中青年腰椎間盤退行性病變預(yù)測模型的建立與驗證

毛振飛，徐良，史昱暉，朱立帆，曾金才

蘇州大學附屬蘇州九院骨科，江蘇蘇州 215200

人體脊柱有頸椎、胸椎、腰椎與骶椎之分，其中腰椎活動度最大，承受的壓力最高，因此腰椎退化及損傷風險最高[1]。近年來隨著生活習慣、環(huán)境、營養(yǎng)狀況等的改變導致腰椎間盤突出、腰椎椎管狹窄等腰椎退行性病變發(fā)病率呈明顯升高趨勢[2-3]。既往腰椎間盤退行性病變多發(fā)生于中老年人群，但近年來調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，中青年腰椎間盤退行性病變發(fā)病率呈明顯升高趨勢，腰椎退行性病變嚴重影響患者的身心健康，給家庭及社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔[4]。研究證實，中青年腰椎間盤退行性病變?yōu)榭煞馈⒖煽氐募膊?，高?；颊哌M行針對性干預(yù)可有效降低其發(fā)病率[5]。近年來，中青年腰椎間盤退行性病變的影響因素相關(guān)研究雖有報道[6]，但建立預(yù)測模型者較少。列線圖模型是在二元logistic 回歸分析基礎(chǔ)上建立的可視化預(yù)測模型，該模型使用方便、易于解釋，目前已用于多種臨床事件的預(yù)測。本研究分析中青年腰椎間盤退行性病變的發(fā)生情況，并建立列線圖模型，以期為中青年腰椎間盤退行性病變的預(yù)測提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2020年1月－2022年3月在蘇州大學附屬蘇州九院行腰椎間盤磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、標準站立位腰椎正側(cè)位X線檢查的232名中青年人作為研究對象。納入標準：(1)年齡18～44 歲；(2)腰椎間盤MRI、標準站立位腰椎正側(cè)位X線片影像學資料完整；(3)神志清醒，讀寫功能正常，可配合調(diào)查。排除標準：(1)臨床資料不全；(2)妊娠期及產(chǎn)后1年；(3)合并脊柱腫瘤、強直性脊柱炎、腰椎峽部裂等脊柱疾??；(4)有脊柱骨折、椎間盤突出等脊柱手術(shù)史；(5)合并其他全身性疾病。本研究通過蘇州大學附屬蘇州九院倫理委員會審核(2022 年倫研批26 號)，研究對象均已簽署知情同意書。

我國的經(jīng)濟建設(shè)正處于快速發(fā)展的軌道，科學技術(shù)和行業(yè)發(fā)展日新月異。建筑行業(yè)在尋找新型的技術(shù)手段進行改革創(chuàng)新的同時，流水施工作業(yè)作為一種行之有效的組織管理方法，有利于加快施工進度，保證建筑工程質(zhì)量，保證施工過程中每個環(huán)節(jié)的流暢性和均衡性，一直在現(xiàn)代施工項目管理中有著不可替代的獨特作用。

1.2 方法 收集可能影響中青年腰椎間盤退行性病變發(fā)生的因素：(1)一般資料，包括性別、年齡、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、久坐情況、飲酒史、吸煙史、是否重體力勞動等；(2)影像學資料，包括骨盆入射角、骨盆傾斜角、骶骨傾斜角、腰椎前凸角、椎間隙高度、腰椎前彎度、腰椎前凸指數(shù)、腰骶前凸角、骶傾角等；(3)實驗室指標，包括白細胞介素-1β(interleukin 1β，IL-1β)、血清miRNA-142-3p、25(OH)維生素D 等。其中久坐指每周至少有4 d 連續(xù)靜坐2 h 或靜坐總時間>6 h[7]；飲酒史指每日乙醇攝入量>60 g，飲酒時間在10 年及以上[8]；吸煙史指每日吸食20 支以上香煙，時間在5 年以上[8]；重體力勞動指從事裝卸工、礦工、建筑工人、挑夫、農(nóng)民等工作[9]。參照文獻[10]的方法對骨盆入射角、骨盆傾斜角、骶骨傾斜角、腰椎前凸角、腰椎前彎度、腰椎前凸指數(shù)、腰骶前凸角、骶傾角等脊柱骨盆參數(shù)進行測量。IL-1β、血清miRNA-142-3p、25(OH)維生素D 檢測：抽取患者外周血5 ml，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測IL-1β、血清miRNA-142-3p、25(OH)維生素D水平。

本文構(gòu)建了基于費控策略的電力營銷管理體系，指出了該管理體系的主要功能，結(jié)合遠程費控電力系統(tǒng)體系的功能，分析了遠程費控電力營銷對供電企業(yè)的經(jīng)濟效益。

列線圖模型為近年來常用的可視化預(yù)測模型，其建立在logistic 回歸基礎(chǔ)上，實現(xiàn)了可視化。列線圖模型根據(jù)多因素分析結(jié)果整合模型，方便對患者進行個性化預(yù)測，可有效滿足個性化治療的需求[13]。本研究獲得了BMI、久坐情況、骨盆入射角等5個影響中青年腰椎間盤退行性病變發(fā)生的獨立影響因素，并以此建立了列線圖預(yù)測模型。經(jīng)ROC 曲線分析、校準曲線及H-L 擬合優(yōu)度檢驗結(jié)果證實，該列線圖模型的預(yù)測值具有較高的準確度與區(qū)分度，當模型預(yù)測概率閾值為0.16～0.80 時，臨床獲益率最高。臨床上可使用該模型對具有腰椎間盤突出高風險的中青年制訂個性化干預(yù)方案，并可在對患者個體化咨詢、健康教育時使用該模型，使患者充分認識病情而加深對治療方案的理解[14]。

以Bootstrap 法對列線圖模型進行內(nèi)部驗證，以原始數(shù)據(jù)重復(fù)抽樣1000次，結(jié)果顯示，平均絕對誤差為0.017，預(yù)測曲線與標準曲線基本擬合，提示模型預(yù)測準確度較高(圖2B)。H-L 擬合優(yōu)度檢驗結(jié)果顯示，列線圖模型預(yù)測概率與中青年腰椎間盤退行性病變實際發(fā)生率存在較好的一致性(χ2=2.885，P=0.089)。

采用R4.1.3軟件的rms程序，以Bootstrap法進行內(nèi)部驗證，并以H-L 法評估模型擬合度，繪制受試者工作特征(ROC)曲線評估模型的診斷效能，并以決策曲線評估模型的臨床效能。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例(%)表示，兩組間比較采用χ2檢驗；計量資料以xˉ±s 表示，兩組間比較采用t檢驗。多因素分析采用二元logistic 回歸分析，以R4.1.3 軟件建立列線圖模型并進行驗證。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

本研究主要采用語料庫研究方法，運用語料庫檢索軟件WordSmith Tools 4.0對語料進行檢索分析。

表1 中青年腰椎間盤退行性病變影響因素的單因素分析Tab.1 Univariate analysis of degenerative lumbar disc disease in young and middle-aged people

腰椎間盤退行性病變?yōu)檠惩吹闹匾∫?，其本質(zhì)是一種生理性過程。近年來，人們的生活、學習、工作方式均發(fā)生了巨大的改變，這些改變對于腰椎間盤退行性病變的發(fā)生有重要影響。有研究證實，肥胖、久坐、吸煙等也可導致腰椎間盤退行性病變的發(fā)生[12]。腰椎間盤退行性病變發(fā)病是多方面因素長期作用的結(jié)果，本研究旨在通過二元多因素logistic 回歸分析篩選出中青年腰椎間盤退行性病變的獨立影響因素，并據(jù)此構(gòu)建列線圖預(yù)測模型，以為中青年腰椎間盤退行性病變的早期預(yù)測與預(yù)防提供參考依據(jù)。

表2 中青年腰椎間盤退行性病變影響因素的多因素logistic回歸分析結(jié)果Tab.2 Multivariate logistic analysis of degenerative lumbar disc disease in young and middle-aged people

2.3 預(yù)測列線圖模型的建立 根據(jù)多因素分析中各因素β 值構(gòu)建預(yù)測模型，Prob=1/(1+e-Y)，Y=1.292×BMI+3.550×久坐情況-0.629×骨盆入射角+0.026×IL-1β-1.183×miRNA-142-3p+1.290。因上述模型計算復(fù)雜，為方便臨床預(yù)測使用，采用R 軟件構(gòu)建列線圖模型，結(jié)果如圖1所示。

玉米種子、燕麥種子和光葉紫花苕種子價格分別為15.0，2.0和2.0元/kg。肥料支出包括基肥和追肥的費用。青貯玉米收獲后加工調(diào)制青貯料，成本價為0.186元/kg；混播牧草收獲后晾曬制成青干草，成本為1.25元/kg(表2)。

圖1 中青年腰椎間盤退行性病變預(yù)測列線圖模型Fig.1 Prognostic nomogram model of degenerative lumbar disc disease in young and middle-aged people

(4)學生自身要深刻認識到校園欺凌的危害性，嚴于律己，自覺抵制不良信息，不對他人實施欺凌行為；在遭受欺凌行為時要勇于揭發(fā)，向家長、老師以及公安機關(guān)尋求幫助。

圖2 列線圖模型預(yù)測中青年腰椎間盤退行性病變的ROC曲線(A)與校準曲線(B)Fig.2 ROC curve (A) and calibration curve (B) of the prediction nomogram model for degenerative lumbar disc disease in young and middle-aged people

1.3 中青年腰椎間盤退行性病變預(yù)測模型建立及驗證 根據(jù)有無腰椎間盤退行性病變將研究對象分為退行性病變組(n=78)與無退行性病變組(n=154)。比較兩組各影響因素，在單因素分析基礎(chǔ)上行多因素logistic 回歸分析，篩選出獨立影響因素，根據(jù)多因素分析結(jié)果采用R4.1.3軟件的rms程序包構(gòu)建列線圖模型。

2.4 預(yù)測列線圖模型的驗證 以ROC曲線評估模型的預(yù)測價值， AUC 為0.889(95%CI 0.844～0.933)(P<0.05，圖2A)，提示該模型區(qū)分度較好。

2.5 決策曲線分析結(jié)果 為評估列線圖預(yù)測模型的臨床適用性，將攻擊行為發(fā)生情況作為狀態(tài)變量，列線圖預(yù)測模型所獲得的風險預(yù)測值作為檢驗變量，以R4.1.3 軟件繪制臨床決策曲線(圖3)，由該曲線可知，當模型預(yù)測概率閾值為0.16～0.80 時，臨床獲益率最高。

2.1 單因素分析 共納入232 名中青年人，其中78名(33.6%)患有腰椎間盤退行性病變。兩組BMI、久坐情況、吸煙史、骨盆入射角、骶骨傾斜角、腰椎前凸角及IL-1β、miRNA-142-3p、25(OH)維生素D水平差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其余指標差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，表1)。

圖3 列線圖模型預(yù)測中青年腰椎間盤退行性病變的決策曲線Fig.3 Decision-making curve of prediction nomograph model for degenerative lumbar disc disease in young and middle-aged people

3 討 論

2.2 多因素分析 將表1中P<0.05的因素賦值后(久坐情況、吸煙史：無=0，有=1；BMI、骨盆入射角、骶骨傾斜角、腰椎前凸角、IL-1β、miRNA-142-3p、25(OH)維生素D 均為原值代入)，以似然比法篩選變量，納入多因素二元logistic回歸分析，結(jié)果顯示，BMI升高、久坐、IL-1β水平升高為中青年腰椎退行性病變的危險因素；骨盆入射角增加、miRNA-142-3p水平升高為中青年腰椎退行性病變的保護性因素(P<0.05，表2)。

腰椎間盤退行性病變診斷由3 名具有10 年以上臨床經(jīng)驗的副主任醫(yī)師參照Pfirrmann 分級評估腰椎間盤退行性病變情況[11]：Ⅰ級，髓核呈均勻的高信號，腦脊液、纖維環(huán)與髓核分界清晰，椎間盤高度正常；Ⅱ級，髓核呈不均勻的高信號，內(nèi)部有或沒有水平狀信號帶，纖維環(huán)與髓核界限清晰，椎間盤高度正常；Ⅲ級，髓核呈不均勻的中等信號，纖維環(huán)與髓核界限不清，椎間盤高度正?；蛴休p度下降；Ⅳ級，髓核呈不均勻的中等或低信號，髓核無法與纖維環(huán)區(qū)分，椎間盤高度正常或有中度下降；Ⅴ級，髓核呈不均勻的信號，無法與纖維環(huán)區(qū)分，椎間隙重度狹窄。Ⅰ－Ⅱ級為正常椎間盤，Ⅲ－Ⅴ級為椎間盤退行性病變。

本研究發(fā)現(xiàn)，BMI、久坐均對中青年腰椎退行性病變的發(fā)生有顯著影響。椎間盤系由硫酸軟骨素、透明軟骨素等蛋白多糖組成，蛋白多糖的吸水性較強，有良好的流體力學及吸收振蕩作用[15-16]。正常生物力學環(huán)境下，椎間盤內(nèi)各成分含量較穩(wěn)定，但若過度肥胖或長期久坐可致機體生物力學條件改變而引起椎間盤蛋白多糖含量改變，并使各成分比例發(fā)生變化，最終導致椎間盤彈性丟失并影響其功能而出現(xiàn)退化[17]。上述是肥胖、長期久坐導致椎間盤退行性病變的主要機制，由此可見，減肥、避免久坐是降低中青年腰椎間盤退行性病變風險的重要手段。

3.1 依維莫司的劑量 每日服用依維莫司片5～10 mg，具體劑量取決于體表面積，4.5 mg/(m2·d)，每日同一時間服藥。用藥后間隔2周監(jiān)測依維莫司血藥濃度在15 ng/ml。

生物力學改變是導致椎間盤退行性病變的重要原因，可使腰椎承受的生物應(yīng)力發(fā)生改變。骨盆入射角等脊柱參數(shù)常用于評估腰椎生物應(yīng)力的變化，其存在一定的個體差異，正常情況下個體骨骼生長停止后骨盆入射角可保持恒定，因此該參數(shù)可有效反映個體骨盆解剖形態(tài)[18]。骨盆入射角降低可致骨盆后傾而改變腰椎生物應(yīng)力，引起腰椎間盤質(zhì)地及功能改變，加速腰椎間盤退行性病變的出現(xiàn)，因此本研究將該指標納入中青年腰椎退行性病變預(yù)測模型[19]。

IL-1β 為臨床常用的炎性細胞因子，本研究發(fā)現(xiàn)，IL-1β為中青年腰椎間盤退行性病變的獨立影響因素，與相關(guān)研究結(jié)果一致[20]。IL-1β可通過刺激滑膜細胞及軟骨細胞合成前列腺素與膠原膜，同時可破壞軟骨基質(zhì)，并抑制軟骨細胞合成蛋白多糖。蛋白多糖為腰椎間盤髓核的主要成分，膠原則為纖維環(huán)的主要成分，髓核中的蛋白多糖減少，膠原強度下降是腰椎間盤退行性病變的主要表現(xiàn)[21]。

miRNA是一類約有22個核苷酸長度的非編碼單鏈小分子RNA，在基因表達中起重要的調(diào)控作用[22]。miRNA-142-3p 為miRNA 家族的一員，既往體外研究發(fā)現(xiàn)，其低表達會促進椎間盤退變，可能對應(yīng)的靶基因為高遷移率族蛋白B1(high-mobility group box 1，HMGB1)，對終板軟骨細胞的增殖、凋亡、遷移和自噬發(fā)揮重要的負反饋調(diào)節(jié)作用[23-24]。本研究發(fā)現(xiàn)，血清miRNA-142-3p 在中青年腰椎間盤退行性病變中呈低表達，但其機制目前尚不完全明確，有待進一步探討。

綜上所述，中青年腰椎間盤退行性病變發(fā)生率較高，主要受BMI、久坐、骨盆入射角等因素的影響。本研究建立的列線圖預(yù)測模型對中青年腰椎間盤退行性病變預(yù)測具有較高的準確度與區(qū)分度，當模型預(yù)測概率閾值為0.16～0.80時，臨床獲益率最高。但受樣本量的限制，本研究僅進行了內(nèi)部驗證，未進行外部驗證，且納入分析的因素較少，模型仍有進一步優(yōu)化的空間，后續(xù)研究將采取多中心、增加樣本量、增加因素的方法以進一步優(yōu)化模型，并對模型進行外部驗證。