精神病臨床高危突顯網(wǎng)絡(luò)異常研究進(jìn)展

趙蕾,薄奇靜,周媛,王傳躍

精神病臨床高危(clinical high risk for psychosis,CHR)通常至少存在以下一種情況:輕微精神病性癥狀(attenuated psychotic symptoms,APS)或者短暫間歇性精神病性癥狀(brief limited intermittent psychotic symptoms,BLIPS)或者遺傳風(fēng)險(xiǎn)(遺傳素質(zhì)或分裂型人格障礙)和功能受損(genetic risk and deterioration syndrome,GRD)。CHR還包括基本癥狀(basic symptoms,BS),如感知覺(jué)、認(rèn)知和言語(yǔ)等方面的非特異性變化,這些變化可能處于精神病癥狀連續(xù)譜的早期階段[1]。CHR有時(shí)也被稱(chēng)為精神病超高危(ultra-high risk for psychosis,UHR),但前者更傾向于臨床機(jī)構(gòu)就診個(gè)體,而后者則偏向?qū)W?；蛏鐓^(qū)的求助者[1]。CHR在首次確認(rèn)后3年內(nèi),有近三分之一發(fā)生精神病轉(zhuǎn)化,其中80%轉(zhuǎn)化為精神分裂癥譜系障礙,其余20%診斷為具有精神病性癥狀的心境障礙或精神病的非典型形式[2]。CHR處于精神病完全發(fā)作前的一段關(guān)鍵時(shí)期,其認(rèn)知和神經(jīng)信號(hào)已出現(xiàn)改變,有學(xué)者認(rèn)為CHR發(fā)生的神經(jīng)機(jī)制有可能代表了導(dǎo)致精神病性癥狀完全爆發(fā)的一系列級(jí)聯(lián)事件的主要機(jī)制。因此以CHR為研究對(duì)象,將有助于精神病,尤其是精神分裂癥的病因?qū)W研究;且有助于在此基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)有效的干預(yù)措施,甚至有可能延緩精神分裂癥的發(fā)病進(jìn)程[3]。近年來(lái),關(guān)于CHR的神經(jīng)影像學(xué)研究眾多,其中突顯網(wǎng)絡(luò)異常可能與CHR的臨床癥狀、功能惡化等密切相關(guān),有可能成為CHR診斷、干預(yù)和結(jié)局預(yù)測(cè)的生物標(biāo)志物。因此,本文將對(duì)突顯的定義、突顯網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)和功能、CHR突顯網(wǎng)絡(luò)研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述,為進(jìn)一步尋找CHR的病理機(jī)制奠定基礎(chǔ)。

1 突顯的定義、突顯網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)及功能

1.1 突顯的定義 “突顯”的定義是“突出的性質(zhì)或狀態(tài)”?！巴伙@——salience”一詞,在心理學(xué)和神經(jīng)科學(xué)等領(lǐng)域被用來(lái)表達(dá)重要的、值得注意的概念。例如,在視覺(jué)的研究中,“突顯”用于表示使一個(gè)物品相對(duì)于它的“鄰居”顯得突出的屬性,即很容易識(shí)別出那些僅在顏色上不同于其它干擾物的目標(biāo)個(gè)體[4]。而在情緒學(xué)習(xí)研究中,“突顯”還被描述為“個(gè)人相關(guān)性”,即那些對(duì)于個(gè)體來(lái)說(shuō)十分有意義或具有情緒煽動(dòng)性的刺激或事件[4]。實(shí)驗(yàn)中的突顯信息包括:疼痛的情緒維度、對(duì)疼痛的同理心、壓力、饑餓、聽(tīng)到音樂(lè)時(shí)愉快的“顫栗”、愛(ài)人或親人的面孔、社會(huì)拒絕等等,而“異常突顯”通常指的是個(gè)體對(duì)中性或不相關(guān)刺激的反應(yīng)異常增強(qiáng)[5]。

1.2 突顯網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu) Fox等[6]通過(guò)使用感興趣區(qū)(region-of-interest,ROI)的方法,發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)固有連接網(wǎng)絡(luò)(intrinsic connectivity networks,ICNs),即任務(wù)正相關(guān)網(wǎng)絡(luò)和任務(wù)負(fù)相關(guān)網(wǎng)絡(luò)(即默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)DMN)。2007年Seeley等[7]通過(guò)使用ROI與獨(dú)立成分分析(independent component analysis,ICA)相結(jié)合的方法首次將任務(wù)正相關(guān)網(wǎng)絡(luò)細(xì)分為兩個(gè)獨(dú)立的網(wǎng)絡(luò),分別是突顯網(wǎng)絡(luò)(salience network,SN)和執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)(executive control network,CEN),其中構(gòu)成SN的腦區(qū)主要包括額島/前腦島、背側(cè)前扣帶回、背內(nèi)側(cè)丘腦、下丘腦、中腦導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)、豆?fàn)詈讼卵由斓男尤屎?、黑質(zhì)/腹側(cè)被蓋區(qū)及顳極等。前腦島和背側(cè)前扣帶回被認(rèn)為是SN的兩個(gè)重要節(jié)點(diǎn)。早先研究發(fā)現(xiàn),人類(lèi)和高級(jí)靈長(zhǎng)目動(dòng)物的腦島和前扣帶回存在特征性的大型雙極投射神經(jīng)元即von Economo 神經(jīng)元(von Economo neurons,VENs)[8],該神經(jīng)元呈現(xiàn)右側(cè)大腦半球偏側(cè)化趨勢(shì),也沒(méi)有在大腦其它區(qū)域中被發(fā)現(xiàn),并且這些細(xì)胞在人腦中的數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)高級(jí)靈長(zhǎng)目動(dòng)物,腦島與背側(cè)前扣帶回可通過(guò)VENs投射纖維相互連接[8],這可能構(gòu)成了SN內(nèi)部結(jié)構(gòu)連接及功能連接的基礎(chǔ)。

1.3 突顯網(wǎng)絡(luò)的功能 Seeley等[7]認(rèn)為,大量?jī)?nèi)外界信息持續(xù)涌入腦中,SN能夠識(shí)別出其中與內(nèi)臟性、自主神經(jīng)性、快感性“大腦標(biāo)記”最穩(wěn)定相關(guān)的部分,并將其加以整合,以便讓個(gè)體知道下一步應(yīng)該做什么。與之類(lèi)似的是,Palaniyappan等[9]提出了“近端突顯性(proximal salience)”的概念,即個(gè)體通過(guò)內(nèi)感受性知覺(jué)對(duì)外在或內(nèi)在刺激進(jìn)行評(píng)估,形成一種瞬時(shí)狀態(tài),以指導(dǎo)個(gè)體隨后的行為。SN的皮質(zhì)結(jié)構(gòu)如前腦島和背側(cè)前扣帶回,構(gòu)成了內(nèi)感受性自主神經(jīng)處理過(guò)程的神經(jīng)基礎(chǔ),而SN的皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)則與情緒、自我平衡及獎(jiǎng)賞相關(guān)。同時(shí)Seeley在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),個(gè)體SN內(nèi)部功能連接強(qiáng)度越高,與應(yīng)激相關(guān)的焦慮水平越高。也有研究發(fā)現(xiàn)多種形式的刺激,如身體上的疼痛或者心理上的移情都會(huì)引起SN的激活;經(jīng)典“oddball”范式中的偏差信號(hào)也會(huì)穩(wěn)定激活腦島和背側(cè)前扣帶回[10]。另外眾多研究表明,前腦島能夠識(shí)別并傳遞偏差信號(hào),尤其是右側(cè)背側(cè)前腦島被認(rèn)為是SN功能的“驅(qū)動(dòng)者”[11],即右側(cè)背前腦島產(chǎn)生控制信息,進(jìn)一步影響DMN和CEN的功能,以產(chǎn)生適應(yīng)性行為。目前研究者較為一致地認(rèn)為,SN可將外部感覺(jué)信息與內(nèi)部情緒和身體狀態(tài)信息進(jìn)行整合,動(dòng)態(tài)切換DMN和CEN的功能,實(shí)現(xiàn)自我指向的靜息模式與任務(wù)相關(guān)的執(zhí)行模式之間的轉(zhuǎn)換[12]。綜上,認(rèn)為SN能夠識(shí)別出內(nèi)在或外在的突顯信息,并與其它神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(如默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)或執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)等)進(jìn)行整合,進(jìn)一步指導(dǎo)個(gè)體行為。

2 精神病臨床高危突顯網(wǎng)絡(luò)的腦影像學(xué)研究

2.1 結(jié)構(gòu)腦影像研究

2.1.1 腦灰質(zhì) 從網(wǎng)絡(luò)的角度來(lái)看,“局部腦區(qū)灰質(zhì)體積的變化”可以理解為“網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)”的變化。在精神病發(fā)病前,SN的重要節(jié)點(diǎn)便已出現(xiàn)結(jié)構(gòu)異常。目前CHR腦灰質(zhì)體積降低較為一致的腦區(qū)包括扣帶回,而與CHR精神病轉(zhuǎn)化相關(guān)的腦灰質(zhì)體積下降較為一致的腦區(qū)也包括前扣帶皮質(zhì)和島葉[13]。Borgwardt等[14]也發(fā)現(xiàn)CHR和首發(fā)精神分裂癥(first episode psychosis,FES)都存在左側(cè)島葉灰質(zhì)體積的減少,其中與未發(fā)生精神病轉(zhuǎn)化的CHR個(gè)體相比,發(fā)生轉(zhuǎn)化的CHR個(gè)體在基線(xiàn)時(shí)的右側(cè)島葉體積減少更為明顯。而另一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn),發(fā)生精神病轉(zhuǎn)化的CHR個(gè)體,在其轉(zhuǎn)化之前,就出現(xiàn)了顯著的雙側(cè)島葉體積的減少,且轉(zhuǎn)化者的雙側(cè)島葉皮質(zhì)灰質(zhì)體積進(jìn)行性減少約5%/年,未轉(zhuǎn)化者減少0.6%/年,健康對(duì)照只減少0.4%/年[15]。Smieskova等[16]將CHR按照平均病程劃分為病程3個(gè)月的短病程組和病程4～5年的長(zhǎng)病程組,發(fā)現(xiàn)與長(zhǎng)病程組相比,短病程組的精神病轉(zhuǎn)化率更高,島葉皮質(zhì)灰質(zhì)體積顯著下降,且下降程度與陰性癥狀及幻覺(jué)的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。該研究提示,在精神病發(fā)病前,某些神經(jīng)生理學(xué)特征的變化可能是在特定階段發(fā)生發(fā)展,而不是簡(jiǎn)單的按照疾病的惡化程度進(jìn)行。

2.1.2 腦白質(zhì) 目前針對(duì)SN節(jié)點(diǎn)腦白質(zhì)的研究結(jié)果仍有爭(zhēng)議,但較為明確的是扣帶(cingulum)白質(zhì)完整性受損,甚至在精神分裂癥的遺傳高危人群中就發(fā)現(xiàn)了扣帶的部分各向異性(fractional anisotropy,FA)降低[17],提示扣帶纖維的完整性受損。Wang等[18]則發(fā)現(xiàn)CHR白質(zhì)微結(jié)構(gòu)異常腦區(qū)(即FA下降區(qū)域)幾乎與左側(cè)前腦島功能連接下降區(qū)域重疊。

2.2 功能腦影像研究

2.2.1 靜息態(tài)功能腦影像 諸多靜息態(tài)功能腦影像研究證實(shí),島葉[19]或扣帶回[20]存在局部腦活動(dòng)異?；蚺c其它腦區(qū)的功能連接異常[21],這些重要節(jié)點(diǎn)的異常同樣為SN的功能紊亂提供了證據(jù)。同時(shí),更多的研究將SN作為一個(gè)整體,通過(guò)不同的分析方法,探討CHR個(gè)體SN內(nèi)部及與其它大尺度功能網(wǎng)絡(luò)連接模式的變化。例如一項(xiàng)基于靜息態(tài)島葉功能連接(functional connectivity,FC)的研究發(fā)現(xiàn),CHR的后側(cè)腦島與軀體感覺(jué)腦區(qū)的FC下降,背側(cè)前腦島與殼核的FC下降,另外背側(cè)前腦島與顳上回之間的FC與陽(yáng)性癥狀呈顯著正相關(guān)[21]。Wang等[18]的一項(xiàng)基于種子點(diǎn)的FC研究發(fā)現(xiàn),CHR突顯網(wǎng)絡(luò)重要節(jié)點(diǎn)左側(cè)前腦島到其它突顯網(wǎng)絡(luò)種子點(diǎn)的功能連接下降。也有一項(xiàng)在CHR、存在認(rèn)知感覺(jué)癥狀個(gè)體(也屬于精神病前驅(qū)期)及健康對(duì)照三組人群中進(jìn)行基于種子點(diǎn)的FC研究分析發(fā)現(xiàn),右側(cè)前腦島與后扣帶之間的功能連接存在組間差異,而兩個(gè)前驅(qū)期癥狀組的突顯網(wǎng)絡(luò)與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的拮抗關(guān)系消失,這可能反映了患者內(nèi)部世界與外部環(huán)境的混亂。而另一項(xiàng)通過(guò)FC方法探討在社會(huì)交往過(guò)程中CHR個(gè)體腦機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn),在健康個(gè)體中SN和視覺(jué)皮質(zhì)的功能連接與社會(huì)功能的表現(xiàn)呈正相關(guān),而在CHR群體中,該相關(guān)性減弱[22]。Bolton等[23]通過(guò)動(dòng)態(tài)功能連接方法(dynamic functional connectivity,DFC)使用共激活模式分析證實(shí)CHR右側(cè)前腦島控制CEN和DMN功能切換作用存在缺陷;另外該研究還發(fā)現(xiàn),CHR的右側(cè)前腦島與DMN的共激活時(shí)間更長(zhǎng)以及DMN和CEN之間的競(jìng)爭(zhēng)作用減弱,前者可能與CHR個(gè)體傾向于沉浸在內(nèi)部世界有關(guān),后者則有可能使CHR個(gè)體區(qū)別內(nèi)部世界和外部環(huán)境的能力受損。另一項(xiàng)同樣使用DFC方法的研究發(fā)現(xiàn),與健康對(duì)照相比,CHR的SN、DMN與其它腦區(qū)的DFC變異性降低,這一模式與12個(gè)月后CHR陽(yáng)性癥狀?lèi)夯嚓P(guān),而CHR個(gè)體的SN-DMN之間DFC變異性增高,這一模式則與基線(xiàn)時(shí)CHR嚴(yán)重的陰性癥狀、焦慮、抑郁癥狀相關(guān)[24]。而一項(xiàng)基于ICA的研究發(fā)現(xiàn),CHR與FES均顯示出包括SN在內(nèi)的多個(gè)固有功能網(wǎng)絡(luò)的連接紊亂,主要是連接降低,且CHR在多個(gè)功能網(wǎng)絡(luò)間的連接紊亂程度較精神分裂癥輕[25],這反映了CHR與精神分裂癥腦功能受損的等級(jí)效應(yīng)。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照和未發(fā)生精神病轉(zhuǎn)化的CHR個(gè)體相比,發(fā)生精神病轉(zhuǎn)化的CHR個(gè)體SN功能連接存在顯著異常,其特征是網(wǎng)絡(luò)間分離(network segregation)的消失以及網(wǎng)絡(luò)社群(network communities)的破壞,且這些異常和陽(yáng)性與陰性癥狀量表(positive and negative syndrome scale,PANSS)中陰性癥狀和一般癥狀的嚴(yán)重性相關(guān);而未發(fā)生精神病轉(zhuǎn)化的CHR個(gè)體與健康對(duì)照之間,未觀察到明顯差異[26]。這提示腦功能連接異?？梢灶A(yù)測(cè)CHR不同轉(zhuǎn)化結(jié)局。

2.2.2 任務(wù)態(tài)功能腦影像 突顯網(wǎng)絡(luò)負(fù)責(zé)處理突顯性刺激,同時(shí)也參與情緒及多種認(rèn)知加工,如工作記憶、社會(huì)認(rèn)知、認(rèn)知控制等過(guò)程。目前已有越來(lái)越多的研究證實(shí)在上述過(guò)程中,CHR的突顯網(wǎng)絡(luò)受損。首先在動(dòng)機(jī)突顯過(guò)程中,一項(xiàng)使用金錢(qián)獎(jiǎng)賞任務(wù)的腦影像研究發(fā)現(xiàn),與健康對(duì)照組相比,任務(wù)過(guò)程中CHR突顯網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部激活增加,這可能與過(guò)早的行為激活相關(guān),而對(duì)CHR患者進(jìn)行大麻二酚治療后,金錢(qián)獎(jiǎng)賞任務(wù)下SN激活降低[27]。其次,在情緒方面,當(dāng)面對(duì)中性圖片時(shí),與健康對(duì)照相比,CHR和FES的背外側(cè)前額葉、前腦島和杏仁核的連接增加,這提示在中性、非情緒性的場(chǎng)景中,皮質(zhì)與邊緣系統(tǒng)連接增強(qiáng)可能是精神病異常突顯的神經(jīng)機(jī)制,該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)這種功能連接增強(qiáng)能夠預(yù)測(cè)更嚴(yán)重的陽(yáng)性癥狀和更差的功能水平[28]。在工作記憶方面,一項(xiàng)為期1年的CHR隨訪(fǎng)研究發(fā)現(xiàn),在N-back任務(wù)下CHR前扣帶回激活的縱向變化與整體功能改善相關(guān)[29],這可能是因?yàn)榍翱蹘Щ厣婕岸喾N認(rèn)知和社會(huì)功能,所以該腦區(qū)的功能正常化使CHR個(gè)體的大體功能得到顯著改善;而Karlsgodt等則通過(guò)使用言語(yǔ)工作記憶任務(wù)發(fā)現(xiàn),與健康對(duì)照組相比,CHR青年個(gè)體腦島和扣帶的激活增加,且該任務(wù)激活腦區(qū)與年齡呈正相關(guān),這可能是一種功能亢進(jìn),可能的假說(shuō)是這種變化是生理活動(dòng)代償性增加的早期指標(biāo),以應(yīng)對(duì)潛在的結(jié)構(gòu)變化。在認(rèn)知控制方面,一項(xiàng)與沖突相關(guān)的西蒙任務(wù)(Simon task)下的腦影像研究發(fā)現(xiàn)CHR的背側(cè)前扣帶回與沖突相關(guān)的激活減少,而這與更差的角色結(jié)局相關(guān)[30]。

綜上,CHR個(gè)體SN的重要節(jié)點(diǎn)存在結(jié)構(gòu)異常,并且無(wú)論在靜息態(tài)還是任務(wù)態(tài)核磁下,SN內(nèi)部及其與其它腦區(qū)、網(wǎng)絡(luò)間的功能連接異常(以下降為主)。SN功能紊亂也具有重要的臨床意義,如CHR個(gè)體SN與陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀、焦慮抑郁等情緒癥狀以及認(rèn)知和社會(huì)功能異常密切相關(guān);CHR個(gè)體基線(xiàn)時(shí)的SN異常可預(yù)測(cè)一年后患者陰性癥狀及情緒癥狀的惡化情況,甚至也可預(yù)測(cè)CHR個(gè)體是否會(huì)發(fā)生精神病轉(zhuǎn)化。盡管目前的腦影像研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了CHR突顯網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和功能異常,并且可以作為識(shí)別CHR和精神分裂癥、預(yù)測(cè)CHR轉(zhuǎn)歸的影像標(biāo)記,但這一推測(cè)還需要大樣本、縱向觀察研究證實(shí)。

3 總結(jié)與展望

在已經(jīng)認(rèn)識(shí)到CHR處于精神病完全發(fā)作之前,其神經(jīng)生物學(xué)變化也具有時(shí)間優(yōu)先性,另外并不是所有的CHR個(gè)體都會(huì)發(fā)生精神病轉(zhuǎn)化。在CHR個(gè)體中開(kāi)展腦影像學(xué)研究,一方面可以有助于揭示精神病發(fā)生發(fā)展的病理學(xué)機(jī)制,另一方面也可以提高預(yù)測(cè)精神病轉(zhuǎn)化的準(zhǔn)確性,減少不必要的病恥感及疾病負(fù)擔(dān)。如上所述,結(jié)構(gòu)磁共振成像研究已較為一致的發(fā)現(xiàn)CHR個(gè)體腦島、扣帶回存在灰質(zhì)異常,而SN相關(guān)的腦白質(zhì)研究較少,尚存在諸多爭(zhēng)議。而在功能磁共振研究中,通過(guò)對(duì)SN重要節(jié)點(diǎn)的局部腦活動(dòng)分析,或?qū)N作為整體使用DFC、ICA等多種腦網(wǎng)絡(luò)分析方法,發(fā)現(xiàn)CHR個(gè)體SN內(nèi)部及其與DMN、CEN、視覺(jué)皮質(zhì)、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)、背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)及邊緣系統(tǒng)等腦區(qū)/網(wǎng)絡(luò)的功能連接異常,這種腦功能異常可能構(gòu)成了CHR精神病性癥狀、焦慮抑郁、社會(huì)功能下降的神經(jīng)基礎(chǔ)。同時(shí),CHR突顯網(wǎng)絡(luò)連接模式可能與其不同的臨床轉(zhuǎn)歸相關(guān)。

然而目前研究仍然存在很多局限性。首先研究間的異質(zhì)性較大,主要包括CHR的診斷工具不同、研究者對(duì)非精神病性臨床癥狀(焦慮抑郁、物質(zhì)使用史及睡眠障礙等)的控制各異,而這些癥狀也可能是神經(jīng)生物學(xué)紊亂的潛在混雜因素;此外,CHR包含不同的類(lèi)型,精神病轉(zhuǎn)化率存在差異,當(dāng)前越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)為將這些亞型作為一個(gè)整體進(jìn)行研究并不恰當(dāng)。其次,目前研究的樣本量相對(duì)較小,也缺乏多模態(tài)與隊(duì)列相結(jié)合的研究。因此,將來(lái)CHR腦影像學(xué)研究應(yīng)進(jìn)一步控制各種異質(zhì)性,規(guī)范數(shù)據(jù)獲取及處理方法、增大樣本量、實(shí)現(xiàn)多模態(tài)與縱向研究相結(jié)合。