非胰島細(xì)胞腫瘤所致的低血糖臨床診治進(jìn)展

張 婕， 陸潔莉

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科 上海市內(nèi)分泌代謝病研究所國家代謝性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（上海） 國家衛(wèi)健委內(nèi)分泌代謝病重點實驗室上海市內(nèi)分泌腫瘤重點實驗室，上海 200025）

非胰島細(xì)胞腫瘤低血糖癥（non-islet-cell tumor hypoglycemia, NICTH）是一種罕見但嚴(yán)重的副腫瘤綜合征,可發(fā)生在多種良性和（或）惡性腫瘤中[1]，多見于胸腹部發(fā)源的間質(zhì)細(xì)胞腫瘤， 包括纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、間質(zhì)細(xì)胞瘤等。近年來，越來越多的研究表明，NICTH 的發(fā)生主要是由于腫瘤組織分泌大量胰島素樣生長因子Ⅱ（insulin-like growth factor Ⅱ，IGF-Ⅱ）。 IGF-Ⅱ?qū)儆贗GF 家族成員，結(jié)構(gòu)上與胰島素原具有同源性，具有強大的胰島素樣活性，可最終導(dǎo)致低血糖發(fā)生。

流行病學(xué)

NICTH 是一種罕見病。 1930 年Doege 醫(yī)師首次報道1 例由胸膜纖維肉瘤引起的低血糖癥，稱為Doege-Potter 綜合征，此后陸續(xù)有不少關(guān)于胰外腫瘤引起低血糖的報道[2]。 據(jù)國外文獻(xiàn)報道[3],在1988 年1 月1 日至2013 年8 月15 日的25 年間，英語醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中共報道了288 例NICTH 病例，其中46%為女性， 這意味著男性的患病率略高于女性。 患病年齡范圍為2～87 歲，其中至少有4 例為兒童（分別為2、5、9 和11 歲）[4-7]。由于缺乏所有病例發(fā)病年齡的數(shù)據(jù)，因此無法確定整個病例組的平均報道發(fā)病年齡，但在128 例可獲得確切年齡的病例中，平均發(fā)病年齡為56.4 歲[3]。另外，文獻(xiàn)并未提及家族病例或與遺傳性多綜合征的聯(lián)系。

常見類型

目前已知的、能引起低血糖的胰腺外腫瘤的細(xì)胞組成及發(fā)生部位存在多樣性，盡管現(xiàn)在認(rèn)為多種腫瘤類型均可導(dǎo)致產(chǎn)生大量IGF-Ⅱ[8]，但就腫瘤起源組織及臨床特點而言，間充質(zhì)或肝源性腫瘤仍是最常見的引起NICTH 的病理類型[9]。 在國外文獻(xiàn)報道的288 例病例中，64 例（22%）組織病理學(xué)報道為孤立性纖維瘤（solitary fibrous tumor, SFT）和（或）間皮瘤，而最常見的腫瘤起源部位為胸膜；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院（瑞金醫(yī)院）內(nèi)分泌代謝病科也曾報道過2 例胸膜SFT[10-11]；其次，腹膜后、腹部和盆腔也經(jīng)常報道，包括26 例子宮SFT 和27 例膀胱SFT[3]。

第二常見的間充質(zhì)腫瘤類型是血管外皮細(xì)胞瘤，288 例中有19 例，占7%。 肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC） 是迄今為止最常見的非間質(zhì)腫瘤，288 例中有50 例（17%）[3]。 值得注意的是，有充分的證據(jù)表明HCC 能產(chǎn)生IGF-Ⅱ（即HCC 患者的低血糖不僅僅是糖異升途徑異常造成）[12]。

其他常見的腫瘤類型包括腺癌、胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）、各種類型的肉瘤和腎細(xì)胞癌。 內(nèi)分泌學(xué)領(lǐng)域?qū)＜腋信d趣的是，腎上腺皮質(zhì)癌和甲狀腺癌也都有NICTH 的報道。另外，瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科也報道過1 例腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤伴多發(fā)肝轉(zhuǎn)移病例[10]。 其他罕見腫瘤包括伯基特（Burkitt）淋巴瘤、漿細(xì)胞瘤、卵黃細(xì)胞瘤、間質(zhì)細(xì)胞瘤和乳腺葉狀瘤[3]。

由于胸膜腫瘤和肝、 胃腫瘤為最常見的NICTH， 因此絕大多數(shù)報道的NICTH 病例包括原發(fā)性腫瘤常好發(fā)胸部、腹部或盆腔。然而，需要指出的是，即使是最常見的腫瘤類型和部位，通常也很少會導(dǎo)致NICTH。以胸膜SFT 為例，在2009 年報道的大約800 例胸膜SFT 中， 估計僅5%會導(dǎo)致NICTH[13-15]。腫瘤大小也會影響NICTH 是否發(fā)生，目前普遍認(rèn)為腫瘤必須相當(dāng)大， 才會出現(xiàn)低血糖[9,15]。Fukuda 等[4]在78 例患者中發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑大于10 cm 的占70%。 Kalebi 等[16]回顧了65 例胸膜SFT 導(dǎo)致的NICTH，報道中腫瘤的平均直徑為20 cm。

病理生理機制

NICTH 導(dǎo)致低血糖的發(fā)生機制已被廣泛研究，一般認(rèn)為包括以下幾點：①自主神經(jīng)受到機械性壓迫，迷走神經(jīng)極度興奮；②腫瘤引起的葡萄糖消耗增加；③糖異生抑制；④腫瘤分泌胰島素樣物質(zhì)，即IGF-Ⅱ。IGF-Ⅱ在循環(huán)中的濃度約100 nmol/L，為胰島素水平的1 000 倍，是一種強有力的胰島素受體激動劑，可與胰島素受體、IGF-Ⅰ受體、IGF-Ⅱ受體結(jié)合，在許多組織中發(fā)揮內(nèi)源性胰島素樣效應(yīng)。

IGF-Ⅱ通常是7.5 kDa 的肽類， 但在NICTH病例中， 大多數(shù)循環(huán)中的IGF-Ⅱ是10～20 kDa 范圍內(nèi)的大分子量形式[17-18]，這種“大”IGF-Ⅱ是由于IGF-Ⅱ基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)異常的腫瘤中IGF-Ⅱ前體的異常加工而形成[19-20]。 在一般正常情況下，7.5 kDa 的IGF-Ⅱ與40 kDa 的胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白3 （insulin-like growth factor binding protein 3，IGFBP-3）結(jié)合形成約50 kDa 的二元復(fù)合物，然后該二元復(fù)合物與85 kDa 的酸不穩(wěn)定亞基（acid labile subunit，ALS）結(jié)合，形成140～150 kDa 的三元復(fù)合物。 正常人體內(nèi)約20%的IGF-Ⅱ為二元復(fù)合物，80%為三元復(fù)合物[15]。 三元復(fù)合物的形成可以阻止IGF 穿過血管壁，阻斷IGF 的內(nèi)源性胰島素樣作用。 在NICTH 患者體內(nèi)，三元復(fù)合物的形成下降，導(dǎo)致大量IGF-Ⅱ以游離形式存在，容易穿過血管內(nèi)皮， 進(jìn)入組織間隙， 引起低血糖；其次，由于“大”IGF-Ⅱ分子的空間位阻效應(yīng)，ALS 無法與之結(jié)合， 因此，“大”IGF-Ⅱ往往存在于與IGFBP-3 的二元復(fù)合物中，二元/三元復(fù)合物的比例在NICTH 患者中通常相反，80%為二元，20%為三元[15]，“大”IGF-Ⅱ-IGFBP-3 二元復(fù)合物分子量約60 kDa，被認(rèn)為能夠穿過內(nèi)皮屏障并發(fā)揮降糖作用[18,21-22]。

循環(huán)中IGF-Ⅱ過度升高將直接刺激腫瘤組織和肌肉、 脂肪組織等對葡萄糖的利用增加，抑制肝糖生成和胰腺β 細(xì)胞的胰島素分泌；還可抑制垂體生長激素（growth hormone，GH）的分泌，從而抑制肝臟IGF-Ⅰ、IGFBP-3 的合成與釋放，導(dǎo)致IGF-Ⅰ-IGFBP-3-ALS 三元復(fù)合物形成障礙[15,18]。此外，GH 水平的抑制造成機體對低血糖的拮抗能力下降，這反過來又增加了NICTH 患者低血糖的易感性[23]。

診斷

首先，是低血糖的診斷。 根據(jù)典型的低血糖癥狀（Whipple 三聯(lián)癥）及實驗室檢測，臨床不難作出低血糖癥的診斷，但必須充分認(rèn)識低血糖癥狀的多樣性，尤其是神經(jīng)精神癥狀，也需要同其他疾病相鑒別。 若低血糖癥已診斷明確，則需進(jìn)一步行低血糖病因診斷。

凡考慮低血糖癥診斷可能的患者，均應(yīng)詳細(xì)詢問病史，根據(jù)病史(包括任何藥物的使用)、體格檢查和實驗室檢驗結(jié)果綜合考慮。這些資料通?？蔀榈脱堑牟∫蛱峁┚€索，或排除因已知藥物、嚴(yán)重疾病（肝、腎功能衰竭）、激素缺乏（腎上腺功能不全、GH 缺乏）引起的低血糖，以及內(nèi)源性高胰島素血癥所引起的低血糖。如果沒有上述原因引起低血糖的證據(jù)，那就要懷疑是否存在NICTH。 在進(jìn)行低血糖的實驗室檢查時，必須通過同時測量胰島素、胰島素原、C 肽、β-羥基丁酸、肝功能、腎功能和促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）興奮試驗完善低血糖的常規(guī)實驗室評估。當(dāng)高度懷疑NICTH 時， 需額外進(jìn)行IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ和GH 水平的檢測。

通常，典型NICTH 的實驗室診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①低血糖，血清葡萄糖＜2.8 mmol/L，即55 mg/dL。②胰島素、胰島素原、C 肽、β-羥基丁酸水平低，胰島素＜3 mU/mL， 胰島素原＜5 pmol/L, C 肽＜0.2 nmol/L；β-羥基丁酸＜2.7 mmol/L[24]。 ③GH 水平通常較低，不像短暫的低血糖發(fā)作會引發(fā)反應(yīng)性GH 激增。 ④IGF-Ⅱ水平可能升高，也可能不升高[8，18]；即使IGF-Ⅱ水平正常，IGF-Ⅰ水平也被壓低在100 ng/mL 以下[4]，因此IGF-Ⅱ: IGF-Ⅰ比值升高，常以高于3∶1 作為診斷切點[15]，并且經(jīng)常接近或超過10∶1[4]，這一比例可能是低血糖病例中NICTH 的重要篩查工具。

與胰島素瘤的評估一樣，一旦有臨床實驗室指標(biāo)的證據(jù)，下一步就是定位診斷。 考慮到絕大多數(shù)報道的NICTH 病例涉及胸部、腹部和盆腔的腫瘤，合理的下一步計劃則是橫斷面成像檢查以明確腫瘤部位。如果確定了腫瘤，則應(yīng)根據(jù)腫瘤的位置、影像學(xué)特征和其他臨床特征進(jìn)行綜合評估擬定治療方案。

處理原則

一旦發(fā)現(xiàn)NICTH 并發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤， 主要治療方法是手術(shù)切除。 如果切除完全，可以治愈低血糖癥。 然而，在許多情況下，如腫瘤過大[25]、腫瘤廣泛性轉(zhuǎn)移[26-27]、腫瘤的物理特性和（或）其與周圍結(jié)構(gòu)牽連[28-29]，全切手術(shù)不可行，還可行選擇次全切除手術(shù)和其他局部抗腫瘤治療，如化療、放療和栓塞治療等， 這些手段在一些特定病例中也取得過成功。有研究報道，2 個療程的肝內(nèi)多柔比星治療改善HCC 所致的NICTH[30]；對大的平滑肌肉瘤患者進(jìn)行放療后使NICTH 有所緩解[31]；1 例患者在次全切除手術(shù)前選擇性栓塞GIST 后， 解決了GIST 引起的NICTH[28]。

然而，當(dāng)切除、局部治療均不可行或需要延遲以上手段治療時，NICTH 導(dǎo)致的低血糖可使用口服葡萄糖和（或）靜脈注射含葡萄糖或葡萄糖的液體進(jìn)行暫時緩解。 在大多數(shù)情況下，這足以避免進(jìn)一步的低血糖發(fā)生。 當(dāng)以上保守措施失敗時，藥物治療也可以有效緩解低血糖癥狀， 盡管成功率并不高，且其療效可能與總體腫瘤負(fù)荷和進(jìn)展有關(guān)。

根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)推薦，使用盡可能低劑量的糖皮質(zhì)激素是被最廣泛建議的NICTH 藥物治療[32]。臨床上的糖皮質(zhì)激素包括地塞米松、氫化可的松、潑尼松等，通常劑量相當(dāng)于潑尼松30～60 mg /d。 糖皮質(zhì)激素不能充分控制低血糖癥狀或需要減少糖皮質(zhì)激素暴露時， 在糖皮質(zhì)激素治療中加入重組人GH（recombinant human GH，rhGH）可能比單獨使用任何一種藥物治療成功率更高, 且藥物不良反應(yīng)更小。 臨床上rhGH 推薦劑量為3～12 mg/d[33-39]。

在NICTH 中使用rhGH 治療低血糖的機制可能是：GH 抑制外周葡萄糖攝取[39]，并導(dǎo)致IGF-Ⅰ、IGFBP-3 和ALS 水平升高，從而促進(jìn)包含正常分子量的IGF-Ⅱ三元復(fù)合物形成[18，37，40]。 然而，rhGH 在解決NICTH 方面并非普遍有效，即使有效，也可能因需要較高劑量和由此產(chǎn)生的液體潴留、直立性低血壓等不良反應(yīng)而使其使用受到限制[40]，特別是在老年患者中[41]。 此外，較高的費用支出可能是另一個限制其使用的因素，特別是針對需要長期治療的患者。 同時，因為目前尚無隨機對照試驗數(shù)據(jù)的支持，也無法排除rhGH 可能刺激腫瘤細(xì)胞生長的可能性。

與rhGH 不同， 糖皮質(zhì)激素則主要通過降低IGF-Ⅱ水平治療NICTH[32，35，40]。 Teale 和Marks[8]通過測量8 例NICTH 患者治療前后的葡萄糖、胰島素、C 肽、GH、IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ、IGFBP-3 和ALS 水平，證明了2 種療法之間的生化差異，其中4 例患者接受rhGH 治療，4 例患者接受糖皮質(zhì)激素治療。 雖然rhGH 治療低血糖主要通過上調(diào)包含正常分子量的IGF-Ⅱ三元復(fù)合物，但仍然無法刺激產(chǎn)生正常的胰島素和C 肽水平。糖皮質(zhì)激素治療可改善低血糖癥狀，其通過增加IGF-I 和減少“大”IGF-Ⅱ和總IGF-Ⅱ，從而能恢復(fù)正常的胰島素和C 肽水平。 糖皮質(zhì)激素在提高ALS 水平方面也比rhGH 更有效，但在提高IGFBP-3 水平方面效果較差[8]。因此，糖皮質(zhì)激素和rhGH 的聯(lián)合使用大大有助于減少每種藥物的劑量和不良反應(yīng)。

另外， 注射胰高血糖素也可以改善NICTH 患者的低血糖癥狀，但這種方法的效果短暫且具有局限性[42-43]，僅可作為急性低血糖的輔助治療。 二氮嗪是一種非利尿劑苯并噻嗪衍生物，最初作為降壓藥使用于臨床，但發(fā)現(xiàn)該藥有高血糖的不良反應(yīng)。 隨后，二氮氧化合物開始被使用于治療胰島素瘤引起的低血糖，并取得了中等效果，這被認(rèn)為是由于β細(xì)胞分泌胰島素減少所致[44]，然而，在NICTH 患者的使用中均無效[5，45-48]。 奧曲肽是一種非特異性生長抑素類似物，在多例NICTH 患者中使用無效[49-50]。

綜上所述， 原發(fā)腫瘤的全切除是治療NICTH最有效的方法，但及時和（或）全切除并不總是可行。在這種情況下，目前并沒有明確的所謂“治療標(biāo)準(zhǔn)”。 局部切除或全身靶向抗腫瘤治療可以作為一些患者暫時的選擇?？诜停ɑ颍╈o脈補充葡萄糖可以緩解低血糖癥狀，但不一定有效。 若以上措施都無法采用或無法起效， 可加用藥物控制NICTH 的癥狀，推薦謹(jǐn)慎使用糖皮質(zhì)激素和（或）rhGH，而胰高血糖素輸注也可作為急性低血糖的輔助治療，二氮嗪以及奧曲肽對于NICTH 則無效。