胃腸道間質(zhì)瘤的影像組學(xué)研究進(jìn)展

蔣明巧 楊彬* 韓福剛 張艷麗 陳馨

作者單位： 646099 西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院（蔣明巧 楊彬 張艷麗 陳馨）

646099 西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院（韓福剛）

胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）是胃腸道最常見的間葉來(lái)源腫瘤。GIST 的發(fā)病率＜2/10 萬(wàn)，但初診病例中危險(xiǎn)度分級(jí)為高度危險(xiǎn)性的比例約15%～30%［1］。文獻(xiàn)報(bào)道一例直徑約1.0 cm 的發(fā)生在胃的GIST，表現(xiàn)為快速進(jìn)展及早期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，經(jīng)手術(shù)及靶向治療后仍預(yù)后較差［2］。鑒于GIST 的惡性潛能和復(fù)雜的生物學(xué)行為，根據(jù)改良的2008年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）分類標(biāo)準(zhǔn)，GIST 被分為極低、低、中和高危組。針對(duì)突變基因的靶向治療，明顯改善GIST患者的預(yù)后，但目前治療仍以手術(shù)治療為主，約60%的患者可以通過(guò)手術(shù)達(dá)到治愈［1］。影像組學(xué)是從放射圖像中提取無(wú)法通過(guò)人眼識(shí)別的定量數(shù)據(jù)，將圖像轉(zhuǎn)換為高維數(shù)據(jù)，并挖掘這些數(shù)據(jù)以幫助和支持決策，量化病變的異質(zhì)性，是相對(duì)客觀且參數(shù)更為豐富的研究方法。本文綜述不同影像檢查技術(shù)的影像組學(xué)方法在GIST 中的研究進(jìn)展。

1 超聲內(nèi)鏡

超聲內(nèi)鏡（EUS）是常見的評(píng)估胃黏膜下腫瘤檢查方法之一，但僅使用超聲內(nèi)鏡圖像仍難以區(qū)分GIST 與部分非GIST腫瘤，比如神經(jīng)源性腫瘤、平滑肌瘤等，對(duì)破壞黏膜層的腫瘤，部分影像表現(xiàn)可能和黏膜起源的惡性腫瘤重疊。而GIST的治療方式有別于平滑肌瘤等良性黏膜下腫瘤及胃癌等惡性腫瘤，正確的術(shù)前的診斷可以幫助臨床選擇治療方式。

早在2010 年NGUYEN 等收集46 例胃黏膜下腫瘤的超聲內(nèi)鏡圖像，通過(guò)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)，診斷脂肪瘤、類癌和GIST的AUC 值分別達(dá)0.92、 0.86、0.89［3］。KIM 等和MINODA 等研究均發(fā)現(xiàn)超聲內(nèi)鏡圖像的紋理特征能很好鑒別GIST 與非GIST［4-5］，并且人工智能4.5 s 的診斷速度遠(yuǎn)超過(guò)超聲內(nèi)鏡醫(yī)師的診斷速度［4］。且KIM 等研究建立的AI 模型診斷效能高于內(nèi)鏡醫(yī)師的診斷效能，其中EUS-AI 對(duì)直徑＞20 mm 黏膜下腫瘤的診斷效能（0.965）高于EUS 醫(yī)師的診斷效能（0.684）［5］，該研究還發(fā)現(xiàn)較大的黏膜下腫瘤的EUS-AI 的診斷準(zhǔn)確率比較小的黏膜下腫瘤高。在YANG 等［6］多中心前瞻性研究中，使用752例患者的10,439張EUS圖像開發(fā)的AI系統(tǒng)能有效鑒別GIST 和其他黏膜下腫瘤；通過(guò)聯(lián)合AI 系統(tǒng)，超聲內(nèi)鏡醫(yī)師在診斷132 例病理確診（36 例GIST、44 例平滑肌瘤和52例其他常見的黏膜下腫瘤）入組病例中的總準(zhǔn)確性從69.7%（95%CI：61.4～76.9）上升到78.8%（95%CI：71～84.9），診斷80 例GIST 或非GIST 的準(zhǔn)確性從73.8%（95%CI：63.1～82.2）提高88.8%（95%CI：63.1～82.2）；該研究中還發(fā)現(xiàn)人工智能診斷直徑＜20 mm 和≥20 mm 腫瘤診斷準(zhǔn)確性基本相當(dāng)，與KIM 等［5］研究結(jié)果相反。SEVEN 等［7-8］研究發(fā)現(xiàn)GIST的超聲內(nèi)鏡圖像特征與其惡性潛能或有絲分裂計(jì)數(shù)無(wú)相關(guān)（P＞0.05），但是以卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建的深度學(xué)習(xí)模型對(duì)GIST 進(jìn)行危險(xiǎn)度評(píng)估時(shí)發(fā)現(xiàn)深度學(xué)習(xí)算法可以高精度預(yù)測(cè)GIST 的惡性潛能。

綜上，影像組學(xué)在GIST 的超聲內(nèi)鏡圖像研究中表現(xiàn)出巨大潛力，但文獻(xiàn)也提出經(jīng)EUS 圖像建立的模型對(duì)罕見疾病的圖像學(xué)習(xí)難度較大，主要原因是胃腸道神經(jīng)鞘瘤等少見病的發(fā)病率低，收集病例數(shù)目較少機(jī)器學(xué)習(xí)困難而仍然難以診斷［6，9］，需要進(jìn)一步多中心大樣本研究。應(yīng)用EUS 成像進(jìn)行AI 診斷對(duì)EUS 探頭的依賴大［6］，臨床應(yīng)用還需要更規(guī)范化的研究。目前超聲內(nèi)鏡在GIST 危險(xiǎn)度預(yù)測(cè)、療效評(píng)估、預(yù)后分析和突變基因預(yù)測(cè)等方面的研究較少。

2 CT

2.1 診斷及鑒別診斷 BA-SSALAMAH 等［10］發(fā)現(xiàn)基于增強(qiáng)CT 動(dòng)脈期掃描圖像的紋理特征分析能較好區(qū)分胃癌和胃淋巴瘤、胃癌和胃間質(zhì)瘤，但不能完全將3 種腫瘤分開。SUN等［11］發(fā)現(xiàn)結(jié)合主觀CT 征象和影像組學(xué)診斷模型可以提高胃腫瘤的診斷準(zhǔn)確性。LU 等［12］在研究壺腹部腫瘤的鑒別診斷時(shí)發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈期增強(qiáng)CT 圖像的一階特征第90 百分位特征值在鑒別十二指腸腺癌與GIST、胰腺癌與GIST 時(shí)的AUC 值分別達(dá)0.809、0.96312。STARMANS 等［13］構(gòu)建的影像組學(xué)模型能夠?qū)IST 與非GIST 區(qū)分開來(lái)，對(duì)觀察者的依賴性較小。

2.2 危險(xiǎn)度預(yù)測(cè) 大量研究證實(shí)影像組學(xué)的紋理特征與GIST 的危險(xiǎn)度分級(jí)相關(guān)，目前大多數(shù)研究以2008 年改良版的NIH 標(biāo)準(zhǔn)［14］為分類依據(jù)。研究顯示低危險(xiǎn)度的GIST 熵值高［15］，也有研究顯示熵值在高危組和低危組GIST 中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義或預(yù)測(cè)效能低［16-17］，紋理參數(shù)可以預(yù)測(cè)GIST 危險(xiǎn)度分級(jí)，但紋理特征所代表的意義有待進(jìn)一步研究。目前對(duì)于增強(qiáng)圖像的影像組學(xué)研究較多是在門靜脈期，可能原因是該期腫瘤邊界顯示較清楚，受掃描者影響相對(duì)較小，圖像更穩(wěn)定。REN 等［18］融合GIST 的CT 征象（包括大小、囊變）和門靜脈期紋理參數(shù)（meanValue）構(gòu)建危險(xiǎn)度預(yù)測(cè)諾謨圖，在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集都表現(xiàn)出較高的診斷效能，AUC 值分別為0.935、0.933。YAN 等［19］研究顯示結(jié)合臨床、主觀影像特征和門靜脈期增強(qiáng)CT 圖像的紋理特征構(gòu)建的胃腸道預(yù)測(cè)模型的AUC 為0.943?？梢钥闯鯣IST 門靜脈期圖像能預(yù)測(cè)其危險(xiǎn)度，結(jié)合臨床或主觀影像特征可提高診斷效能，動(dòng)脈期的紋理參數(shù)與GIST 的危險(xiǎn)度也具有相關(guān)性［20］。聯(lián)合動(dòng)脈期、靜脈期、延遲期的影像組學(xué)特征構(gòu)建術(shù)前預(yù)測(cè)GIST 危險(xiǎn)度的模型也表現(xiàn)出較好的預(yù)測(cè)性能［21］。ZHANG 等［22］在多中心研究中，根據(jù)腫瘤大小和平掃圖像的影像組學(xué)特征建立的GIST危險(xiǎn)度預(yù)測(cè)模型，在訓(xùn)練集、內(nèi)部驗(yàn)證集及外部驗(yàn)證集中均具有較高的AUC 值（分別為0.965、0.967、0.941），該研究還發(fā)現(xiàn)，基于CT 平掃圖像的影像組學(xué)預(yù)測(cè)模型優(yōu)于基于增強(qiáng)圖像的預(yù)測(cè)模型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如未來(lái)更多的研究證實(shí)平掃圖像預(yù)測(cè)危險(xiǎn)度的效能和增強(qiáng)基本相當(dāng)甚至高于增強(qiáng)圖像，將給患者帶來(lái)更多的益處，文中未具體分析診斷效能提高的原因，但CT 平掃圖像病變和周圍軟組織對(duì)比差，GIST病灶的發(fā)現(xiàn)、診斷、腫瘤的血供評(píng)估不如增強(qiáng)CT，可能導(dǎo)致勾畫ROI 時(shí)存在偏差，對(duì)影像組學(xué)分析結(jié)果的一致性和客觀性存在影響。WU 等［23］研究發(fā)現(xiàn)GIST 瘤周的紋理特征對(duì)其危險(xiǎn)度分級(jí)也具有預(yù)測(cè)價(jià)值，但腫瘤周圍的定義和人工智能方法會(huì)影響其預(yù)測(cè)效果，目前該方面研究較少。

2.3 直徑較小GIST 的危險(xiǎn)度預(yù)測(cè) JIA 等［24］基于EUS 和CT的1～2 cm GIST 的研究發(fā)現(xiàn)，形態(tài)學(xué)高危特征（包括鈣化、壞死、瘤內(nèi)不均勻、邊界不規(guī)則或表面潰瘍）在極低和中危間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但影像組學(xué)模型對(duì)1～2 cm 高危險(xiǎn)性的GIST 鑒別表現(xiàn)良好，可以應(yīng)用于1～2 cm GIST 的術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)分層。SUN 等［25］研究直徑在2～5 cm GIST 時(shí)發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)模型的預(yù)測(cè)效能高于主觀影像特征模型，臨床工作中對(duì)直徑2～5 cm GIST 的危險(xiǎn)度預(yù)測(cè)常較困難，對(duì)臨床治療方式的選擇也有重要影響，但該研究中陽(yáng)性預(yù)測(cè)值較低，需要進(jìn)一步研究。

2.4 預(yù)后及Ki67 表達(dá)水平評(píng)估 EKERT 等［26］對(duì)進(jìn)展期的GIST 研究中發(fā)現(xiàn)4 個(gè)紋理參數(shù)（Gclm Id 、Gclm Idn、Glrlm normalized、Ngtdm coarseness）與疾病進(jìn)展呈顯著正相關(guān)，與無(wú)進(jìn)展生存期呈負(fù)相關(guān)。WANG 等［27］研究發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)特征是中/高危GIST 患者經(jīng)伊馬替尼化療的獨(dú)立預(yù)后因素，結(jié)合影像組學(xué)特征和臨床風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)構(gòu)建的預(yù)測(cè)GIST 預(yù)后的諾謨圖，預(yù)測(cè)精度高于之前基于臨床、影像或病理構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型［18，28］。CHEN 等［29］提出一種基于深度學(xué)習(xí)的諾謨圖（基于殘差神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)）預(yù)測(cè)局限性原發(fā)性GIST 切除術(shù)后無(wú)復(fù)發(fā)生存，在和改良的NIH 標(biāo)準(zhǔn)、AFIP 標(biāo)準(zhǔn)、臨床和病理學(xué)構(gòu)建的模型相比時(shí)，深度學(xué)習(xí)模型的諾謨圖評(píng)估3 年無(wú)復(fù)發(fā)率AUC值最高（0.947），甚至是高于經(jīng)典的NIH 標(biāo)準(zhǔn)，更重要的是該諾謨圖中，影像組學(xué)模型所占的權(quán)重大于有絲分裂計(jì)數(shù)和腫瘤大小，減少了人為誤差。研究證實(shí)腫瘤的影像組學(xué)特征能預(yù)測(cè)Ki67 抗原表達(dá)水平［30］。Ki-67 表達(dá)水平與GIST 的惡性潛能和預(yù)后相關(guān)，Ki-67 高表達(dá)與總體生存率差和腫瘤復(fù)發(fā)率顯著相關(guān)31，32。ZHANG 等［30］多中心研究顯示，由6 個(gè)增強(qiáng)CT 影像組學(xué)特征組成的預(yù)測(cè)模型能提高Ki67 表達(dá)水平預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，由影像組學(xué)特征和腫瘤大小組成的諾謨圖預(yù)測(cè)Ki67 抗原表達(dá)水平最準(zhǔn)確（AUC 為0.801），F(xiàn)ENG 等［31］研究也得出類似結(jié)論，表明CT 影像組學(xué)特征與GIST 的Ki67 表達(dá)相關(guān)，能為GIST的術(shù)前評(píng)估提供決策支持。

2.5 基因突變狀態(tài)評(píng)估 不同基因突變狀態(tài)的GIST 對(duì)分子治療反應(yīng)不一，GIST kit-11 突變亞型（約75%）的患者對(duì)伊馬替尼治療反應(yīng)更好，kit-9 突變、PDGFRA 突變（最顯著的是18 D842V 外顯子突變）及野生型GIST，對(duì)伊馬替尼治療反應(yīng)差［33］，因此，確定有無(wú)kit 外顯子11 突變尤為重要。研究顯示，與kit-11 突變組相比，kit-9 突變組腫瘤大小常＞10 cm，腫瘤更易壞死，強(qiáng)化程度也較高，表現(xiàn)為更強(qiáng)的侵襲性［34］。增強(qiáng)CT 圖像的紋理分析可能有助于鑒別GIST 是否有kit 外顯子11 突變，結(jié)合紋理特征、解剖位置和CD34-stain 水平的模型預(yù)測(cè)GIST 突變基因型的AUC 為0.864-0.904，且紋理特征是GIST 有無(wú)kit 外顯子11 突變的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［33］。LIU等［35］研究顯示，聯(lián)合臨床特征、主觀影像特征及影像組學(xué)特征能較好預(yù)測(cè)GIST 的突變狀態(tài)，影像組學(xué)特征比臨床特征能更好地反映GIST 分子水平的變化，影像組學(xué)在區(qū)分GIST kit-11 突變有巨大潛力。STARMANS 等［13］構(gòu)建影像組學(xué)模型區(qū)分c-kit 突變的AUC 為0.52，c-kit 外顯子11 突變的AUC 為0.56，PDGFRA、BRAF 和其他c-kit 突變的數(shù)量太少，無(wú)法進(jìn)行分類，該研究模型無(wú)法預(yù)測(cè)任何遺傳或分子特征。由于突變基因的測(cè)序方法還在研究進(jìn)展中，技術(shù)未普及到大多數(shù)醫(yī)院，以及費(fèi)用等問(wèn)題，目前在GIST 基因突變狀態(tài)方向的研究還比較少，研究所納入的病例均較少。

3 MRI

YANG 等［36］研究發(fā)現(xiàn)基于T2WI、DWI、增強(qiáng)動(dòng)脈期、靜脈期、延遲期的圖像紋理特征預(yù)測(cè)GIST 核分裂計(jì)數(shù)的效能較高，AUC=0.906，聯(lián)合紋理特征、腫瘤最大徑和位置建立的預(yù)測(cè)諾謨圖，在訓(xùn)練集中（AUC 為0.878）和驗(yàn)證集中（AUC 值為0.903）中均可較好的預(yù)測(cè)GIST 危險(xiǎn)度分級(jí)。MAO等［37］研究顯示T1WI、T2WI、ADC 及三個(gè)序列聯(lián)合均可以對(duì)GIST 的不同風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了正確分類。預(yù)后評(píng)估方面，F(xiàn)U 等［38］研究51 例接受伊馬替尼靶向治療的轉(zhuǎn)移性GIST 患者，發(fā)現(xiàn)GIST 患者的總生存率與DWI 和ADC 圖的紋理參數(shù)顯著相關(guān)。關(guān)于MRI 圖像的研究較少，目前的研究提取了不同序列及不同期相的圖像特征，特征數(shù)量多，更大挖掘了可能有用的特征，但是由于樣本量均較少，存在泛化能力較差的問(wèn)題，由于MRI 層厚較厚，可能對(duì)直徑較小腫瘤顯示差，存在一定的選擇偏倚。

4 展望

目前關(guān)于GIST 的影像組學(xué)研究也存在較多問(wèn)題：（1）大多數(shù)研究均為回顧性研究。（2）大多數(shù)研究均為單中心研究，且亞洲人群居多，存在得出的結(jié)論泛化能力差的問(wèn)題；目前研究大部分均為手動(dòng)勾畫ROI，以后研究可進(jìn)一步探討深度學(xué)習(xí)構(gòu)架模型，并完全自動(dòng)檢出及定位腫瘤位置，完成危險(xiǎn)度分級(jí)等相關(guān)預(yù)測(cè)。（3）既往研究發(fā)現(xiàn)，各個(gè)部位的GIST 影像表現(xiàn)、預(yù)后、基因突變類型是存在差異的［39-40］，可能是因不同部位GIST 發(fā)病率不同，較少研究專門針對(duì)某一部位GIST的研究，特別是直腸、食道等少見部位，未來(lái)期待多中心的研究，提高模型的評(píng)估效能。（4）MRI、PETCT、能譜CT 等反映更多腫瘤內(nèi)部信息的檢查方法在影像組學(xué)方面的研究較少，僅一項(xiàng)研究探討瘤周圖像信息與GIST 的相關(guān)性，有待進(jìn)一步的研究。（5）目前醫(yī)學(xué)圖像配準(zhǔn)技術(shù)正迅速發(fā)展，今后研究是可在平掃圖像達(dá)到或接近增強(qiáng)圖像的預(yù)測(cè)效果，或結(jié)合平掃及強(qiáng)化圖像配準(zhǔn)達(dá)到更優(yōu)的預(yù)測(cè)效果。

綜上，影像組學(xué)在GIST 方面的研究雖然存在較多問(wèn)題，但其在定量評(píng)估方面潛力巨大，有望為GIST 的精準(zhǔn)化治療提供更客觀的證據(jù)支持，但應(yīng)用于臨床實(shí)踐中還需要更多的研究。期待人工智能與影像組學(xué)、基因組學(xué)、病理學(xué)、臨床數(shù)據(jù)的結(jié)合，建立更加精準(zhǔn)的預(yù)測(cè)模型，定能給患者帶來(lái)更大的獲益。