(jié)腸中BAs 水平明顯降低，這與回腸的重吸收有關(guān)，有利于細(xì)菌定植和BAs代謝。ISLAM 等［36］發(fā)現(xiàn)：經(jīng)CA 喂養(yǎng)的大鼠，其糞便中總BAs 水平明顯高于對(duì)照組大鼠，總細(xì)菌數(shù)與CA 水平成反比；厚壁菌門相對(duì)豐度升高，擬桿菌門相對(duì)豐度降低，其他菌門幾乎消失。

BAs 還是重要的內(nèi)分泌信號(hào)分子，可以通過激活法尼醇X 受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR） 和Takeda G 蛋白偶聯(lián)受體5 （Takeda G proteincoupled receptor 5，TGR5） 等因子，從而調(diào)節(jié)脂質(zhì)、葡萄糖和能量代謝，并抑制炎癥反應(yīng)，參與免疫應(yīng)答，構(gòu)成機(jī)體代謝的基礎(chǔ)［37］。FXR 和TGR5均可通過抑制核因子κB （nuclear factor- κB，NF-κB）依賴性炎癥介質(zhì)釋放，從而改善AS。CHIANG 等［38］發(fā)現(xiàn)：肝臟FXR 通路可以抑制BAs的合成，而腸道FXR 則可改善肥胖和肝脂肪變性等代謝性疾病。HALKIAS 等［39］發(fā)現(xiàn)：TGR5 能夠被BAs 激活，促進(jìn)蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）磷酸化和上調(diào)鈣離子濃度，進(jìn)而促進(jìn)內(nèi)皮型一氧化氮合成酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）磷酸化，誘導(dǎo)一氧化氮的產(chǎn)生，其可舒張血管、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖和血小板聚集內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，進(jìn)而發(fā)揮抗AS 的特性。

3.3 脂質(zhì)代謝脂質(zhì)代謝異常是 AS 的重要危險(xiǎn)因素。脂質(zhì)代謝過程可分為外源性代謝途徑、內(nèi)源性代謝途徑和RCT 3 種途徑。其中外源性代謝途徑是人體獲取外源性膽固醇的主要方式，而內(nèi)源性代謝途徑和RCT 則是人體獲取外源性膽固醇后在體內(nèi)代謝的過程。研究［40］顯示：LDL 的絕對(duì)值和總持續(xù)時(shí)間與AS 患病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)關(guān)系。內(nèi)源性代謝途徑主要研究LDL 的代謝情況。RCT 是以高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）為載體將外周組織細(xì)胞中的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟中并進(jìn)行分解代謝的過程。

肝臟通過調(diào)節(jié)膽固醇從頭合成和RCT 等機(jī)制影響脂質(zhì)代謝，從而影響AS 的發(fā)生發(fā)展［41］。脂肪主要經(jīng)小腸上段的各種酶及膽汁酸鹽，水解為甘油和脂肪酸等。脂類吸收有兩種：一是由中鏈和短鏈脂肪酸構(gòu)成的甘油三酯，乳化后即可吸收，并經(jīng)門靜脈入血；二是長鏈脂肪酸構(gòu)成的甘油三酯，與膽固醇和載脂蛋白等結(jié)合，形成乳糜微粒，后經(jīng)淋巴入血［42］。宿主真核細(xì)胞和腸道菌群之間的動(dòng)態(tài)平衡決定了腸系環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，根據(jù)致病性菌群可分為有益菌、致病菌和中性菌，而腸道有益菌可以通過調(diào)控免疫反應(yīng)，調(diào)節(jié)脂質(zhì)的生成與代謝，延緩AS的發(fā)展；致病菌則相反，可以通過引起脂質(zhì)代謝紊亂，加速AS 的發(fā)展［43］。過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs）作為核激素受體家族中的配體激活受體，在肝、腸、腎和血管壁等組織中高度表達(dá)。PPARs家族可分為PPARα、PPARδ 和PPARγ 3 種亞型。PPARα 主要參與調(diào)控脂肪酸運(yùn)輸和脂肪酸氧化（fatty acid oxidation，F(xiàn)AO）。PPARγ 主要通過提高胰島素敏感性參與葡萄糖代謝，同時(shí)，其激活可減輕內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，改善血管AS。而PPARδ 則是脂肪酸氧化和葡萄糖攝取的重要調(diào)控因子，其激活可以通過減少血管斑塊中髓樣細(xì)胞數(shù)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞發(fā)生極化，從而延緩AS 的發(fā)展。PPARs 信號(hào)通路可上調(diào)肝X 受體α （liver X receptor- α， LXR- α）、 三磷酸腺苷（adenosine triphosphate， ATP） 結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子A1 （ATPbinding cassette transporter A1，ABCA1） 和ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體G1 （ATP-binding cassette G1，ABCG1） 等，降低尼曼-匹克C1 型類似蛋白（Niemann-pick C1-like1，NPC1L1），促進(jìn)膽固醇外流和排泄，抑制腸道對(duì)膽固醇的吸收和代謝，并減少肝臟組織中脂肪的蓄積［44］。因此，腸道菌群通過影響PPARs 信號(hào)通路調(diào)控膽固醇的吸收和代謝，調(diào)控脂質(zhì)代謝，進(jìn)而減輕AS 的病變程度。

3.4 炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng)貫穿于AS 發(fā)生發(fā)展的全過程［45］。當(dāng)機(jī)體受到損傷時(shí)，大量炎性介質(zhì)和炎性細(xì)胞因子如IL-1 和TNF-α 等物質(zhì)得到大量釋放，激活血液中的單核細(xì)胞，在黏附分子、趨化因子和細(xì)胞因子的共同作用下，誘導(dǎo)單核細(xì)胞遷移至血管損傷部位，進(jìn)入內(nèi)皮下轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞大量攝取膽固醇后轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞，構(gòu)成脂質(zhì)壞死核心，形成AS 斑塊，從而加快AS 的發(fā)展［46］。

過量高脂、高膽固醇及酒精的攝入會(huì)影響腸道菌群穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致致病菌增加和有益菌減少，進(jìn)而感染血管壁，損傷腸道屏障功能，進(jìn)一步加重?fù)p傷部位的炎癥反應(yīng)。同時(shí)，酒精直接作用于腸道屏障，提高腸道黏膜通透性，使得細(xì)菌、毒素和某些代謝物等有害物質(zhì)肆意通過，進(jìn)而引起腸道炎癥的發(fā)生，并損害肝臟的正常功能。當(dāng)肝臟功能受損時(shí)，又會(huì)進(jìn)一步加重腸道菌群的失調(diào)，從而形成惡性循環(huán)［47］。因此，腸道的炎癥反應(yīng)會(huì)造成腸道菌群的失調(diào)從而引發(fā)肝臟炎癥，而肝臟炎癥亦會(huì)加重腸道菌群的紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致?lián)p傷部位炎癥反應(yīng)升級(jí)，因此，保持腸道菌群的健康穩(wěn)態(tài)是維持肝臟功能和腸道功能正常的重要保障。

研究［48-49］顯示：炎癥性腸?。╥nflammatorybowel disease， IBD） 和 AS 也 有 關(guān) 聯(lián)。YAMASHITA 等［50］發(fā)現(xiàn)：AS 患者血管斑塊中存在多種細(xì)菌， 且與腸道中共有的細(xì)菌有Bacteroides、Streptococcus 和Veillonella 等，其機(jī)制可能為細(xì)菌被腸道上皮內(nèi)層巨噬細(xì)胞吞噬，并隨之到達(dá)損傷的血管壁部位，進(jìn)入血管內(nèi)皮層并轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，并最終存在于AS 的斑塊中。核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）炎癥小體是機(jī)體細(xì)胞中的多蛋白復(fù)合體，作為一種模式識(shí)別受體，能夠感知機(jī)體內(nèi)外的危險(xiǎn)信號(hào)，參與感染、炎癥和自身免疫等，其廣泛表達(dá)于髓系細(xì)胞，如樹突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等，可識(shí)別膽固醇晶體和受損細(xì)胞產(chǎn)生的ATP 和活性氧等受損組織細(xì)胞產(chǎn)生的損傷相關(guān)分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP）及侵入機(jī)體的細(xì)菌崩解的代謝產(chǎn)物等，介導(dǎo)促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素1β（interleukin-1β， IL-1β） 和 白 細(xì) 胞 介 素 18（interleukin-18，IL-18） 的產(chǎn)生，從而促進(jìn)AS 發(fā)展。研究［51］顯示：NLRP3 炎癥小體信號(hào)受阻可能會(huì)造成免疫失調(diào)和腸道致病菌數(shù)的增加，進(jìn)而引起腸道菌群失衡，并滲入至腸道黏膜固有層，誘導(dǎo)免疫細(xì)胞招募，刺激其產(chǎn)生異常的免疫應(yīng)答反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致腸道炎癥。不同腸道疾病的模型常伴隨著BAs 水平的改變，這可能與影響NLRP3 炎癥小體有關(guān)。當(dāng)BAs 作為內(nèi)源性DAMP 或與外源性病原體相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMP）協(xié)同作用于NLRP3 炎癥小體時(shí)，其能夠調(diào)控腸道內(nèi)的環(huán)境穩(wěn)態(tài)，引起或加重腸道炎癥反應(yīng)［52-54］。因此，腸-肝軸可以通過影響肝臟和腸道的炎癥反應(yīng)，加快 AS 的發(fā)生發(fā)展。

3.5 中醫(yī)學(xué)對(duì)腸-肝軸與AS 關(guān)系的研究中醫(yī)藥在治療AS 這一復(fù)雜疾病中有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，其主要通過全面觀察和整體分析等方法進(jìn)行辨證論治，具有多角度、多途徑及多層次的特點(diǎn)。藏象學(xué)說認(rèn)為：人體五臟六腑之間通過相生相克、相互影響，共同維持機(jī)體的動(dòng)態(tài)平衡，使之處于陰陽平和狀態(tài)。尤其是肝、心和脾三臟之間相互協(xié)調(diào)，胃、小腸和大腸之間相互銜接，密切配合，若其中任一臟腑發(fā)生病變，將引起其他臟腑隨之病變，并打破全身的動(dòng)態(tài)平衡。若肝失疏泄、脾失運(yùn)化，則氣血生化乏源，津液輸布失常，造成氣血虧虛、痰濁內(nèi)生或者氣血運(yùn)行失常，氣滯血瘀，痰濕中阻，進(jìn)而痹阻心脈，形成胸痹。若胃、大腸和小腸功能受損，則不能受納腐熟水谷，精微物質(zhì)生成減少或糟粕難以排出體外而沉積于體內(nèi)，進(jìn)一步影響臟腑功能，使得膏粱厚味淤積，痹阻心脈，發(fā)為胸痹，這與西醫(yī)學(xué)相關(guān)研究［55］中CVD 的發(fā)病機(jī)制相似。

因此，結(jié)合現(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)和組學(xué)研究［56-57］結(jié)果，有學(xué)者［58］提出腸-肝軸學(xué)說的中醫(yī)理論，并將其作為研究中醫(yī)藥治療AS 的機(jī)制之一。如郁晨［59］發(fā)現(xiàn)：冠心寧片能夠通過調(diào)節(jié)腸道菌屬減輕肝內(nèi)脂質(zhì)合成和胰島素抵抗，并改善機(jī)體炎癥反應(yīng)，從而發(fā)揮抗AS 作用。段盈竹等［60］基于腸-肝軸學(xué)說認(rèn)為：脂質(zhì)代謝異常會(huì)引起膽固醇向BAs 轉(zhuǎn)化途徑失調(diào)，導(dǎo)致膽固醇的清除減少，腸道吸收增加，形成膏濁，膏濁沉積并阻塞脈道，加速AS 發(fā)展，而越鞠丸可通過腸-肝軸學(xué)說調(diào)控FXR/FGF15/SHP信號(hào)通路，促進(jìn)膽固醇代謝，抑制腸道對(duì)膽固醇吸收，改善腸道菌群結(jié)構(gòu)，維持膽固醇代謝穩(wěn)態(tài)，從而防治AS。

4 總結(jié)與展望

腸道屏障是人體抵御外界環(huán)境的首道防線，而由胃腸道黏膜逃逸后的有害物質(zhì)及其產(chǎn)生的細(xì)菌、氛和致癌物等到達(dá)肝臟后被清除，故肝臟被稱為第二道防線。機(jī)體正是通過腸道和肝臟兩道防線及其相互作用，減少了致病因素，且通過調(diào)節(jié)腸道菌群、調(diào)控BAs 代謝、增強(qiáng)脂質(zhì)代謝和抑制炎癥反應(yīng)等途徑，減少AS 的發(fā)生。

肝臟與腸道之間關(guān)系密切，腸道屏障和肝臟防御功能在維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定方面起重要作用，腸道屏障受損會(huì)造成細(xì)菌、病毒和有害代謝產(chǎn)物等發(fā)生移位，并隨著門靜脈系統(tǒng)進(jìn)入肝臟，從而促進(jìn)肝臟免疫系統(tǒng)分泌白細(xì)胞介素6（interleukin6，IL-6）、TNF-α 等炎性細(xì)胞因子，造成肝臟損傷，并通過腸-肝軸的作用進(jìn)一步加重腸黏膜損傷，并最終影響其他臟器。

綜上所述，腸-肝軸可以通過影響機(jī)體肝臟功能和腸道功能來調(diào)節(jié)腸道菌群的種類、數(shù)量和結(jié)構(gòu)，調(diào)控BAs 代謝，影響脂質(zhì)代謝和炎癥反應(yīng)等，進(jìn)而促進(jìn)或抑制AS 的發(fā)生發(fā)展。腸-肝軸是調(diào)節(jié)AS 的重要樞紐，通過研究腸-肝軸與AS 間的相互關(guān)系及其作用機(jī)制，可為開發(fā)以腸-肝軸為靶點(diǎn)的藥物和AS 的中西醫(yī)防治提供新的思路。