原發(fā)性醛固酮增多癥的心血管損害研究進(jìn)展

柯鈺雅， 龔艷春

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，上海 200025）

原發(fā)性醛固酮增多癥（primary aldosteronism，PA）是一種以高血壓低血鉀、 血漿醛固酮濃度增高和腎素水平降低為主要特征的臨床綜合征[1]。 國外流行病學(xué)調(diào)查顯示PA 是一種常見的繼發(fā)性高血壓，約占所有高血壓的11%[2]。 全球范圍內(nèi)，高血壓是發(fā)病率最高的慢性疾病，是導(dǎo)致人類死亡和殘障的最大威脅。 研究表明，PA 患者的心、腦、腎等靶器官損害及死亡風(fēng)險均明顯高于原發(fā)性高血壓（essential hypertension，EH）患者[3]，這是由于患者承受著“高血壓+高醛固酮血癥”的雙重打擊。 高醛固酮水平有獨立于血壓以外的靶器官損害作用，即這類患者即使血壓控制良好，但心腦血管事件及死亡風(fēng)險仍明顯高于EH 患者。本文主要通過總結(jié)現(xiàn)有研究來具體評估PA 的心血管風(fēng)險，以期為臨床高血壓的診療提供新思路。

PA 的致病機制

1956 年，Jerome Conn 首次描述了PA 這一現(xiàn)象。 1 例患有頑固性高血壓、 嚴(yán)重癥狀性低鉀血癥和代謝性堿中毒的年輕女性，在手術(shù)過程中發(fā)現(xiàn)其右側(cè)腎上腺存在一直徑約4 cm 的腺瘤，切除整個右側(cè)腎上腺后患者高血壓、低血鉀等癥狀得到明顯改善[4]。近10 年來對PA 致病機制的研究進(jìn)展如下。

一、遺傳性醛固酮增多癥的生殖系突變

家族性醛固酮增多癥 （familial hyperaldosteronism，F(xiàn)H）可分為FH-Ⅰ、FH-Ⅱ、FH-Ⅲ和FH-Ⅳ4 型。 FH-Ⅰ型與細(xì)胞色素P450 家族成員11B1 （cytochrome P450 11B1，CYP11B1）基因的調(diào)控序列和CYP11B2基因的編碼序列交叉重組相關(guān)；FH-Ⅱ型與編碼氯離子通道Cl2-的氯化物通道2（chloride channel 2，CLCN2） 基因突變相關(guān)；FH-Ⅲ型與編碼內(nèi)向整流鉀離子通道4 （protein-gated inward rectifying potassium channels，GIRK4） 基因突變相關(guān)；FH-Ⅳ跟編碼鈣通道1H（calcium channel，CACNA1H）基因突變有關(guān)。 最終均導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣濃度增加和醛固酮高表達(dá)[5]。

二、醛固酮腺瘤（aldosterone-producing adenoma，APA）的體細(xì)胞突變

在APA 中，與FH 相關(guān)的基因GIRK4和CACNA1D 52、CACNA1D 61，以及編碼ATP 酶的基因ATP1A1和ATP2B3[6]均存在體細(xì)胞突變，介導(dǎo)醛固酮的高表達(dá)[7]。

三、醛固酮合成的機制

醛固酮由腎上腺皮質(zhì)中的膽固醇在細(xì)胞色素P450 酶和羥類固醇脫氫酶的催化下經(jīng)過各種酶促反應(yīng)合成[8]，血管緊張素Ⅱ減少或細(xì)胞外鉀濃度增加后導(dǎo)致鈣信號的激活是誘導(dǎo)醛固酮合成的主要因素。 在PA 中不同類型的離子通道和離子泵中導(dǎo)致鈣信號激活的機制不同，總的來說，這些突變都會誘導(dǎo)細(xì)胞膜去極化，開放電壓門控鈣通道，最終增加細(xì)胞內(nèi)鈣濃度誘導(dǎo)醛固酮的合成[9-10]。

四、腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensinaldosterone system，RAAS）

RAAS 是一種特殊的激素級聯(lián)反應(yīng)系統(tǒng)，不僅參與機體血壓控制和水鈉平衡調(diào)節(jié)的過程，還參與全身循環(huán)，影響高血壓的發(fā)生、發(fā)展及其相關(guān)終末器官損害的過程[11-12]。醛固酮在RAAS 中發(fā)揮重要作用， 通過鹽皮質(zhì)激素受體（mineralocorticoid receptors，MR）和11β-羥基類固醇脫氫酶2 型受體介導(dǎo)或者直接作用于心血管導(dǎo)致組織發(fā)生炎癥， 促進(jìn)心血管重塑和纖維化[13-14]。 同時醛固酮過度激活MR 也會導(dǎo)致血管內(nèi)水鈉潴留，尿中鉀和氫的排泄增加，從而導(dǎo)致高血壓、低鉀血癥和代謝性堿中毒[15]。

心血管事件差異

Monticone 等[16]對1988 年至2013 年的31 項前瞻性和回顧性觀察性研究進(jìn)行薈萃分析，共包括3 838 例PA 患者和9 284 例EH 患者。發(fā)現(xiàn)與EH 組相比，PA 組發(fā)生腦卒中、冠狀動脈疾病、心房顫動（房顫）和心力衰竭的風(fēng)險分別增加2.58、1.77、3.52 和2.05 倍，發(fā)生糖尿病、代謝綜合征及左心室肥厚的風(fēng)險分別增加1.33、1.53 及2.29 倍。 同時也有研究表明，與EH 患者相比，PA 患者發(fā)生各種心血管事件以及慢性并發(fā)癥的風(fēng)險均顯著升高， 具體表現(xiàn)為非致死性心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險升高5.5 倍，房顫升高11 倍[17]；最近日本的一項多中心研究也發(fā)現(xiàn)PA 患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險較高，尤其是單側(cè)醛固酮增多或伴有低鉀血癥，血漿醛固酮水平＞125 pg/mL 患者心血管疾病的風(fēng)險顯著增加[18]。這些研究結(jié)果均支持PA 患者心腦血管疾病發(fā)病率增加的假設(shè)。 然而在另一項研究中發(fā)現(xiàn)，與EH 患者相比，雖然PA 患者隨訪3 年時的死亡風(fēng)險更高，但是隨著隨訪時間增加到5 年或5 年以上，2 組的總體死亡率卻相似[19]。值得關(guān)注的是此研究中隨訪的PA 患者均接受過腎上腺切除術(shù)，且術(shù)后患者恢復(fù)較好，因此術(shù)后PA 患者長期死亡率可能低于EH 患者。 事實上，卒中、心肌梗死、房顫和腎損害的風(fēng)險增加已經(jīng)在關(guān)于PA 的不同研究報道中得到一致的結(jié)果。 總之，大量證據(jù)表明，與年齡和血壓相匹配的EH 患者相比，PA 患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險更高。

PA 介導(dǎo)的心血管病理變化

EH 對心血管的影響主要表現(xiàn)為心臟幾何形態(tài)學(xué)的改變，包括心肌肥厚和纖維化、血管內(nèi)皮功能障礙等，導(dǎo)致心臟收縮、舒張功能不全，從而導(dǎo)致包括冠心病、心律失常、心力衰竭及心源性猝死等在內(nèi)的各類心血管疾病。 血壓水平升高與全身外周阻力增加、內(nèi)皮功能改變、動脈彈性結(jié)構(gòu)和功能改變、 交感神經(jīng)活動改變以及心血管系統(tǒng)的自主神經(jīng)調(diào)節(jié)有關(guān)[20]。

PA 的特征是過度分泌的醛固酮通過激活MR， 導(dǎo)致心臟容量擴增、血壓升高、低鉀血癥和代謝性堿中毒。 需要強調(diào)的是，生理性醛固酮是維持血壓和鈉鉀平衡的條件，而在容量擴張和鈉充足/過量的情況下， 醛固酮的增多會導(dǎo)致心血管疾病、腎臟疾病、糖尿病和死亡[21]。大量研究證實過量的醛固酮可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)，損傷血管內(nèi)皮，引起心肌、腎臟纖維化和血管重構(gòu)，造成獨立于血壓之外的心血管損害，顯著增加心血管病的發(fā)病和死亡風(fēng)險。

一、微循環(huán)-內(nèi)皮功能

Sang 等[22]通過酶聯(lián)免疫吸附法測定內(nèi)皮功能障礙的生物標(biāo)志物（不對稱二甲基精氨酸、E-選擇素、纖溶酶原激活物抑制劑-1）水平，評估PA 和EH 患者微血管內(nèi)皮功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PA 和EH 患者在微血管內(nèi)皮的生物標(biāo)志物方面沒有顯著差異，推測PA 與EH 患者的微血管內(nèi)皮功能相似。同時Concistrè 等[23]采用甲襞可視化毛細(xì)血管鏡（nail visual capillary scope, NVC）和激光多普勒灌注成像（laser Doppler perfusion imaging，LDPI）檢測皮膚微循環(huán)，評估兩者的皮膚微血管改變。 用NVC 對皮膚微循環(huán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)研究，發(fā)現(xiàn)PA和EH 2 組間NVC 參數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。 利用LDPI 對外周微循環(huán)功能進(jìn)行評價， 用LDPI 指數(shù)計算手背各區(qū)（ROI1和ROI2）的真皮灌注梯度，LDPI 顯示PA 患者較EH 患者皮膚灌注參數(shù)更差[ROI1：（143.9±29.9） pU 比 （163.3±35.2）pU,P=0.01]； 灌注梯度ROI1-ROI2：（62.4±28.8） pU 比（79.3±33.5） pU（P=0.019）。此外，ROI1-ROI2（近端-遠(yuǎn)端）灌注梯度與血漿醛固酮水平呈負(fù)相關(guān)（r=-0.269，P=0.017），多變量分析顯示醛固酮與ROI1-ROI2 灌注梯度顯著相關(guān)（b=-0.220，P=0.044）。 與EH 組相比，PA 組患者皮膚血流灌注發(fā)生改變，微血管功能障礙加重。推測醛固酮可能影響PA患者微血管損傷重塑的過程，進(jìn)而加重微血管功能障礙。 這些研究均表明，雖然PA 患者與EH 患者微血管內(nèi)皮功能標(biāo)志物水平、微血管結(jié)構(gòu)無差異，但PA 患者體內(nèi)的醛固酮可影響微血管損傷重塑過程，加重微血管內(nèi)皮功能障礙。

二、血管結(jié)構(gòu)功能

Lottspeich 等[24]開展了一項前瞻性對照研究，評估PA 和EH 患者的動脈僵硬度和粥樣硬化程度。 對納入研究的患者進(jìn)行動脈結(jié)構(gòu)研究，包括頸總動脈內(nèi)膜厚度、踝臂指數(shù)、中心脈搏波速度（central pulse wave velocity，cPWV）測量以及主動脈、腹主動脈和股腘動脈的血管超聲檢查，發(fā)現(xiàn)PA 和EH 患者頸總動脈內(nèi)膜中層厚度分別為0.77 mm 比0.75 mm（P=0.997），cPWV 分別為7.2 m/s 比7.1 m/s（P=0.372 )，2 組數(shù)據(jù)均具有可比性。 通過計算斑塊積分來估計每例患者的動脈粥樣硬化程度，發(fā)現(xiàn)2 組間無差異（P=0.159），但PA 患者治療后cPWV 會明顯下降（P=0.017）。 Choudhary 等[25]研究藥物治療后PA 和EH 組患者與正常血壓對照組的血流動力學(xué)，發(fā)現(xiàn)與正常對照組相比，PA 和EH 組系統(tǒng)血管阻力和增強指數(shù)均有相似的升高， 脈搏波傳導(dǎo)速度均高于正常血壓對照組（均P≤0.033）；但PA 組患者細(xì)胞外液、心輸出量和動脈硬度均高于EH 患者（均P≤0.05）。 研究表明醛固酮增多不僅引起血壓升高，還引起血流動力學(xué)的改變。 總之，PA 患者血管內(nèi)膜厚度、系統(tǒng)阻力、脈搏波速、心輸出量、動脈僵硬度均高于EH 患者。

三、左心室結(jié)構(gòu)

2011 年的一項研究證實，PA 患者的超聲心動圖參數(shù)，包括平均左室舒張末期直徑、室間隔和后壁厚度、左室質(zhì)量指數(shù)均比EH 患者大[26]。Huang 等[27]通過比較PA 與EH 患者臨床特征、生化參數(shù)、室間隔厚度、左室質(zhì)量指數(shù)，發(fā)現(xiàn)2組體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、腰臀比、血壓比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，PA 組與EH 組在糖耐量異常和糖尿病發(fā)生率方面無明顯差異， 但0 min 和30 min 胰島素分泌水平明顯弱于EH 組。 PA 患者血鉀水平明顯低于EH 患者，PA患者左室內(nèi)徑、 室間隔厚度及左室質(zhì)量指數(shù)較EH 患者更大。 這些結(jié)果表明，與EH 患者相比，PA 患者的胰島素分泌功能受損更嚴(yán)重，左心室結(jié)構(gòu)損傷更嚴(yán)重。 Wu 等[28]探討了PA 患者與EH 患者24 h 血壓曲線、血漿氨基末端腦鈉肽前體（NT-pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）水平與左心室肥厚的關(guān)系， 發(fā)現(xiàn)PA 患者夜間血壓、NT-proBNP 水平和左室質(zhì)量指數(shù)水平均高于EH 患者。 通過以上研究可發(fā)現(xiàn)，相比于同水平的EH 患者，PA 患者左室質(zhì)量指數(shù)和左室負(fù)荷增高，左室結(jié)構(gòu)和功能損傷更嚴(yán)重。

心血管相關(guān)治療

PA 的治療目標(biāo)是降低血壓，糾正低鉀，但血壓正?；图m正低鉀血癥不應(yīng)成為治療的唯一目標(biāo)， 針對醛固酮增多的原因（如鹽皮質(zhì)激素拮抗等）的治療也是值得關(guān)注的點。PA 的治療主要有手術(shù)切除腺瘤、 阻斷醛固酮分泌的藥物以及兩者的聯(lián)合治療[29]。 對于單側(cè)APA，指南推薦的治療方案是腎上腺切除術(shù)， 不僅可成功逆轉(zhuǎn)PA 患者特有的臨床特征，還可改善PA 患者的長期預(yù)后[30]。 PA 的藥物治療首選醛固酮拮抗劑螺內(nèi)酯， 同時最新指南建議有雙側(cè)腎上腺病變和不能手術(shù)的單側(cè)腎上腺病變患者，可使用MR 拮抗劑作為一線治療。 有研究顯示， 動脈僵硬度較輕的PA 患者與EH患者心血管風(fēng)險類似, 但是予以MR 拮抗劑治療后PA 患者cPWV 可顯著改善， 表明MR 拮抗劑對PA 患者有益，主張在PA 患者中可以考慮使用MR 拮抗劑[24]。 Satoh 等[31]于2016 年10 月至2017 年7 月進(jìn)行了一項對依沙司酮 （一種新的非甾體MR 拮抗劑） 在EH 和PA 患者中的療效和安全性研究，結(jié)果表明在PA 患者中，依沙司酮具有良好的降壓療效和安全性。Rakugi 等[32]研究也發(fā)現(xiàn)依沙司酮具有良好的降壓療效及安全性，并推薦聯(lián)合使用其他降壓藥。 在小鼠模型中進(jìn)行的研究表明，MR 拮抗劑芬烯酮通過減少血管氧化應(yīng)激、炎癥、纖維化的發(fā)生，進(jìn)而降低PA 患者的腎臟疾病和心腦血管疾病的發(fā)生率[33]。

MR 拮抗劑在改善PA 癥狀和靶器官損害的同時， 不可避免地也會帶來相應(yīng)的不良反應(yīng)。 Hundemer 等[34]研究表明，與EH 患者相比， 目前使用MR 拮抗劑治療PA 患者也會增加部分心血管事件風(fēng)險。 最近的一份報道[35]也指出，PA 患者在MR 拮抗劑治療期間因腎素受到抑制，其發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險更高。有文獻(xiàn)指出MR 拮抗劑可增加高鉀血癥的風(fēng)險以及腎功能急性惡化的風(fēng)險[36]。 目前研究表明MR 拮抗劑具有良好的降壓療效及安全性， 但是治療PA 患者也會增加部分心血管事件風(fēng)險。 因此可能需要一種更積極和多方面的治療方法，如以血漿腎素、血管緊張素為靶點作為充分阻斷MR 的生物標(biāo)志物等， 將為高血壓診療帶來更多的可能性。

總結(jié)

與EH 患者相比，PA 患者的內(nèi)皮功能障礙、動脈粥樣硬化、血管結(jié)構(gòu)破壞和左心室損害更明顯，可增加心血管事件和靶器官損害的發(fā)生風(fēng)險。 使用MR 拮抗劑作為PA 一線治療，有良好降壓效果的同時也會增加部分心血管事件風(fēng)險，故可以考慮RAAS 中類似靶點的藥物進(jìn)行治療。 雖然PA 對心臟損害更嚴(yán)重，但是PA 被認(rèn)為是潛在可治愈的高血壓形式，對PA 的早期識別和及時治療，不僅能降低高血壓發(fā)病率， 還能夠降低患者未來發(fā)生心血管事件和靶器官損害的風(fēng)險。