磁共振擴(kuò)散峰度成像預(yù)測(cè)腦膠質(zhì)瘤分子分型的研究進(jìn)展

張婕，秦江波，譚艷*

作者單位：1.山西醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)影像學(xué)院，太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院影像科，太原 030001

0 前言

腦膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)最常見的原發(fā)惡性腫瘤，具有進(jìn)展快、預(yù)后差和易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)[1]。2016年世界衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)（World Health Organization Central Nervous System, WHO CNS）腫瘤分類[2]首次將分子學(xué)特征納入腦膠質(zhì)瘤分級(jí)診斷的條件中，如異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase, IDH）、1 號(hào)染色體短臂和19 號(hào)染色體長臂（1p/19q）等。這種組織學(xué)分類與分子分型相結(jié)合的整合模式完善了膠質(zhì)瘤的分類，提高了膠質(zhì)瘤診斷的準(zhǔn)確性。2021年WHO CNS 腫瘤分類[3]又新增了分子分型指標(biāo)，如IDH 突變型星形細(xì)胞瘤伴細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑2A/B（cyclin dependent kinase inhibitor 2A/B, CDKN2A/B）純合性缺失升級(jí)為WHO 4 級(jí)；IDH 野生型彌漫性星形細(xì)胞瘤存在表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）基因擴(kuò)增、端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（telomerase reverse transcriptase, TERT）啟動(dòng)子突變、7號(hào)染色體擴(kuò)增/10 號(hào)染色體缺失（+7/-10）則升級(jí)為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤IDH 野生型。2021 年WHO CNS 進(jìn)一步細(xì)化了腫瘤類型，強(qiáng)調(diào)準(zhǔn)確的分子分型對(duì)腦膠質(zhì)瘤的分級(jí)及治療方式選擇起著重要的作用。

目前，分子分型的診斷依賴于病理檢測(cè)，需要對(duì)腫瘤標(biāo)本進(jìn)行穿刺或手術(shù)切除，存在操作有創(chuàng)、診斷滯后、價(jià)格昂貴的缺點(diǎn)。磁共振擴(kuò)散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）是一種量化生物組織中水分子擴(kuò)散呈非高斯分布模型的MRI技術(shù)，較傳統(tǒng)擴(kuò)散成像能更精確地反映生物組織微觀結(jié)構(gòu)的變化[4]，具有操作無創(chuàng)、價(jià)格合理、診斷及時(shí)等優(yōu)點(diǎn)，近年來，隨著DKI技術(shù)的發(fā)展，越來越多的研究表明DKI 在腦膠質(zhì)瘤的鑒別診斷、術(shù)前分級(jí)、分子分型及預(yù)后評(píng)估等方面都展現(xiàn)出了重要價(jià)值[5-7]。本文就DKI 技術(shù)預(yù)測(cè)腦膠質(zhì)瘤分子分型的應(yīng)用作一綜述，以期為腦膠質(zhì)瘤患者的臨床治療提供重要參考。

1 DKI基本原理及參數(shù)

水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)是一個(gè)隨機(jī)過程，在宏觀上被描述成水分子隨機(jī)運(yùn)動(dòng)概率的分布。水分子的擴(kuò)散根據(jù)組織結(jié)構(gòu)的不同，通?？梢苑譃楦咚狗植己头歉咚狗植純煞N[8]。磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging, DWI）和擴(kuò)散張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）均以高斯分布模型為理論基礎(chǔ)。然而，在生物復(fù)雜的組織結(jié)構(gòu)中，由于細(xì)胞膜、細(xì)胞器、細(xì)胞間隔等影響因素的限制，水分子在各個(gè)方向的擴(kuò)散程度并非相同，呈非高斯分布特征，此時(shí)水分子擴(kuò)散信號(hào)呈非單數(shù)指數(shù)形式衰減，常規(guī)DTI 模型會(huì)導(dǎo)致很大的誤差[9]。DKI 是一種基于非高斯分布模型的擴(kuò)散成像技術(shù)，可同時(shí)反映腫瘤組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)和微觀動(dòng)力學(xué)，由JENSEN 等[10]于2005 年提出，將三維四階的峰度張量引入DTI 公式中，從而量化真實(shí)水分子擴(kuò)散位移與理想的高斯分布水分子擴(kuò)散位移間的偏離，因此可以更真實(shí)地反映細(xì)胞的微觀結(jié)構(gòu)變化，描述組織的不均質(zhì)性。DKI 與傳統(tǒng)DWI 采用同一類型的脈沖序列，但需要的b值更高（一般b＞1000 s/mm2）。在腦中，最大b值約為2000 s/mm2可以獲得合理精度的擴(kuò)散峰度。此外，DKI 需要使用至少15 個(gè)施加方向和至少3 個(gè)b 值的擴(kuò)散敏感梯度場(chǎng)，導(dǎo)致DKI 所需的掃描時(shí)間較長，使用3.0 T MRI 采集覆蓋全腦的空間分辨率3 mm×3 mm×3 mm的DKI 數(shù)據(jù)約需7分鐘[11]。

DKI 能獲得更多的參數(shù)，不僅包括DTI 的相關(guān)參數(shù)，如平均擴(kuò)散率（mean diffusion, MD）、各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy, FA）、軸向擴(kuò)散率（axial diffusion, AD）和 徑 向 擴(kuò) 散 率（radial diffusion, RD），同時(shí)還能獲得峰度參數(shù)，如平均峰度（mean kurtosis, MK）、峰度各向異性（kurtosis anisotropy, KA）、軸向峰度（axial kurtosis, AK）和徑向峰度（radial kurtosis, RK）。MK 是多個(gè)b 值下擴(kuò)散峰度在所有梯度方向上的平均值，反映組織微結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，結(jié)構(gòu)越復(fù)雜，水分子擴(kuò)散受限越顯著，即MK 值越大[12]；KA 類似于FA，但使用峰度張量進(jìn)行計(jì)算，使其不易受到交叉纖維等復(fù)雜白質(zhì)纖維排列的影響；AK 指平行于主擴(kuò)散方向的峰度參數(shù)，并反映軸突的完整性和纖維束的密度；RK 為垂直于主擴(kuò)散方向的峰度參數(shù)，與髓鞘的完整性和軸突密度有關(guān)[13-14]。

2 DKI預(yù)測(cè)腦膠質(zhì)瘤分子分型的研究進(jìn)展

腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展與多種表觀遺傳學(xué)現(xiàn)象密切相關(guān)，如組蛋白修飾、DNA 甲基化、染色體重塑、microRNA異常等[15-16]，控制這些改變的基因和蛋白質(zhì)已經(jīng)成為治療腦膠質(zhì)瘤的新靶點(diǎn)[17-18]。目前發(fā)現(xiàn)與治療和預(yù)后相關(guān)的已鑒定基因型包括IDH 基因突變、1p/19q共缺失、TERT啟動(dòng)子突變、O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase,MGMT）啟動(dòng)子甲基化及α-地中海貧血/精神發(fā)育遲滯綜合征X 連鎖（alpha-thalassemia/mental retardation syndrome X-linked, ATRX）基因突變等。

2.1 DKI預(yù)測(cè)IDH突變

IDH 是三羧酸循環(huán)的關(guān)鍵限速酶之一，能夠減緩腫瘤增殖，提升其對(duì)治療的敏感性，IDH 狀態(tài)是判斷腦膠質(zhì)瘤患者生存和預(yù)后的重要因素，IDH1 和IDH2 突變被認(rèn)為是腦膠質(zhì)瘤發(fā)生的早期征象[19]，在低級(jí)別膠質(zhì)瘤中比在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中更常見[20]，許多研究證實(shí)IDH 突變型腦膠質(zhì)瘤患者的治療效果及預(yù)后優(yōu)于IDH野生型[21-23]。

近年來，應(yīng)用DKI 預(yù)測(cè)IDH 狀態(tài)的研究越來越多。XU等[24]研究了51例腦膠質(zhì)瘤患者發(fā)現(xiàn)，IDH突變組的MD 顯著高于IDH 野生組，曲線下面積（area under the curve, AUC）為0.77；MK 和FA 顯著低于IDH 野生組，AUC 分別為0.86、0.67，證實(shí)了DKI 預(yù)測(cè)IDH狀態(tài)的可行性。TAN等[25]研究了58例腦星形細(xì)胞瘤患者，發(fā)現(xiàn)IDH 突變組中MK、AK、RK 值顯著低于IDH野生組（P＜0.001、P=0.002、P＜0.001），MD 顯著高于IDH野生組（P=0.005）；其中MK組和RK組中的AUC值顯著高于MD 組，分別為0.811、0.800、0.704。ZHAO 等[26]研究52例患者，顯示AK 在預(yù)測(cè)IDH1 突變型腦膠質(zhì)瘤方面有著最好的效能，AUC 為0.72，敏感度為74%，特異度為75%，而MD 的診斷效能最低，AUC 為0.67；多元逐步logistic 回歸分析包括所有擴(kuò)散參數(shù)，結(jié)果顯示，只有AK 與IDH1 突變狀態(tài)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著相關(guān)性。上述研究表明，DKI 在預(yù)測(cè)腦星形細(xì)胞瘤IDH 狀態(tài)方面有著重要價(jià)值，比DTI更準(zhǔn)確、穩(wěn)定。CHU等[27]選擇了三種不同的感興趣區(qū)（region of interest,ROI）建立DKI 模型，即ROI-10s（10 個(gè)腫瘤實(shí)質(zhì)小斑點(diǎn)）、ROI-3s（3 個(gè)最大尺寸的腫瘤實(shí)質(zhì)切片）和ROI-whole（全腫瘤實(shí)質(zhì)），以探究不同ROI 的選擇對(duì)DKI 預(yù)測(cè)IDH1 突變性能的影響，發(fā)現(xiàn)ROI-10s 耗費(fèi)的時(shí)間最短，且相較ROI-3s 和ROI-whole 具有更好的診斷效能，AUC 值分別為0.85、0.81、0.77，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，研究還發(fā)現(xiàn)隨著所涉及的腫瘤實(shí)質(zhì)的增加（ROI-10s＜ROI-3s＜ROI-whole），AK 在預(yù)測(cè)IDH1突變狀態(tài)中比其他參數(shù)起更重要的作用。

上述研究表明，DKI 對(duì)預(yù)測(cè)腦膠質(zhì)瘤IDH 狀態(tài)具有良好的效能，比DTI 更準(zhǔn)確、穩(wěn)定，并且選擇10 個(gè)腫瘤實(shí)質(zhì)小斑點(diǎn)為ROI 耗時(shí)更短，效能更高。此外，DKI 還可以反映腫瘤間的異質(zhì)性[28]，越大的峰度參數(shù)表示腫瘤中的結(jié)構(gòu)越復(fù)雜，提示IDH野生型腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖活躍、血管增生廣泛、出血壞死較多；而IDH突變型腦膠質(zhì)瘤的細(xì)胞密度較低，細(xì)胞結(jié)構(gòu)更均勻。

2.2 DKI預(yù)測(cè)1p/19q共缺失

目前研究認(rèn)為染色體1p/19q共缺失主要發(fā)生于少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中，被用作診斷少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的可靠分子標(biāo)志物[29]。1p/19q 共缺失是低級(jí)別膠質(zhì)瘤的獨(dú)立預(yù)后因素，與沒有共缺失的患者相比，共缺失的患者生存期顯著延長[30-32]。

HEMPEL 等[33]納入了50 例患者研究發(fā)現(xiàn)，1p/19q共缺失組中的MK 值和MD 值分別為0.47±0.05 和1.63±0.25，而1p/19q完整組中的MK值和MD值分別為0.46±0.13和1.74±0.45，兩組間的MK值和MD值均無顯著差異，這表明MK和MD參數(shù)無法對(duì)1p/19q狀態(tài)進(jìn)行預(yù)測(cè)。CHU 等[27]進(jìn)行單因素分析認(rèn)為，無論腦膠質(zhì)瘤分級(jí)如何，所有DTI 和DKI 指標(biāo)均不能有效區(qū)分1p/19q 共缺失狀態(tài)；但當(dāng)使用所有DKI、DTI 聯(lián)合臨床（年齡和性別）特征時(shí)，基于ROI-10s（10 個(gè)腫瘤實(shí)質(zhì)小斑點(diǎn)）的模型具有良好的診斷價(jià)值，AUC 為0.86。上述研究表明，DKI預(yù)測(cè)1p/19q共缺失的能力欠佳，但是采用ROI-10s選擇方式聯(lián)合臨床特征后可以提高診斷價(jià)值。

2.3 DKI預(yù)測(cè)MGMT啟動(dòng)子甲基化

MGMT是一種普遍存在的DNA修復(fù)蛋白，主要修復(fù)烷化基在DNA 特點(diǎn)位點(diǎn)（O6位點(diǎn)）所引起的損傷。因此，MGMT可以修復(fù)烷化劑引起的DNA損傷、致突變性、細(xì)胞毒性，是腫瘤對(duì)化療藥物烷化劑產(chǎn)生耐藥性的主要原因[34]。既往的一些研究結(jié)果表明，MGMT 甲基化患者的生存期較非甲基化組顯著延長，且在接受輔助放化療后還會(huì)得到明顯改善[35-37]。因此，MGMT可作為評(píng)估預(yù)后的有效分子標(biāo)志物。

WANG等[38]研究了66例腦星形細(xì)胞瘤患者發(fā)現(xiàn)，經(jīng)Spearman等級(jí)相關(guān)分析顯示，MK值和FA值與MGMT的表達(dá)無線性相關(guān)性。WANG等[34]通過分析29例MGMT低表達(dá)和22例MGMT高表達(dá)患者間的DKI參數(shù)，認(rèn)為這些參數(shù)在兩組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HEMPEL 等[33]對(duì)50 例患者進(jìn)行了DKI 掃描得到了同樣的結(jié)論，即MGMT 甲基化及非甲基化患者間的MD 值和MK 值均無顯著差異。上述研究表明，DKI參數(shù)預(yù)測(cè)MGMT甲基化狀態(tài)效能欠佳。

2.4 DKI預(yù)測(cè)TERT、ATRX突變

在腦膠質(zhì)瘤中，端粒的維持與TERT 啟動(dòng)子突變以及ATRX 狀態(tài)有關(guān)[39-40]。研究認(rèn)為，TERT 啟動(dòng)子突變是不良預(yù)后因素，但主要見于IDH 野生型腦膠質(zhì)瘤[41]。ARITA 等[42]的研究表明，TERT 啟動(dòng)子突變將會(huì)對(duì)IDH 突變型腦膠質(zhì)瘤患者生存產(chǎn)生積極影響；相反，在IDH 野生型組中，TERT 啟動(dòng)子突變的腫瘤患者較TERT 野生型患者預(yù)后較差。此外，研究發(fā)現(xiàn)ATRX突變與IDH 突變密切相關(guān)，但與1p/19q 共缺失相互排斥[43]。ATRX 突變已被確定為新的治療靶點(diǎn)，并與更好的預(yù)后相關(guān)[41,44]。

呂曉姝等[45]對(duì)33 例低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤患者研究表明，在IDH 野生型患者中，TERT 突變組的相對(duì)平均峰度（relative mean kurtosis, rMK）、相對(duì)徑向峰度（relative radial kurtosis, rRK）、相對(duì)軸向峰度（relative axial kurtosis, rAK）值顯著大于TERT野生組，其中rAK 的診斷效能最好（AUC 為0.867），這可能是由于腦膠質(zhì)瘤主要沿軸突和纖維束生長，軸突破壞顯著。WANG 等[34]和HEMPEL 等[33]都對(duì)DKI 預(yù)測(cè)ATRX 狀態(tài)的價(jià)值進(jìn)行了研究，卻得出不同的結(jié)論。WANG 等[34]通過對(duì)51 例腦膠質(zhì)瘤患者的研究得出，不同ATRX 表達(dá)狀態(tài)的腦膠質(zhì)瘤中的DKI 參數(shù)無顯著差異（P＞0.05）。HEMPEL 等[33]的研究則表示MK 值在ATRX表達(dá)缺失的腫瘤中（0.41±0.11）顯著低于ATRX表達(dá)陽性的腫瘤（0.51±0.10；P=0.004），AUC 為0.763，敏感度為79%，特異度為73%。出現(xiàn)分歧的原因可能是兩項(xiàng)研究的選擇對(duì)象范圍不同，存在選擇偏倚。目前利用DKI 預(yù)測(cè)這兩種分子分型的研究還較少，以上這些結(jié)論提示DKI 參數(shù)作為TERT 和ATRX分子分型的預(yù)測(cè)指標(biāo)仍需進(jìn)一步深入研究。

3 基于DKI的影像組學(xué)預(yù)測(cè)膠質(zhì)瘤分子分型

影像組學(xué)是一種從醫(yī)學(xué)影像中定量提取特征并將其轉(zhuǎn)換為可挖掘的高維數(shù)據(jù)的分析方法。影像組學(xué)過程包括圖像的采集和預(yù)處理、分割、特征提取和選擇以及使用機(jī)器學(xué)習(xí)算法的高級(jí)統(tǒng)計(jì)等多個(gè)步驟，憑借對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行更深層次的挖掘、預(yù)測(cè)和分析可以輔助醫(yī)師做出最準(zhǔn)確的診斷[46-47]。近來，影像組學(xué)在綜合評(píng)估腦膠質(zhì)瘤方面展現(xiàn)出重要的潛在價(jià)值[48]。

有研究表明，基于DKI的影像組學(xué)可以提高DKI對(duì)IDH以及MGMT狀態(tài)的預(yù)測(cè)效能。BISDAS等[49]對(duì)37例患者的平均擴(kuò)散峰度（mean diffusive kurtosis, MDK）圖像進(jìn)行一階統(tǒng)計(jì)和紋理特征的提取，并采用基于支持向量機(jī)（support vector machines, SVM）的遞歸特征消除（recursive feature elimination,RFE）方法選擇出4 種最具有區(qū)分能力的DKI 生物標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)與使用一階統(tǒng)計(jì)生物標(biāo)志物相比，使用紋理生物標(biāo)志物的AUC值提高了49%（0.88 vs.0.59），進(jìn)一步提高了DKI預(yù)測(cè)IDH狀態(tài)方面的效能。TAN等[50]分別在62 例腦星形細(xì)胞瘤患者的MK 以及MD 圖像中提取整個(gè)腫瘤的364 個(gè)放射組學(xué)特征，研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于IDH 預(yù)測(cè)，放射組學(xué)模型（AUC=0.831）與臨床模型（AUC=0.775）和放射學(xué)模型（AUC=0.810）相比具有更好的診斷效能，當(dāng)聯(lián)合放射組學(xué)評(píng)分、年齡和水腫程度后，該組合模型使診斷效能顯著提升（AUC=0.885，P=0.025）；放射組學(xué)模型、放射學(xué)模型和臨床模型預(yù)測(cè)MGMT 甲基化狀態(tài)的AUC 分別 為0.836、0.768 和0.671，而放射組學(xué)評(píng)分和水腫程度建立的聯(lián)合模型對(duì)MGMT 甲基化的預(yù)測(cè)性能無明顯影響（AUC=0.859，P=0.081）。PAN 等[51]對(duì)84 例腦膠質(zhì)瘤患者做DKI 直方圖分析，發(fā)現(xiàn)表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient, Dapp）和表觀峰度系數(shù)（apparent kurtosis coefficient, Kapp）的直方圖分析特征均能鑒別IDH 狀態(tài)（P均＜0.05），且IDH 突變組中的Dapp 直方圖參數(shù)較IDH 野生組更高，而IDH 野生組中的Kapp 直方圖參數(shù)較IDH 突變組更高，該結(jié)果同樣提示，IDH 突變型膠質(zhì)瘤具有細(xì)胞密度較低和更均一的特征，相反，IDH 野生型膠質(zhì)瘤的細(xì)胞結(jié)構(gòu)以及結(jié)構(gòu)異質(zhì)性增加；此外，該研究將DKI 直方圖分析同動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI 紋理分析聯(lián)合用于診斷IDH 突變狀態(tài)得出，AUC較單一分析提高到0.978，敏感度為94.1%，特異度為96%。

以上研究表明，基于DKI的影像組學(xué)模型提高了對(duì)IDH 以及MGMT 狀態(tài)的預(yù)測(cè)性能，且加入臨床特征后可以進(jìn)一步改善對(duì)IDH的診斷效能。

4 局限性及前景展望

DKI 作為一種先進(jìn)的成像技術(shù)，在腦膠質(zhì)瘤的分子分型方面展現(xiàn)出良好的預(yù)測(cè)性能，但其仍然存在一些局限性：（1）雖然有部分關(guān)鍵基因被納入研究，但2021年新增的CDKN2A/B純合性缺失以及7號(hào)染色體擴(kuò)增/10 號(hào)染色體缺失尚未被納入研究，這可能是DKI 技術(shù)的后續(xù)研究方向；（2）多數(shù)研究是單中心、小樣本研究，可以得出的結(jié)論有限，因此，有必要進(jìn)行多個(gè)中心、更大規(guī)模的研究以檢驗(yàn)及完善研究成果；（3）當(dāng)前各研究基于不同磁共振設(shè)備和掃描參數(shù)得出的結(jié)論可能存在分歧，因此，需要建立統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)來規(guī)范研究；（4）目前DKI 的掃描時(shí)間和數(shù)據(jù)后處理時(shí)間相對(duì)較長，應(yīng)使用更新、更快的DKI后處理方法，以便在臨床研究中實(shí)現(xiàn)更大規(guī)模的實(shí)施。

5 小結(jié)

DKI 技術(shù)作為DTI 技術(shù)的延伸，能夠敏銳地發(fā)現(xiàn)微觀組織結(jié)構(gòu)的變化，有效提高了腦膠質(zhì)瘤IDH分子分型的診斷效能，但對(duì)于其他分子分型診斷效能欠佳，仍需要與其影像學(xué)技術(shù)相結(jié)合，共同提高診斷效能?；贒KI 的影像組學(xué)有望協(xié)助臨床進(jìn)一步提升腦膠質(zhì)瘤分子分型預(yù)測(cè)效能，以便為患者提供精準(zhǔn)的個(gè)性化治療。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：譚艷設(shè)計(jì)本研究的方案，指導(dǎo)撰寫稿件，對(duì)稿件重要的智力內(nèi)容進(jìn)行了修改；張婕起草和撰寫稿件，獲取、分析并解釋本綜述的參考文獻(xiàn)；秦江波整理、分析并解釋本綜述的參考文獻(xiàn)，對(duì)稿件重要的智力內(nèi)容進(jìn)行了修改；譚艷獲得國家自然科學(xué)基金及山西省留學(xué)人員科研項(xiàng)目的基金資助，秦江波獲得山西省基礎(chǔ)研究計(jì)劃項(xiàng)目的基金資助；全體作者都同意最后的修改稿發(fā)表，都同意對(duì)本研究的所有方面負(fù)責(zé)，確保本綜述的準(zhǔn)確性和誠信。