Bárány協(xié)會：“頸性頭暈”的觀點

王鈺茹（譯），邢玥（譯），馮宇菲（譯），凌霞（譯），隋汝波（審校），楊旭（審校），Barry M.Seemungal，Yuri Agrawal，Alexander Bisdorff，Adolfo Bronstein，Kathleen E.Cullen，Peter J.Goadsby，Thomas Lempert，Sudhir Kothari0，Phang Boon Lim，M?ns Magnusson，Hani J.Marcus，Michael Strupp，David Susan L.Whitney

1.航天中心醫(yī)院（北京大學(xué)航天臨床醫(yī)學(xué)院）神經(jīng)內(nèi)科

2.錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

3.北京大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

4.帝國理工學(xué)院腦科學(xué)系前庭神經(jīng)病學(xué)中心

5.約翰·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院耳鼻喉頭頸外科學(xué)系

6.Emile Mayrisch醫(yī)療中心神經(jīng)內(nèi)科

7.約翰·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程、神經(jīng)科學(xué)和耳鼻喉科-頭頸外科系，

8.英國倫敦國王學(xué)院和美國加州大學(xué)洛杉磯分校

9.Schlosspark-Klinik醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

10.浦那醫(yī)院與研究中心

11.帝國理工學(xué)院哈默史密斯醫(yī)院心內(nèi)科

12.隆德大學(xué)＆amp;Skane大學(xué)醫(yī)院耳鼻咽喉科和臨床科學(xué)部

13.英國倫敦國立神經(jīng)病學(xué)與神經(jīng)外科醫(yī)院神經(jīng)外科

14.路德維希馬克西米利安大學(xué)神經(jīng)病學(xué)系與德國眩暈和平衡障礙中心

15.匹茲堡大學(xué)健康與康復(fù)科學(xué)學(xué)院物理治療系

1 引言

頭暈和失衡與頸部病變之間的關(guān)系一直存在爭議，第一個現(xiàn)代假說由Barré和Lieou提出，他們認為頸椎椎體可刺激交感神經(jīng)叢進而影響腦干的血流[1]，之后Ryan 和Cope[2]提出頸椎病相關(guān)的頸部傳入信號可能在前庭核復(fù)合體參與突觸形成的調(diào)節(jié)。這些解釋的一個共同的主要觀點是頸部病變可以導(dǎo)致頭暈和失衡的發(fā)生。

頸性血管性眩暈-例如在轉(zhuǎn)頭期間發(fā)生的極為罕見的椎動脈壓迫或閉塞綜合征[3]是單獨的一類疾病，本文不予討論。揮鞭損傷問題亦不在本文的討論范圍，其主要原因是頸部的加速度總是伴隨著頭部（和腦部）的加速度，因此在揮鞭損傷時頸部是否導(dǎo)致癥狀和體征的發(fā)生頗難確定；尤其是新的數(shù)據(jù)表明，前庭系統(tǒng)功能障礙（從迷路到大腦皮質(zhì)）在創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）中極為常見[4]，也就是說，至少在急性期，TBI 可能會干擾患者對眩暈的感知[5]，這解釋了急性TBI患者的癥狀和體征之間的不一致性[6]。描述頸部疼痛與頭暈之間關(guān)系的術(shù)語很多，包括相關(guān)術(shù)語如頸性頭暈或頸性眩暈；或具有病因?qū)W意義的術(shù)語如頸源性頭暈或頸源性眩暈。關(guān)于頸部相關(guān)的頭暈，文獻中所描述的共同的特征如下[7-11]：

（1）頸部運動期間頸部僵硬和疼痛加重。

（2）頸部運動*觸發(fā)短暫的失衡和（或）頭暈和（或）自我運動的錯覺（*研究未區(qū)分頭頸部聯(lián)合運動與單純頸部運動）。

（3）頸部的直接療法可緩解頸部疼痛、頸部僵硬和頭暈。

如果出現(xiàn)以下情況，可排除頸性頭暈（見下文頭暈和眩暈術(shù)語出現(xiàn)的章節(jié)）：

（1）頸部無疼痛或不適。

（2）自發(fā)性眩暈（沒有頭部或頸部運動的情況下發(fā)生眩暈）或位置性眩暈（頭部位置相對于重力方向發(fā)生變化時發(fā)生的眩暈）。

我們建議使用“頸性頭暈”這一術(shù)語，原因如下：首先，Bárány協(xié)會用“眩暈”（vertigo）[12]定義任何原因引起的自我運動的錯覺（即眩暈）。然而在既往的文獻中自我運動的錯覺（眩暈）這個描述在頸性頭暈綜合征中并非普遍存在（不常見）。相反，這些患者通常主訴至少有一種下列癥狀：失衡、頭暈、定向障礙[13]或暈厥前癥狀[7]，即“頭暈”。雖然本文包括自我運動錯覺（“眩暈”）的報道，但“頭暈”的報道更為常見，因此使用“頭暈”一詞更為合適。換言之，多數(shù)文獻描述為“頭暈”，部分還有“眩暈”，因此使用“頸性眩暈”一詞只符合少數(shù)文獻，而“頸性頭暈/眩暈”盡管描述正確，但有些冗長。由于上述原因，“頸性頭暈”這一特定術(shù)語將包括少數(shù)伴有眩暈的病例，即使在名稱中沒有指明（注意，這種用法仍然符合Bárány 協(xié)會對眩暈和頭暈的區(qū)分，正如我們對上述術(shù)語的定義）。其次，由于本病病因不明，缺乏支持關(guān)于人類此病潛在機制的確切證據(jù)，并且缺乏診斷性檢查，“頸源性”一詞意味著一種機制，但這個機制目前仍不清楚。因此我們建議使用“頸性”一詞。

2 方法

此內(nèi)容是正在制定的國際前庭疾病分類（ICVD）項目的一部分。ICVD使用結(jié)構(gòu)化流程制定前庭癥狀和疾病的共識診斷標(biāo)準。標(biāo)準制定過程由Bárány 協(xié)會分類委員會審查。多學(xué)科專家自愿組成的國際團隊基于現(xiàn)有的最佳科學(xué)證據(jù)對每個診斷分類提出初始標(biāo)準。2017年3月我們撰寫了頸性頭暈的文獻綜述初稿，由小組委員會成員初評，之后收集、合并評審意見形成初步的觀點共識，并于2019年11月在柏林向分類委員會提交。本文的觀點在ICVD分類委員進一步討論和細化。為了這些內(nèi)容廣泛適用于可能診治該綜合征的各國醫(yī)務(wù)人員（耳鼻喉科醫(yī)師、物理治療師、神經(jīng)生理學(xué)家、聽力學(xué)家、神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師、神經(jīng)外科醫(yī)師、心臟科醫(yī)師和全科醫(yī)師），經(jīng)反復(fù)斟酌、仔細考慮后，提出了以下觀點，以供大家參考學(xué)習(xí)。

3 流行病學(xué)

目前，尚缺乏頸性頭暈相關(guān)的高質(zhì)量流行病學(xué)數(shù)據(jù)，原因很簡單：①缺乏診斷共識；②缺乏公認的診斷檢查；③患者以不同的方式就診于不同的?？漆t(yī)師。全球疾病負擔(dān)（Global Burden of Disease）研究[14]表明，頸部疼痛是全球第4 常見疾病（全球時點患病率為5%）。一項評估797 人的人群樣本研究發(fā)現(xiàn)，頸部疼痛的1年患病率為68.4%[15]。而頭暈（包括平衡障礙）和眩暈每年影響11%～20%的人群[16,17]。由此可見，人群中相當(dāng)大的一部分人同時出現(xiàn)頭暈和頸部疼痛癥狀，這二者也許關(guān)聯(lián)不大。

頸性頭暈的支持者指出，頸部疼痛和眩暈均由頭部運動觸發(fā)。然而，頭部運動通常會加重幾乎所有前庭疾病的癥狀，基于此，那些伴頸部疼痛的前庭疾病患者似乎可發(fā)生“頸部介導(dǎo)的頭暈”—尤其是在沒有徹底排除與其他前庭疾病共病時。事實上，Ryan和Cope[2]在1955年首次提出了頸性眩暈的軀體感覺假說，該假說很可能是來源于伴發(fā)頸部疼痛的良性陣發(fā)性位置性眩暈（BPPV）病例的觀察（盡管Robert Bárány 在1908 年提過BPPV，但直到1952年Dix和Hallpike發(fā)表后才被關(guān)注[18]）。此外，無論何種病因引起前庭功能障礙，頸部疼痛幾乎是公認特征，患者會因避免頭部運動加重眩暈而導(dǎo)致頸部僵硬和疼痛[19]。需要特別提到的是偏頭痛，它是頭暈（尤其是失衡[20]）和眩暈的常見原因，也與頸部疼痛獨立相關(guān)，在偏頭痛患者中[15]，頸部疼痛的1年患病率為76%。由此可見，即使不涉及頸源性問題，亦有幾個原因可以解釋頭暈和頸部疼痛之間的關(guān)聯(lián)性。

4 病理生理學(xué)

在此，我們回顧了頸性頭暈的病理生理學(xué)，以提供一個合理的方案進行研究和管理。

4.1 軀體感覺傳入假說

通常認為，前庭系統(tǒng)是多模態(tài)感覺運動系統(tǒng)的一部分，在該系統(tǒng)中，迷路產(chǎn)生的信號與其他感覺傳入相互作用，這意味著前庭傳入及其產(chǎn)生的癥狀亦可能起源于其他的非迷路終末器官或系統(tǒng)（如肢體和本體感覺，下文將討論）。盡管如此，那些被證明與前庭信號密切相關(guān)的結(jié)構(gòu)，并不能自動預(yù)測該結(jié)構(gòu)功能紊亂后會產(chǎn)生什么樣的癥狀。例如，眼外肌受投射到前庭核[21]的肌梭密集性支配，但前庭疾病卻很少在眼肌疾病、斜視手術(shù)或肉毒桿菌注射等干預(yù)治療時發(fā)生。

頸部本體感覺信號是前庭系統(tǒng)的一個組成部分，動物研究表明，頸部傳入為前庭核復(fù)合體中的次級前庭神經(jīng)元提供傳入信息[22-27]。Ryan 和Cope[2]提出，這種生理聯(lián)系可以解釋頭暈的發(fā)生，即異常的頸部關(guān)節(jié)本體感受器可以調(diào)節(jié)前庭神經(jīng)元的活動，從而導(dǎo)致頭暈和失衡發(fā)生。Brown[28]認為，異常的頸部肌肉本體感受器（包括肌肉疾病或與疼痛[10]相關(guān)的運動減少）可能產(chǎn)生頸性頭暈，由頭部運動時預(yù)期信號（感知副本）和實際信號（包括前庭和本體感覺傳入）失匹配導(dǎo)致。事實上，靈長類動物主動頭部運動時，在產(chǎn)生前庭-脊髓反射[29,30]的前庭核神經(jīng)元以及上行丘腦后皮質(zhì)前庭通路中發(fā)現(xiàn)了前庭傳入的抑制[31]。值得注意的是，這種前庭傳入的抑制只發(fā)生在預(yù)期信號和真實的頸部本體感覺信號反饋一致時，并且由小腦依賴機制介導(dǎo)[32]。

當(dāng)靈長類動物的前庭傳入不穩(wěn)定（例如外周前庭損傷）時，頸部傳入信號（包括頸部本體感受及頸部運動感知副本信號）在前庭神經(jīng)元水平以反射及前庭上行通路形式對迷路來源的信號進行了部分替代[31,33-36]。因此，總體而言，前庭通路中頸部傳入信號對迷路來源信號的替代，和（或）預(yù)期與真實頭頸運動之間的失匹配，可能為異常的腦干前庭信號通過前庭丘腦中繼通路傳遞到皮質(zhì)區(qū)域提供了理論基礎(chǔ)。值得注意的是，前庭皮質(zhì)處理（在動物[37]和人類[38,39]的解剖結(jié)構(gòu)中，前庭皮質(zhì)處理廣泛分布于大腦皮質(zhì)）依賴于感知和非感知機制如姿勢控制[5]。因此，在皮質(zhì)水平定位的前庭信號并不能表明其與感知和癥狀產(chǎn)生的必然相關(guān)性。盡管異常的腦干可塑性可能會導(dǎo)致人類慢性前庭癥狀的發(fā)生，但是，前庭高階過程（包括感知和非感知機制）可能自下而上地主導(dǎo)了[38,40,41]外周前庭功能障礙的癥狀是否恢復(fù)。

跨物種研究發(fā)現(xiàn)，在上頸部肌肉或周圍注射局部麻醉劑，低等哺乳動物、靈長類動物和一名健康人類受試者[44]均出現(xiàn)步態(tài)共濟失調(diào)，然而動物出現(xiàn)誘發(fā)性眼震，健康受試者未出現(xiàn)眼震，也沒有明顯的旋轉(zhuǎn)錯覺和疼痛癥狀，但有傾斜、失衡和定向障礙以及位置誘發(fā)的傾斜感（持續(xù)數(shù)小時）。事實上，本研究中使用局部麻醉影響了其作為頸部頭暈?zāi)Ｐ偷倪m用性。一個重要的事實是，更現(xiàn)代方法如使用肉毒毒素（A 型肉毒毒素）治療頸部肌肉肌張力障礙（通過γ運動神經(jīng)元影響肌梭），卻不會誘發(fā)眩暈發(fā)生[45]。

在黑暗的空間中，頭部固定、軀干旋轉(zhuǎn)時，頸部傳入可在人體中產(chǎn)生微弱的頸眼反射（cervico-ocular reflex，COR）眼球震顫。研究發(fā)現(xiàn)40 名健康受試者與30 名存在上頸椎[46]病變患者的COR類同。外周前庭功能障礙患者COR異常更為顯著[47]，頸肌振動[48]或前庭康復(fù)訓(xùn)練[49]可增強此類患者COR，表明COR的可塑性。在前庭功能正常時COR 增強也可見于小腦疾病，然而，頭部相對于軀干或軀干相對于頭部旋轉(zhuǎn)未能誘發(fā)頭暈或眩暈癥狀[50]，提示明顯異常的COR可以不伴有頭暈等癥狀。

一項[51]針對頸性頭暈的頸部本體感覺假說的調(diào)查研究，研究人員在肌電圖引導(dǎo)下將生理鹽水注射到健康受試者的C2/3椎旁肌肉后，受試者頭部偏心旋轉(zhuǎn)30°的準確性下降（與基線相比），但中立位的頭部定位的準確性不受影響。雖然這個研究支持頸部頭暈的本體感覺模型，但有幾個局限性[51]，包括：①頭部在空間位置的基線不對稱；②缺乏頭位準確程度與疼痛程度相關(guān)的報道；③疼痛消退后仍持續(xù)存在功能缺陷（弱化了疼痛與頭頸體位功能受損之間的聯(lián)系）；④11名受試者中只有4名報告頭暈和失衡，這表明頭頸位置準確性受損與通常假定的頸性頭暈的癥狀（疼痛）和體征（不平衡）之間的聯(lián)系并不一致。

盡管有動物生理學(xué)和人類實驗研究[44,51]支持軀體感覺假說，但對該假說進行相關(guān)實驗評估時，還是需要控制重要的混雜因素。例如，實驗已經(jīng)證明關(guān)節(jié)運動可誘發(fā)眼震伴有相對運動錯覺[52]，但沒有證據(jù)表明慢性上肢疼痛患者常主訴頭暈（就像許多重度頸部疼痛患者沒有頭暈一樣）。事實上，基于“軀體感覺假說”，大多數(shù)重度頸神經(jīng)根病患者應(yīng)該發(fā)生頭暈，而且頭暈應(yīng)與頸部本體感覺受損程度相關(guān)。另一方面，由于前庭環(huán)路的適應(yīng)可塑性，大多數(shù)本體感覺受損的頸神經(jīng)根病病程常呈慢性化，可能不會引起頭暈。這些問題仍然沒有得到解答，目前尚缺乏前瞻、盲法和對照的研究以評估重度神經(jīng)根型頸椎病患者的頭暈機制、發(fā)生率以及其病情演變、手術(shù)干預(yù)后的隨訪。

人類的另一個復(fù)雜性在于高級中樞對低級中樞的控制，在沒有任何外周前庭激活或任何頭部或身體的實際運動的情況下，不僅可以誘發(fā)眩暈錯覺，而且僅憑“暗示”[41]就可以誘發(fā)眼震。事實上，人類前庭感覺和前庭反射之間并不是簡單的偶聯(lián)，亦受到健康受試者的中樞適應(yīng)過程[38]或腦部疾病[5]的影響。例如，健康受試者雖然對自身運動的前庭知覺閾值和前庭-眼反射（VOR）閾值在[53]量級上重疊，但知覺閾值通常大于VOR 閾值，但這種感知-反射差異在表現(xiàn)為“前庭失認癥”（vestibular agnosia）的腦功能障礙患者中被大幅放大[5,54]（前庭失認，即使強烈的外周前庭刺激也不發(fā)生眩暈）。訓(xùn)練中適應(yīng)了前庭刺激的健康受試者（如飛行員和芭蕾舞者[38,55]）可能表現(xiàn)出對前庭刺激的知覺敏感性降低。相反，功能性頭暈（持續(xù)性姿勢-知覺性頭暈（PPPD）[56]）患者可能對前庭感覺（包括來自預(yù)期的感覺）的敏感性更高[57,58]。頸部疼痛的45例患者，分別接受3種不同的干預(yù)措施（包括2種不同的心理訓(xùn)練干預(yù)、頸部振動），雖然只有振動療法可減輕頸部疼痛，但3 種干預(yù)措施均能改善患者頸部本體覺（由盲化評估者獲得）[59]，說明認知對本體覺的測量結(jié)果影響非常明顯。由此可見，人類的自身運動錯覺、失衡、空間定向障礙、甚至是頸部本體感覺，都受到強大的自上而下的認知機制的影響。因此，所有頸性頭暈的干預(yù)性研究必須雙盲，并且必須是基于安慰劑或其他干預(yù)措施進行對照的治療性研究。此外，健康受試者的中樞適應(yīng)效應(yīng)[38,55]和患者的腦部疾病[4,6,60]（如TBI）對感知-反射的失偶聯(lián)問題，提示在頸性頭暈研究中需嚴格制定患者的納入標(biāo)準。

4.2 觸發(fā)偏頭痛的假說

前庭性偏頭痛的共識定義[61]包括“頭部運動誘發(fā)的眩暈”，如果合并頸部疼痛和僵硬，則會出現(xiàn)頸性頭暈的臨床癥狀。頸性頭暈的核心特征是頸部疼痛，三叉神經(jīng)環(huán)路傳入在這些患者中普遍存在，三叉神經(jīng)激活亦參與了偏頭痛發(fā)生。該理論認為頸部疼痛可通過觸發(fā)前庭性偏頭痛這一間接通路發(fā)生頭暈。反之，偏頭痛可引起繼發(fā)性頸部僵硬[15]，再次產(chǎn)生頸性頭暈的臨床癥狀。此外，前庭性偏頭痛急性期，95%的患者出現(xiàn)頭暈和步態(tài)共濟失調(diào)[62]。因此，偏頭痛是診斷頸性頭暈的一個重要混雜因素。事實上，正如Goadsby[63]所指出的，頸部疼痛可能會觸發(fā)偏頭痛，提示頸部病變可能參與了偏頭痛的發(fā)生機制。此外，偏頭痛先兆期（頭痛尚未開始）即出現(xiàn)頸部不適[64,65]，使眩暈的發(fā)生機制變得復(fù)雜。另外，很可能“……偏頭痛的亞型代表了一個譜系……”[66]。因此僅排除前庭性偏頭痛是不夠的，謹慎的做法是排除所有偏頭痛患者。雖然少數(shù)頸性頭暈的干預(yù)性試驗的排除標(biāo)準[8]中有偏頭痛，但尚不清楚在這些研究中是否采集了詳細的神經(jīng)系統(tǒng)病史以排除較輕的偏頭痛表型。

由此可見，任何由三叉神經(jīng)環(huán)路介導(dǎo)的疼痛傳入都可能通過觸發(fā)性偏頭痛進而誘發(fā)頭暈。與此一致的是，經(jīng)皮電刺激誘發(fā)眶上疼痛（即非頸部疼痛），在10例偏頭痛患者中有8例觸發(fā)前庭眼震，對照組非偏頭痛患者均未觸發(fā)前庭眼震[67]。而正中神經(jīng)疼痛刺激在任何受試者中都沒有觸發(fā)眼震（但沒有記錄頭暈和平衡失調(diào)的癥狀）。支持頸源性頭暈的觀點認為，眶上痛患者主訴頭暈的非常少見；避免觸碰頭皮上的痛點相對容易，而完全阻止可能引發(fā)頸部疼痛（和頭暈）的轉(zhuǎn)頭習(xí)慣則很難。考慮到患者和臨床醫(yī)師的認知偏差會影響之前未考慮過的診斷的識別，因此需避免經(jīng)驗式的診斷（例如眶上壓痛相關(guān)頭暈）。

4.3 非觸發(fā)偏頭痛的三叉神經(jīng)假說

頸部疼痛是頸性頭暈的普遍特征，因此通常會累及三叉神經(jīng)。雖然三叉神經(jīng)刺激與偏頭痛機制密切相關(guān)，但從理論上講，三叉神經(jīng)機制可能獨立于偏頭痛參與了頸性頭暈，至少在非偏頭痛患者中是如此。值得注意的是，頸性頭痛與頸性頭暈的神經(jīng)生理學(xué)機制有顯著重疊，尤其是軀體感覺假說[63,68]。頸源性頭痛被認為是由源于頸椎局限于顱骨的牽涉性疼痛。來自三叉神經(jīng)眼支和脊神經(jīng)C1、C2和C3的痛覺傳入?yún)R聚到三叉頸神經(jīng)核的二級神經(jīng)元[69-71]，導(dǎo)致C1-3源性疼痛可以覆蓋顱骨的大部分區(qū)域。

目前尚無前瞻性對照研究評估以疼痛為主要表現(xiàn)的高位頸椎病變（神經(jīng)根或其他部位）患者的頭暈發(fā)生率，頸部疼痛治療（手術(shù)或藥物）是否減輕了頭暈。一項小型研究納入17 例頸椎間盤切除或頸椎病術(shù)后患者進行眩暈評估，沒有報告有前庭癥狀[72]。Baron[73]回顧性病例研究納入了147例就診于三級“耳-神經(jīng)科/頭痛門診”接受枕大神經(jīng)注射和（或）附近扳機點注射患者，其中93%主訴頭暈，3%主訴頭痛，97%有不同程度的頭暈，88%有不同程度的頭痛。作者認為該枕大神經(jīng)注射可治療頸源性癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，半數(shù)患者報告枕大神經(jīng)注射后頭暈改善，其改善程度略低于頸部活動范圍（70%）和頭痛（60%）的改善程度。本研究的主要局限性包括缺乏對照或安慰劑比較、未采用盲法評估以及注射點的選擇非標(biāo)準化。正如作者所承認的，最重要的局限性可能是本研究為回顧性研究，這意味著無法嚴格地對頭痛進行標(biāo)準分類，包括偏頭痛。目前，雖然已有枕大神經(jīng)注射對一系列頭痛疾病有效的報道[74-76]，但這些研究還有很大的局限性。

如果我們認為頭暈是三叉神經(jīng)參與的，那么三叉神經(jīng)反射可通過兩種可能的機制在頸部運動時產(chǎn)生頭暈：

（1）三叉神經(jīng)-前庭反射：三叉神經(jīng)作為傳入神經(jīng)（亦可傳出）和前庭神經(jīng)核有廣泛的作用[22,77]。然而支持人類三叉神經(jīng)-前庭反射的研究數(shù)據(jù)有限。Marano[67]研究顯示，眶上骨（即三叉神經(jīng)）疼痛觸發(fā)的前庭機制可能支持三叉神經(jīng)-前庭反射，但僅在偏頭痛患者中觀察到這種效應(yīng)（偏頭痛患者可能涉及三叉神經(jīng)-前庭直接反射以外的機制）。

（2）三叉神經(jīng)-心臟反射：大量文獻表明，經(jīng)顱刺激引起的三叉神經(jīng)激活是增加迷走神經(jīng)張力的有效驅(qū)動力，包括觸發(fā)心臟停搏[78,79]。頸性頭暈時快速轉(zhuǎn)頭而加重的頸部疼痛是否也會短暫影響心輸出量尚不清楚，因為這需要在頭部運動相關(guān)的頸部疼痛和頭暈發(fā)作期間進行連續(xù)心臟監(jiān)測，而據(jù)我們所知，從未有過這樣的試驗。然而，一項研究表明，與對照組患者相比，頸部疼痛伴頭暈的患者更有可能發(fā)生體位性低血壓[80]。重要的是，增強三叉神經(jīng)-心臟反射的藥物包括常用于慢性頸部疼痛患者的阿片類藥物、治療偏頭痛藥的β受體阻滯劑和鈣通道拮抗劑。阿片類藥物可增強三叉神經(jīng)-心臟反應(yīng)，也可能損害前庭-小腦功能，加劇失衡感和（或）發(fā)生失衡[81]。由此可見，在未來的確定性研究中，三叉神經(jīng)-心臟反射是一個重要的潛在混雜因素，研究頸性頭暈時應(yīng)予以考慮。

4.4 Barré和Lieou的神經(jīng)血管假說

1926 年，Barre 推測（隨后由Lieou 獨立提出），頸椎病對椎動脈周圍交感神經(jīng)叢的機械壓迫可誘發(fā)椎基底動脈的收縮導(dǎo)致眩暈[1]。隨后的動物實驗不支持這一假設(shè)[82,83]，因此通常認為這是一個不可信的假說[84]。

4.5 頸動脈竇綜合征及相關(guān)暈厥介導(dǎo)的假說

另一種被提及但未達成一致的是頸動脈竇綜合征假說。頸動脈竇位于頸總動脈分叉處頸內(nèi)動脈起始部，是心血管系統(tǒng)的主要感受器。頸動脈竇綜合征是由于頸動脈竇體的過度敏感，常在觸診（或按摩）時導(dǎo)致迷走神經(jīng)介導(dǎo)的心臟抑制反應(yīng)從而發(fā)生心動過緩和低血壓。由于專家通常不熟悉其他醫(yī)學(xué)專業(yè)領(lǐng)域，因此一些被診斷為頸性頭暈的病例實際上可能是伴頸部疼痛的頸動脈竇綜合征。這些患者快速轉(zhuǎn)頭可能會誘發(fā)頸部疼痛以及一過性心動過緩和低血壓，從而導(dǎo)致輕度頭痛和暈厥前期癥狀。有趣的是，暈厥專業(yè)的心臟病?？漆t(yī)師無法識別伴有頸部疼痛的頸動脈竇綜合征，這可能是由于轉(zhuǎn)診偏倚，或者因為心臟病專科醫(yī)師未詢問或考慮到頸部疼痛的問題。如前所述，Morinaka[80]在對176例患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，患有肌肉骨骼性頸痛的患者比沒有頸痛的患者更容易發(fā)生直立性低血壓，但年齡是一個潛在的混淆因素，因為有頸痛的患者比無頸痛的患者年齡大。一項針對健康人群的生理指標(biāo)研究[85]并未顯示頸部傳入神經(jīng)對心血管反射有顯著調(diào)節(jié)。證據(jù)表明，動物的頸部傳入神經(jīng)對心血管反射有一定程度的調(diào)節(jié)，理論上，這種調(diào)節(jié)可能存在于一些罕見的病例中?？傊?，盡管理論上是可能的，但頸部疼痛可以引起心臟抑制反應(yīng)的觀點需要進行對照研究。

5 臨床干預(yù)性研究

從試驗的標(biāo)準來看，許多涉及頸部手術(shù)[72,86,87]及頸部按摩[88]干預(yù)對頭暈和失衡影響的研究質(zhì)量都很不理想。一項關(guān)于頸性頭暈治療干預(yù)措施的系統(tǒng)回顧[88]表明，只有4 項研究質(zhì)量符合納入標(biāo)準[8,89-91]，所有研究均未提及對提供干預(yù)措施的臨床醫(yī)師實施盲法。事實上其他的研究質(zhì)控有待提高，通常都未采用盲法、安慰劑干預(yù)或隨機化。許多研究并未明確排除偏頭痛或?qū)ζ^痛的遺漏進行解釋，包括系統(tǒng)綜述確認的4 項研究[92]。基于上述因素，在未來的干預(yù)性研究中排除（或控制）偏頭痛作為混雜因素很重要。比如，兩項干預(yù)性研究報告頭痛發(fā)生率超過70%[7,91]，而加重頭痛/頸部疼痛和頭暈的激發(fā)因素是典型的偏頭痛觸發(fā)因素，如壓力和激素水平的波動。最后，盡管Malmstr?m[91]在他們的一項頸性頭暈的實驗?zāi)Ｐ椭袌蟾媪艘幻】凳茉囌叩臅炟氏日祝珱]有研究[7-9,72,87,89,91,93-101]考慮心臟和（或）血管迷走神經(jīng)介導(dǎo)的機制。

同一研究小組發(fā)表了兩項關(guān)于頸性頭暈的隨機、盲法、對照干預(yù)性研究[8,9,89,98]，從研究的可重復(fù)性角度來看，這是有問題的。在起初的小樣本研究中[89]，34例患者被隨機分配接受頸部推拿干預(yù)或安慰劑（頸部激光）。雖然“偏頭痛相關(guān)眩暈”被排除在外，但納入研究的頭痛患者沒有詳細信息，并且對進行干預(yù)措施的治療師沒有實施盲法。這項研究[89]表明，與安慰劑組相比，在第6周和第12周時，干預(yù)組10分視覺模擬量表測量的頭暈和疼痛有所減輕，但使用頭暈殘障量表（DHI）時，兩組僅在第6周有差異。值得注意的是，與安慰劑組相比，在任何時間段都未發(fā)現(xiàn)患者的平衡能力得到改善。

一項針對86 例患者的大型治療研究，觀察了接受積極治療和安慰劑治療后6周[8]和1年時[98]頭暈和疼痛癥狀。研究所采用的干預(yù)措施包括：①Mulligan 維持自然體位下小關(guān)節(jié)滑動技術(shù)[102]（“SNAG”，29 例）；②Maitland 被動關(guān)節(jié)松動術(shù)[103]（29 例），安慰劑組患者進行頸部偽激光治療（28例）。在這項研究中，除安慰劑組頸部疼痛更嚴重（P=0.06）和女性相對較少（安慰劑組36%vs.干預(yù)組52%和62%）外，各組的基線特征很匹配。早期結(jié)果顯示，干預(yù)組的主要結(jié)局頭暈強度在即刻和12周時均有改善，而安慰劑組未觀察到頭暈強度的緩解。相反，在12 個月時[98]，所有組的頭暈強度都有顯著改善，且各組之間12個月時的頭暈強度沒有差異，這表明，1 年時頭暈強度這一主要結(jié)局，干預(yù)措施并不優(yōu)于安慰劑。同時發(fā)現(xiàn)，所有組的次要結(jié)局疼痛在即刻和12周時降低，12個月時疼痛強度亦無組間差異。最后，干預(yù)對頭暈的直接獲益與頭部復(fù)位的準確性或平衡能力的改善無關(guān)，似乎不支持頸性頭暈與頭頸部運動時受損的本體感覺和前庭輸入不匹配有關(guān)這一“軀體感覺假說”。

這項唯一統(tǒng)計學(xué)設(shè)計較好的盲法對照研究[8,98]顯示了干預(yù)的早期癥狀獲益，但未發(fā)現(xiàn)對主要結(jié)局（12個月時的頭暈強度）有任何影響。此外，疼痛這個次要結(jié)局和頭暈的早期獲益與頭部復(fù)位或平衡能力的改善無關(guān)[9]，這削弱了對頸性頭暈的“軀體感覺假說”的支持。所有未來作為證據(jù)的干預(yù)性研究必須進行雙盲和安慰劑對照。如前所述，由于人類自上而下的影響（包括預(yù)期），即使在沒有任何外周前庭激活的情況下也可引起人類受試者的頭暈和眼震[41]。因此僅顯示一項干預(yù)措施對頭暈主觀特征的影響，并不能提供頸性頭暈存在的證據(jù)，治療反應(yīng)不能作為任何擬用于研究的定義的一部分。

6 對未來頸性頭暈臨床研究的思考

支持頸性頭暈診斷以及治療的高質(zhì)量研究相對較少。擬進行臨床治療和機制研究的學(xué)者，應(yīng)結(jié)合與特定先驗假設(shè)相關(guān)的最佳臨床試驗方法學(xué)（雙盲、安慰劑對照治療研究或空白對照研究）。因此，對于假說的病理生理機制，應(yīng)選擇主要結(jié)局（如某些臨床指標(biāo)）和次要結(jié)局（如實驗室或機制）可量化評估的參數(shù)。我們提供了許多相關(guān)設(shè)計需注意的混雜因素及改良的方法，研究人員在設(shè)計頸性頭暈研究時可以進行參考。

首先，由于頸性頭暈是一種跨領(lǐng)域的癥狀學(xué)，涉及多學(xué)科專業(yè)，因此需要以多學(xué)科思維、角度來認識這個問題。我們建議，研究團隊?wèi)?yīng)該是多學(xué)科的，包括（但不限于）心內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科、耳鼻喉科和理療科的研究人員。

對照研究（安慰劑或空白對照）在頸性頭暈研究中尤其重要。如前所述，即使在沒有任何外周前庭激活[41]的情況下，自上而下的影響也可引起人類受試者的頭暈和眼震。在進行此類研究時，應(yīng)使用相關(guān)的報告指南（如CONSORT）以確保此類研究的學(xué)術(shù)嚴謹性[http://www.consort-statement.org]。設(shè)計研究時，研究者應(yīng)邀請統(tǒng)計學(xué)者參與，以確保研究具有足夠的統(tǒng)計學(xué)意義，得出令人信服的陽性結(jié)果，并降低假陰性的風(fēng)險。

鑒于對頸性頭暈是否存在的疑惑，設(shè)計高特異性的研究尤為重要，這意味著不僅要有明確的納入標(biāo)準，而且要特別注意排除標(biāo)準。首先，研究需納入一組“純”的頸性頭暈患者，因此，全面排除與頸性頭暈臨床表現(xiàn)類似的前庭疾病至關(guān)重要。研究者可以通過以下方法提高納入對象的可信度：通過系統(tǒng)性評估尋找和排除BPPV 患者、任何形式的偏頭痛和客觀檢查證實的外周或中樞性前庭功能障礙患者（例如VOR 增益降低或小腦體征）。作為經(jīng)驗豐富的前庭臨床醫(yī)師，研究者可以很容易地先列出一些明確的排除標(biāo)準，例如主訴自發(fā)性前庭癥狀的患者，因為在沒有任何頭頸部運動的情況下發(fā)生的頭暈，顯然是首要排除標(biāo)準。

需考慮心源性診斷，并測量脈搏、血壓和心電圖（理想情況下可以進行動態(tài)監(jiān)測）。我們強烈建議排除明顯的體位性低血壓（即站立時收縮壓下降20 mmHg）患者[104]。如前所述，進行高質(zhì)量研究設(shè)計時，注意篩查和排除由三叉神經(jīng)-心臟反射或病態(tài)竇房結(jié)綜合征引發(fā)的心臟傳導(dǎo)障礙。

所有研究參與者均應(yīng)仔細記錄患者的用藥情況，并排除服用可能影響結(jié)果的藥物的患者。例如，阿片類藥物、β受體阻滯劑和鈣通道拮抗劑均可增強三叉神經(jīng)-心臟反射（如上文所述，這是一個潛在的混雜因素）。

考慮到TBI 患者的客觀和主觀臨床特征之間相關(guān)性較差，我們建議排除頭頸部外傷患者[4-6]。對于無外傷史且神經(jīng)系統(tǒng)檢查無受損證據(jù)的患者，頸部影像學(xué)在納入或排除標(biāo)準中的作用似乎有限，系統(tǒng)薈萃分析表明，頸椎MR影像學(xué)與頸部疼痛之間沒有相關(guān)性[105]。

一旦確定排除標(biāo)準，研究者就應(yīng)該考慮納入標(biāo)準。持續(xù)性的頸部疼痛和頭暈且頭暈因頸部運動而加重，這似乎為先決條件。之后研究者可能還需進一步確認頭部固定而軀體旋轉(zhuǎn)時是否也會引發(fā)這些癥狀，因為這種狀態(tài)才是真正的頸部運動而非頭部運動?；诩韧岢龅念i性頭暈發(fā)生機制假說，研究者可能需獲取頸部運動期間相關(guān)的前庭激活的客觀參數(shù)（例如眼震或姿勢不穩(wěn)）。研究者需先定義什么是陽性結(jié)果，如5次試驗中至少3 次可見的觸發(fā)發(fā)作的眼震（對觸發(fā)性眼震有明確定義）。一些研究者可能將頸部本體感覺異常視為納入標(biāo)準，根據(jù)他們所需的頸部本體感覺測量，可能需要開發(fā)和驗證適當(dāng)?shù)脑u估檢測手段。當(dāng)然，研究者是否嘗試某種頸部本體感覺的測量可能取決于他們欲驗證的頸性頭暈的假說，當(dāng)研究涉及到頸部本體感覺受損時，進行頸部本體感覺的測量似乎必不可少。對于一些研究者而言，在激發(fā)發(fā)作期間進行連續(xù)心臟監(jiān)測（以排除頭暈的心源性機制）也是應(yīng)考慮的一個重要問題。

最后，研究者亦應(yīng)考慮前瞻干預(yù)性研究的隨訪持續(xù)時間。至少1 年的隨訪期似乎是合理的，因為至少有一項陽性結(jié)果的干預(yù)性研究顯示干預(yù)較安慰劑在早期更獲益，但優(yōu)于安慰劑的獲益在1年時卻沒有差異[8,98]。

綜上所述，這幾方面的混雜因素使得頸性頭暈的研究頗具挑戰(zhàn)性?；谶@些數(shù)據(jù)，目前我們尚不能推薦任何針對頸性頭暈的特異性診斷標(biāo)準，也不推薦任何的具體治療。我們希望，對頸性頭暈有興趣的研究者，能夠通過多中心、隨機、盲法、對照研究設(shè)計嚴格的臨床試驗，以減少對這一個假定的臨床實體（話題）認識的不確定性。

致謝

感謝復(fù)旦大學(xué)眼耳鼻喉醫(yī)院王璟主任醫(yī)師、湖北文理學(xué)院襄陽市中心醫(yī)院常麗英主任醫(yī)師、武漢科技大學(xué)附屬普仁醫(yī)院嚴鋼莉副主任醫(yī)師、武漢市第四醫(yī)院曾曉云主任醫(yī)師、北京市房山區(qū)第一醫(yī)院李建華主任醫(yī)師協(xié)助校稿！感謝宋寧、李康之、司麗紅、吳月霞、馬辛雁、王倩倩、汪建榮、徐源、薛思儒醫(yī)師及《神經(jīng)損傷與功能重建》雜志唐穎馨編輯協(xié)助對全文的最終修訂！

備注說明：文章中的序號為英文原版中的參考文獻順序。