普瑞瑪尼(PA-824)用于結(jié)核病治療的研究進(jìn)展

宋凌云,孫峰

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科,上海 200040

目前,全球結(jié)核病的控制并不理想。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)“終結(jié)結(jié)核病戰(zhàn)略”的預(yù)計目標(biāo),2015—2020年全球范圍內(nèi)結(jié)核病的發(fā)病率下降幅度應(yīng)達(dá)到20%,死亡率下降幅度應(yīng)達(dá)到35%,而實際上這5年間結(jié)核病的發(fā)病率和死亡率僅分別下降了11%和9.2%[1]。因此,要實現(xiàn)“終結(jié)結(jié)核病戰(zhàn)略”的目標(biāo),逆轉(zhuǎn)結(jié)核病控制不良的頹勢,須在結(jié)核病的預(yù)防、篩查、診斷和治療等各環(huán)節(jié)進(jìn)行創(chuàng)新和完善。其中,藥物和用藥方案的創(chuàng)新是必不可少的一環(huán)。

Pretomanid(PA-824)暫譯為普瑞瑪尼,是被批準(zhǔn)用于結(jié)核病治療的最新藥物之一。2019年8月,美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準(zhǔn)含普瑞瑪尼的貝達(dá)喹啉+普瑞瑪尼+利奈唑胺(BPaL)方案用于廣泛耐藥結(jié)核病(extensively drug-resistant tuberculosis,XDR-TB)和耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis,MDR-TB)的治療[2]。隨后,普瑞瑪尼又獲準(zhǔn)在印度附條件使用,并獲得歐洲藥品管理局(European Medicines Agency,EMA)的上市許可[3]。在2020年WHO更新的耐藥結(jié)核病治療整合指南(2022 年更新)中,含普瑞瑪尼的BPaL方案也被推薦用于耐氟喹諾酮類的多耐藥結(jié)核病(polydrug-resistant tuberculosis,PDR-TB)治療[4]。本文簡要介紹普瑞瑪尼的藥理學(xué)特性,并根據(jù)已發(fā)表的臨床研究綜述其療效和安全性。

1 普瑞瑪尼的藥理學(xué)

1.1 藥效學(xué)

普瑞瑪尼是硝基咪唑并噁嗪類抗菌藥物,在常規(guī)培養(yǎng)條件下,其對藥物敏感、單耐藥、耐多藥和廣泛耐藥結(jié)核分枝桿菌的最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration,MIC)為0.005～0.48 μg/mL,且對靜止期和復(fù)制期的分枝桿菌具有殺菌活性[5]。

對靜止期分枝桿菌,普瑞瑪尼以輔因子F420H2為還原劑,在細(xì)菌脫氮黃素依賴性硝基還原酶(deazaflavin-dependent nitroreductase,Ddn)催化下生成一系列具有殺菌作用的硝基化合物,如NO[6]。F420H2的生物合成依賴Fbia、Fbib、Fbic、Fbid等蛋白,氧化態(tài)F420與還原態(tài)F420H2之間的轉(zhuǎn)化需要F420H2依賴的葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(F420-dependent glucose-6-phosphate dehydrogenase,Fgd)的催化[3]。一項關(guān)于普瑞瑪尼耐藥性的體外研究顯示,83%的耐藥性可用編碼上述過程中關(guān)鍵酶(Ddn、Fbia、Fbib、Fbic、Fbid、Fgh)的基因序列改變來解釋[7]。對于復(fù)制期的結(jié)核分枝桿菌,普瑞瑪尼可抑制分枝桿菌細(xì)胞壁的形成[8],一個可能的機(jī)制是其阻斷了羥基分枝菌酸向酮分枝菌酸的轉(zhuǎn)化,而分枝菌酸是分枝桿菌細(xì)胞壁脂質(zhì)層的重要成分[9]。

1.2 藥動學(xué)

在單次口服50～200 mg劑量范圍內(nèi),普瑞瑪尼的濃度-時間曲線下面積(area under the concentration-time curve,AUC)和最大觀測濃度(maximum observed concentration,Cmax)隨口服劑量的增加成比例增加,但當(dāng)單次口服劑量提高至200～1 000 mg時,AUC和Cmax以低于劑量增加的比例增加[10]。健康成年人空腹和飽腹時單次口服200 mg普瑞瑪尼的Cmax分別為1.1 μg/mL和2.0 μg/mL,可見與禁食狀態(tài)相比,普瑞瑪尼與食物共同服用可顯著增加其血藥濃度[11]。普瑞瑪尼與人體血漿蛋白的結(jié)合率為94%[12],動物實驗顯示其被吸收后在大鼠體內(nèi)廣泛分布,且可有效穿過血腦屏障[13]。普瑞瑪尼可經(jīng)多種氧化還原途徑代謝,沒有某一途徑占主導(dǎo)地位。體外實驗表明,通過細(xì)胞色素P450 3A4(cytochrome P450 3A4,CYP3A4)代謝的普瑞瑪尼約占總量的20%[14]。在健康成年男性志愿者中,普瑞瑪尼約53%經(jīng)尿液排出,38%經(jīng)糞便排出,僅1%以原型形式從尿液排出[15]。

與CYP3A4誘導(dǎo)劑(如依非韋倫或利福平)同時使用會降低普瑞瑪尼的血藥濃度,因此臨床上應(yīng)避免普瑞瑪尼與中等強(qiáng)度以上的CYP3A4誘導(dǎo)劑同時使用[16]。體外研究還發(fā)現(xiàn),普瑞瑪尼可抑制藥物代謝轉(zhuǎn)運子OAT3(organic anion transporter 3)的轉(zhuǎn)運活性,因此與OAT3底物如氨甲蝶呤同時使用時須密切監(jiān)測氨甲蝶呤的血藥濃度和不良反應(yīng)[14]。

2 普瑞瑪尼的臨床療效

在各期抗結(jié)核單藥和治療方案的臨床試驗中,普瑞瑪尼對藥物敏感結(jié)核病(drug-susceptible tuberculosis,Ds-TB)和耐藥結(jié)核病(drug-resistant tuberculosis,Dr-TB)均顯示出顯著的療效[17]。

2.1 普瑞瑪尼對Ds-TB的療效

2.1.1 普瑞瑪尼單藥Diacon等[18]于2010年發(fā)表了首項關(guān)于普瑞瑪尼臨床療效的隨機(jī)對照試驗(randomized controlled trial,RCT) CL-007(NCT00567840),以痰涂片陽性的Ds-TB患者為研究對象,試驗組單次口服普瑞瑪尼 200、600、1 000 或1 200 mg,每日一次,對照組采用Ds-TB標(biāo)準(zhǔn)治療方案(異煙肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇(HRZE)),以早期殺菌活性(early bactericidal activity,EBA)為主要臨床終點,0～14 d或2～14 d的 lgCFU下降速率為評價EBA的主要指標(biāo)。結(jié)果顯示,普瑞瑪尼具有與肺結(jié)核一線治療藥物相當(dāng)?shù)腅BA,且4種劑量普瑞瑪尼的EBA基本一致,表明當(dāng)單次口服劑量達(dá)到200 mg時,繼續(xù)增加普瑞瑪尼的劑量并不會提高EBA。在CL-010試驗(NCT00944021)中,Diacon等[19]進(jìn)一步探究了單次口服50、100、150、200 mg普瑞瑪尼的 EBA,結(jié)果表明50 mg組的殺菌活性比100、150、200 mg組低,因此確定單次口服100～200 mg 普瑞瑪尼可達(dá)到最佳殺菌活性。

2.1.2 莫西沙星+普瑞瑪尼+吡嗪酰胺(MPaZ)方案NC-001試驗(NCT01215851)探索了普瑞瑪尼聯(lián)合吡嗪酰胺、普瑞瑪尼聯(lián)合貝達(dá)喹啉,以及MPaZ方案對Ds-TB的EBA,對照組采用HRZE方案[20]。結(jié)果顯示,MPaZ方案的EBA與HRZE方案相當(dāng)。NC-002試驗(NCT01498419)在Ds-TB患者中研究了MPaZ方案的8周殺菌活性,同樣以HRZE方案作為對照。在8周的治療期內(nèi),MPaZ方案對Ds-TB表現(xiàn)出良好的殺菌活性[21]。NC-006試驗(NCT02342886)探究了MPaZ方案在Ds-TB成人患者中治療4～6個月的療效及完成治療6個月后的預(yù)后,對照組采用HRZE方案,臨床終點為第 12個月(從治療第1天起算)的臨床或細(xì)菌學(xué)治療失敗或復(fù)發(fā)[22]。令人意外的是,MPaZ方案的療效劣于HRZE方案?？赡艿脑蚴?一方面,該RCT早期停止招募導(dǎo)致樣本量不足,其真實性存疑;另一方面,該結(jié)果提示以細(xì)菌學(xué)指標(biāo)衡量的殺菌活性不能直接與抗結(jié)核藥物的臨床療效畫等號。

2.1.3 貝達(dá)喹啉+普瑞瑪尼+吡嗪酰胺(BPaZ)方案在NC-003試驗(NCT01691534)中,BPaZ方案對Ds-TB的EBA與結(jié)核病標(biāo)準(zhǔn)治療方案相當(dāng)[23]。NC-005試驗(NCT02193776)將BPaZ方案治療時間和殺菌活性的研究延長至8周,結(jié)果顯示BPaZ方案對Ds-TB具有強(qiáng)大的滅菌效果以及縮短療程的潛力[24]。

2.2 普瑞瑪尼對Dr-TB的療效

2.2.1 MPaZ方案和BPaZ方案在與結(jié)核病標(biāo)準(zhǔn)治療方案比較的同時,NC-002和NC-005試驗還設(shè)置了MPaZ和BPaZ方案治療利福平耐藥結(jié)核病(rifampicin-resistant tuberculosis,Rr-TB)的單臂臨床試驗,探究含普瑞瑪尼的新方案對Dr-TB的有效性。結(jié)果顯示,在8周的治療期內(nèi),MPaZ方案和BPaZ方案對Rr-TB表現(xiàn)出同樣良好的殺菌活性[21, 24]。

2.2.2 BPaL方案Nix-TB試驗(NCT02333799)證明了BPaL治療XDR-TB及不耐受或無反應(yīng)MDR-TB的療效。Nix-TB是一項小型單臂臨床試驗,治療方案為BPaL,療程6～9個月,以細(xì)菌學(xué)或臨床上的治療失敗和復(fù)發(fā)為臨床終點。意向性(intention-to-treat,ITT)分析顯示,109例患者中僅10%出現(xiàn)不良預(yù)后,而90%的患者治療成功。相較于過去治療XDR-TB 需18個月到2年以上、多達(dá)7藥的用藥方案及平均14%的治療成功率[25],采用BPaL方案治療XDR-TB幾乎取得了飛躍式的進(jìn)步。但Nix-TB試驗中利奈唑胺相關(guān)不良事件的發(fā)生率很高。隨后進(jìn)行的ZeNix試驗(NCT03086486)評估了貝達(dá)喹啉、普瑞瑪尼聯(lián)合不同劑量和療程的利奈唑胺治療XDR-TB的療效和預(yù)后,結(jié)果證實了BPaL方案對XDR-TB的療效好,不僅治愈率較高,還降低了利奈唑胺的劑量(由1 200 mg降至 600 mg)和(或)縮短了利奈唑胺的療程(由6個月降至2個月),治療的安全性有所提高[26]。

2.2.3 貝達(dá)喹啉+普瑞瑪尼+利奈唑胺+莫西沙星(BPaLM)方案TB-PRACTECAL(NCT02589782)是一項在多國開展的開放標(biāo)簽、隨機(jī)對照II/III期臨床試驗,該試驗比較了含貝達(dá)喹啉、普瑞瑪尼和利奈唑胺的3組短期治療方案[BPaLM、貝達(dá)喹啉+普瑞瑪尼+利奈唑胺+氯法齊明(BPaLC)、BPaL]與當(dāng)?shù)胤蟇HO推薦的MDR-TB標(biāo)準(zhǔn)治療方案的療效[27]。3組短期方案均表現(xiàn)出良好的療效和安全性,其中BPaLM方案比標(biāo)準(zhǔn)治療方案更有效且安全性更高。在2022年5月WHO全球結(jié)核病規(guī)劃發(fā)布的快速通訊中,BPaLM方案在最新的耐藥結(jié)核病治療整合指南中被推薦用于治療MDR-TB[28]。

3 普瑞瑪尼的安全性

在普瑞瑪尼I期臨床試驗中,頭痛是最常見的不良反應(yīng),其他治療期不良事件主要包括血肌酐升高、消化道癥狀及皮膚和皮下組織病變。值得注意的是,雖然服用普瑞瑪尼會引起血肌酐升高,但在數(shù)值上并無臨床意義,相關(guān)研究也表明口服劑量的普瑞瑪尼不影響腎功能[29]。在服用普瑞瑪尼2周的臨床研究中未發(fā)生治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件(serious adverse event,SAE)[18-20, 23]。NC-002試驗中,MPaZ方案的SAE發(fā)生率(7/62,11%)高于標(biāo)準(zhǔn)治療方案(1/59,2%)[21]。NC-005試驗中各組因不良反應(yīng)而停藥的比例分別為:PaBdqZ組10%(6/59),PaBdq200Z組 8%(5/60),HRZE組 3%(2/61)[24]。Nix-TB試驗中,所有患者在治療期間至少發(fā)生了一種不良事件,17%患者發(fā)生了SAE。16%的患者出現(xiàn)了肝功能損害,48%出現(xiàn)了骨髓抑制,81%有周圍神經(jīng)和視神經(jīng)病變,ITT分析顯示第16周時患者QT間期平均延長10 ms,其中骨髓抑制和視神經(jīng)病變是利奈唑胺的常見不良反應(yīng),QT間期延長是貝達(dá)喹啉的常見不良反應(yīng)[25, 30]。

4 結(jié)語

Dr-TB在我國的發(fā)現(xiàn)率低,治愈率低,傳播風(fēng)險大,中國是全球Dr-TB高負(fù)擔(dān)國家之一。據(jù)估計,2021年我國Dr-TB新發(fā)病例數(shù)為3.3萬,報告病例數(shù)1.69萬,其中77%(約1.3萬)的患者獲得治療,但治療成功率僅為53%[31]。因此,我們迫切需要更安全、有效、便利的藥物和治療方案來提高Dr-TB的治療率和治愈率[32]。

普瑞瑪尼作為新興抗結(jié)核藥物,具有良好的殺菌活性、臨床效能和安全性,其與貝達(dá)喹啉和利奈唑胺聯(lián)用有望為治療難治性PDR-TB和XDR-TB帶來革新。因此,國內(nèi)應(yīng)加速普瑞瑪尼的批準(zhǔn)上市流程,積極開展相關(guān)臨床和基礎(chǔ)研究,完善患者應(yīng)用普瑞瑪尼的臨床數(shù)據(jù)。從既往研究來看,普瑞瑪尼的潛力不僅局限于與貝達(dá)喹啉、利奈唑胺的聯(lián)合應(yīng)用,其與吡嗪酰胺的協(xié)同作用表明其與其他強(qiáng)效安全抗結(jié)核藥物的組合方案仍有更廣闊的探索空間?？偠灾?普瑞瑪尼進(jìn)入臨床使用后有望為我國結(jié)核病治療策略帶來更多突破性的變化。