新型冠狀病毒感染后相關(guān)神經(jīng)精神損傷及機(jī)制研究進(jìn)展

翟曉艷,劉敬,高晨陽(yáng),倪愛(ài)華,王學(xué)義

相當(dāng)一部分人在新型冠狀病毒感染(corona virus disease 2019,COVID-19)后出現(xiàn)后遺癥狀,人們對(duì)此提出了不同的名稱(chēng),如長(zhǎng)新冠(Long COVID)、SARS-CoV-2感染后急性后遺癥(post-acute sequelae of SARS-CoV-2 infection)、急性新冠感染后綜合征(post-acute COVID syndrome,PACS)和新冠后遺癥(post-COVID-19 syndrome)等[1]。世界衛(wèi)生組織將其稱(chēng)為新冠后疾病狀態(tài)(post-COVID-19 condition,PCC),指新型冠狀病毒感染3個(gè)月內(nèi)至少出現(xiàn)一種癥狀,一般持續(xù)2個(gè)月,且不能歸因于其他疾病,常見(jiàn)的癥狀包括疲勞、呼吸短促、認(rèn)知功能障礙等,常常影響日常功能。癥狀可能是在新冠感染急性期恢復(fù)后才出現(xiàn),也可能初始發(fā)病后持續(xù)存在,癥狀呈現(xiàn)波動(dòng)或復(fù)發(fā)[2]。自COVID-19疫情以來(lái),已知許多神經(jīng)、精神后遺癥風(fēng)險(xiǎn)的增加與新冠病毒有關(guān)[3]。國(guó)內(nèi)較少學(xué)者對(duì)感染新型冠狀病毒后相關(guān)神經(jīng)精神損傷臨床表現(xiàn)及其機(jī)制進(jìn)行探討,我們就此進(jìn)行綜述,旨在為COVID-19后神經(jīng)精神癥狀識(shí)別、干預(yù)、機(jī)制探討提供借鑒和思考。

1 新冠感染后相關(guān)神經(jīng)精神損傷表現(xiàn)

新冠感染相關(guān)的神經(jīng)精神損傷癥狀表現(xiàn)多樣,不僅表現(xiàn)為最初被發(fā)現(xiàn)的嗅覺(jué)、味覺(jué)障礙等周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)癥狀,還表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。不僅表現(xiàn)在住院期間,其潛在損傷在出院后不斷顯現(xiàn)。住院期間出現(xiàn)的主要神經(jīng)精神癥狀為譫妄,1/3住院患者和超過(guò)一半的重癥監(jiān)護(hù)病房治療的新冠患者發(fā)生譫妄,其出院后認(rèn)知障礙、幻覺(jué)、焦慮、抑郁等神經(jīng)精神癥狀風(fēng)險(xiǎn)增加[4],隨時(shí)間可能會(huì)改善[5]。曾使用ECMO或有創(chuàng)機(jī)械持續(xù)通氣的新冠患者,盡管1年后肺功能已正常,但44%新冠感染患者有明顯的焦慮癥狀,42%有抑郁癥狀,42%有創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙,這可能與新冠病毒感染有關(guān)[6]。值得注意的是,成人中出現(xiàn)認(rèn)知障礙的比例明顯高于兒童[7],認(rèn)知障礙包括持續(xù)的記憶障礙、執(zhí)行功能障礙,短期記憶下降、注意力不集中、撿詞困難和日常問(wèn)題解決能力障礙,被患者和臨床醫(yī)生稱(chēng)為“腦霧”[8],當(dāng)使用專(zhuān)業(yè)的神經(jīng)心理測(cè)試時(shí),認(rèn)知功能缺陷更為常見(jiàn)[9],這可能與COVID-19 導(dǎo)致患者胼胝體和皮質(zhì)下/深部白質(zhì)容易出現(xiàn)微出血和缺血性病變有關(guān)[10]。新冠感染后睡眠障礙、焦慮抑郁相當(dāng)常見(jiàn),一項(xiàng)大型薈萃總結(jié)了51項(xiàng)研究[11],涉及18 917例患者,平均隨訪77天,發(fā)現(xiàn)最常見(jiàn)的神經(jīng)精神癥狀為睡眠障礙(27.4%),其次是疲勞(24.4%)、認(rèn)知障礙(20.2%)、焦慮癥狀(19.1%)、創(chuàng)傷后應(yīng)激癥狀(15.7%)和抑郁癥狀(12.9%)。同樣我國(guó)的研究發(fā)現(xiàn)[12],約75%的新冠感染患者6個(gè)月后至少有一種癥狀,常見(jiàn)的神經(jīng)精神后遺癥包括心理健康(如焦慮或抑郁)、疲勞或認(rèn)知問(wèn)題。這些提示了新冠病毒有一定噬神經(jīng)性、潛伏性,在某種條件下可能出現(xiàn)神經(jīng)精神后遺癥狀。

2 新冠感染后神經(jīng)精神損傷相關(guān)因素

了解新冠感染后相關(guān)神經(jīng)精神損傷相關(guān)因素,可以幫助我們對(duì)疾病做出更好的應(yīng)對(duì)。病毒感染的嚴(yán)重程度、女性、高齡、合并癥是神經(jīng)精神損傷出現(xiàn)的重要危險(xiǎn)因素[13],既往患有精神障礙的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)在新冠感染后增加[14],有自殺病史者自殺風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)升高[15]。因此,臨床中應(yīng)對(duì)這類(lèi)人群保持警惕,診治過(guò)程中應(yīng)注意詢(xún)問(wèn)其精神疾病史,必要時(shí)及時(shí)給予干預(yù)。對(duì)遺留睡眠障礙的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)[16],年齡、糖尿病、C反應(yīng)蛋白、血清鐵蛋白和D-二聚體與睡眠障礙獨(dú)立相關(guān),然而,該研究未進(jìn)行白介素(IL-6)、降鈣素原和肝臟標(biāo)志物檢測(cè),以后可拓展研究。睡眠障礙患者的中性粒細(xì)胞和白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平一般較高,這可能與睡眠剝奪介導(dǎo)了體內(nèi)炎癥反應(yīng)過(guò)程有關(guān)[17],這些為新冠后出現(xiàn)神經(jīng)精神損傷機(jī)制的探討提供一些參考。

3 新冠感染后神經(jīng)精神后遺癥的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制

許多社會(huì)心理因素可導(dǎo)致新冠感染者的精神癥狀,如由于害怕死亡引起的恐懼焦慮、隔離和缺乏社會(huì)支持帶來(lái)的孤獨(dú)恐懼、感染家庭成員的內(nèi)疚,以及工作損失帶來(lái)的社會(huì)經(jīng)濟(jì)困難等[18]。也有很多學(xué)者就其生物學(xué)機(jī)制進(jìn)行了探討,涉及生物個(gè)體遺傳因素、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌器官、自主神經(jīng)系統(tǒng)、微生物群-腸-腦軸、下丘腦-垂體-腎上腺軸、下丘腦-垂體-甲狀腺軸等[19]。了解這些機(jī)制可有助于早期診斷和為治療提供依據(jù)。

3.1 新冠病毒直接入侵大腦假說(shuō) 新冠病毒可能通過(guò)入侵大腦直接造成腦損傷和/或持續(xù)激活大腦中的炎癥,引起神經(jīng)損傷。潛伏的病毒可能通過(guò)受損的血腦屏障導(dǎo)致炎癥、氧化應(yīng)激進(jìn)而出現(xiàn)抑郁癥、認(rèn)知障礙和其他精神后遺癥(睡眠障礙、疲勞)[20],新冠病毒刺突蛋白本身也可能誘導(dǎo)靜脈和動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞活化和內(nèi)皮炎,破壞血腦屏障的完整性或通過(guò)胞吞作用穿過(guò)血腦屏障[21]。疲勞可能與tau蛋白的沉積有關(guān),在感染COVID-19 患者尸檢大腦樣本中發(fā)現(xiàn)tau蛋白大量磷酸化[22],未來(lái)仍然需要更多的研究來(lái)證實(shí)tau蛋白與新冠后遺癥間的關(guān)系。有趣的是,幾乎沒(méi)有證據(jù)發(fā)現(xiàn)新冠病毒侵蝕神經(jīng)時(shí)的有效復(fù)制,而且中樞神經(jīng)系統(tǒng)中(包括腦脊液)也很少發(fā)現(xiàn)該病毒[18,23],因此有專(zhuān)家推測(cè)可能與免疫介導(dǎo)有關(guān),也有專(zhuān)家提到“第三種腦炎”。

3.2 免疫相關(guān)的促炎細(xì)胞因子假說(shuō) 研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重新冠感染患者急性神經(jīng)精神癥狀與血清炎癥標(biāo)志物水平相關(guān)[24],并與免疫激活的神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)一致,如白質(zhì)病變、急性播散性腦脊髓炎、胼胝體細(xì)胞毒性病變以及腦膜炎、腦炎、炎性脫髓鞘、腦梗死和急性出血性壞死性腦病[25]。有神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)的患者的腦脊液檢查顯示,炎性細(xì)胞因子水平升高,如白細(xì)胞介素IL-6、IL-1、IL-8和單核細(xì)胞等[26]。但這些細(xì)胞因子是來(lái)自外周還是本就來(lái)自中樞神經(jīng)系統(tǒng)目前尚不清楚,由于研究缺乏患有其他嚴(yán)重疾病的對(duì)照組患者,因此是否為特異性出現(xiàn)有待進(jìn)一步研究。系統(tǒng)性炎癥和低氧血癥可能導(dǎo)致了睡眠模式的改變,成為了COVID-19患者出現(xiàn)睡眠障礙的原因[27]。推測(cè)新冠病毒可通過(guò)激活促炎細(xì)胞因子(如IL-1、IL-6和腫瘤壞死因子等)的不斷釋放,抑制某些干擾素反應(yīng),誘導(dǎo)細(xì)胞因子過(guò)度激活,導(dǎo)致“細(xì)胞因子風(fēng)暴”。細(xì)胞因子過(guò)度激活導(dǎo)致全身外周炎癥反應(yīng),過(guò)度激活的細(xì)胞因子還可損害血腦屏障,導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子通過(guò)滲漏的血腦屏障,激活小膠質(zhì)細(xì)胞。小膠質(zhì)細(xì)胞的慢性激活增強(qiáng)了促炎細(xì)胞因子的合成和釋放,導(dǎo)致神經(jīng)炎癥。細(xì)胞因子失調(diào)還可破壞谷氨酸和單胺類(lèi)神經(jīng)傳遞機(jī)制,改變糖皮質(zhì)激素受體抵抗,降低海馬神經(jīng)可塑性,進(jìn)而出現(xiàn)認(rèn)知、焦慮抑郁、失眠等的出現(xiàn)[28]。

3.3 自主神經(jīng)功能紊亂的機(jī)制 自主神經(jīng)功能紊亂會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)疲勞、出汗、心悸、頭暈、呼吸困難、惡心、嘔吐等,以及焦慮抑郁的軀體化表現(xiàn)。Jammoul等[29]認(rèn)為新冠病毒可直接入侵下丘腦或延髓,通過(guò)神經(jīng)元或血行途徑影響自主神經(jīng);而持續(xù)的炎癥和缺氧可以單獨(dú)或共同作用以促進(jìn)交感神經(jīng)過(guò)度激活;腎素-血管緊張素系統(tǒng)失衡還可以通過(guò)相關(guān)受體的下調(diào)和自身抗體的形成在新冠后遺癥中影響自主神經(jīng)。而新冠感染患者在出院后6個(gè)月后仍出現(xiàn)與主動(dòng)脈僵硬、左室功能障礙相關(guān)的自主神經(jīng)失調(diào)[30],也支持了新冠病毒可導(dǎo)致自主神經(jīng)功能紊亂的假說(shuō)。

總之,新冠感染后神經(jīng)精神損傷機(jī)制可能與上述多種機(jī)制相關(guān),也可能共同作用所致。當(dāng)患者因新冠后多個(gè)軀體癥狀或情緒、睡眠障礙就診時(shí),應(yīng)考慮其是否與新冠感染相關(guān)。臨床醫(yī)師應(yīng)識(shí)別不同的癥狀群,注意心身之間的密切關(guān)系,為及時(shí)、有效治療、心身同治提供更有效的治療策略。

4 總結(jié)與展望

綜上,本文就新型冠狀病毒感染后相關(guān)神經(jīng)精神損傷的臨床表現(xiàn)、相關(guān)因素、可能機(jī)制進(jìn)行了探討,并提出了相關(guān)建議與思考,仍需要未來(lái)的流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究來(lái)檢驗(yàn)、驗(yàn)證。對(duì)神經(jīng)精神后遺癥的回顧總結(jié),為探討其機(jī)制,建立更全面、更有針對(duì)性的治療方案提供一些參考。