中風(fēng)后運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)相關(guān)神經(jīng)重塑機(jī)制的MRI研究進(jìn)展

吳泳兒，李靜，厲勵(lì)，侯思遠(yuǎn)

作者單位：1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院（江蘇省中醫(yī)院）針灸康復(fù)科，南京 210029；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院（江蘇省中醫(yī)院）放射科，南京 210029；3.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院（江蘇省中醫(yī)院）腦病中心，南京 210029

0 前言

腦中風(fēng)發(fā)病急、搶救難，嚴(yán)重者可導(dǎo)致不可修復(fù)性殘疾甚至死亡，其中運(yùn)動(dòng)缺陷是缺血性中風(fēng)最常見(jiàn)和最具破壞性的癥狀之一[1]。大多數(shù)患者會(huì)經(jīng)歷不同程度的運(yùn)動(dòng)功能自發(fā)恢復(fù)，這在很大程度上取決于大腦結(jié)構(gòu)功能重組以及代償功能喪失的能力[2]。目前多項(xiàng)動(dòng)物研究表明[3-5]，受損運(yùn)動(dòng)區(qū)域的結(jié)構(gòu)功能會(huì)重塑或映射到損傷周?chē)拇婊罱M織，與損傷區(qū)域具有相似功能但遠(yuǎn)離損傷的大腦區(qū)域也被證明可以補(bǔ)償功能喪失。

MRI 技術(shù)提供的非侵入性方法對(duì)于研究支持人類(lèi)功能恢復(fù)的神經(jīng)機(jī)制非常有效[6]，改變了神經(jīng)生物學(xué)以往依賴(lài)于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、尸體解剖等的局面。因此，本文主要對(duì)中風(fēng)后運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)的相關(guān)MRI 研究進(jìn)行歸納分析，了解中風(fēng)后MRI結(jié)構(gòu)及功能標(biāo)記物的縱向變化及其與運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)之間的關(guān)系，總結(jié)運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)的可能神經(jīng)機(jī)制，為臨床康復(fù)治療提供有價(jià)值的重要信息。

1 腦結(jié)構(gòu)重組

中風(fēng)后運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)除了與大腦核心部位的損傷有關(guān)外，在結(jié)構(gòu)上與病變相關(guān)的遠(yuǎn)端皮層區(qū)域及未受影響的運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦區(qū)也有密切關(guān)系[7-8]。結(jié)構(gòu)MRI（structural MRI, sMRI）具有采集成本低、復(fù)測(cè)可信度高、結(jié)果客觀可信等優(yōu)勢(shì)，提供了高分辨率的腦內(nèi)結(jié)構(gòu)對(duì)比圖像，基于體素的形態(tài)學(xué)測(cè)量（voxel-based morphometry, VBM）可以檢測(cè)大腦灰質(zhì)的形態(tài)學(xué)特征（如皮層厚度、體積及密度等）。

研究顯示[9-10]，中風(fēng)患者的同側(cè)初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層（primary motor area, M1）皮質(zhì)厚度減少，這可能是繼發(fā)于運(yùn)動(dòng)通路損傷的逆向軸突變性。DIAO 等[10]發(fā)現(xiàn)在右側(cè)皮層下中風(fēng)患者的雙側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)（supplementary motor area, SMA）及旁中央小葉（paracentral lobule, PCL）灰質(zhì)體積（gray matter volume, GMV）增加，且運(yùn)動(dòng)恢復(fù)與雙側(cè)SMA 的GMV 增加相關(guān)，表明SMA對(duì)皮層下中風(fēng)的運(yùn)動(dòng)恢復(fù)具有補(bǔ)償作用，但沒(méi)有在左側(cè)皮層下中風(fēng)患者發(fā)現(xiàn)這種變化，說(shuō)明這種重組模式可能存在半球異質(zhì)性。另有研究[11]發(fā)現(xiàn)基底節(jié)區(qū)中風(fēng)患者和腦橋中風(fēng)患者SMA 的GMV 均顯示增加，還發(fā)現(xiàn)左側(cè)腦橋中風(fēng)患者楔前葉及右側(cè)基底節(jié)區(qū)中風(fēng)患者額中回的GMV增加，結(jié)果說(shuō)明基底節(jié)中風(fēng)與腦橋中風(fēng)患者的重組模式既有共性變化也存在異質(zhì)性。LIU 等[12]通過(guò)對(duì)81 名皮層下中風(fēng)患者的縱向數(shù)據(jù)集探討不同恢復(fù)程度的患者之間皮質(zhì)結(jié)構(gòu)變化演變模式的差異，結(jié)果顯示部分恢復(fù)的患者大腦區(qū)域的皮質(zhì)厚度、表面積和體積逐漸減少，而完全康復(fù)患者表現(xiàn)出前額、顳部和枕部皮質(zhì)厚度、表面積和體積逐漸增加。

我們不難發(fā)現(xiàn)，大腦皮層區(qū)域參與結(jié)構(gòu)重塑且促進(jìn)運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)的主要腦區(qū)集中在額葉（運(yùn)動(dòng)相關(guān)皮層）；但其他遠(yuǎn)隔區(qū)域的皮層結(jié)構(gòu)變化結(jié)果比較復(fù)雜、一致性較差，可能與損傷位置、左右半球、運(yùn)動(dòng)恢復(fù)程度、評(píng)估時(shí)間等都有一定的關(guān)系。結(jié)構(gòu)MRI研究方法仍需不斷改進(jìn)，以盡可能擴(kuò)大變形的自由度，減少平滑處理后的模糊效應(yīng)，從而更好地深入了解皮層結(jié)構(gòu)重塑的客觀變化，為不同部位皮層下運(yùn)動(dòng)通路中風(fēng)患者制訂個(gè)體化、有效的康復(fù)治療措施提供理論支撐。

2 腦白質(zhì)連接重組

皮質(zhì)脊髓束（corticospinal tract, CST）作為大腦支配脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的主要路徑，是協(xié)調(diào)和控制肢體自由活動(dòng)的主要解剖連接[13]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明[14-15]，中風(fēng)后白質(zhì)存在一定的自發(fā)重塑，CST 軸突的發(fā)芽和再生促進(jìn)了損傷后運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)。CST完整性已被用來(lái)作為預(yù)測(cè)中風(fēng)后最常見(jiàn)的神經(jīng)影像學(xué)生物標(biāo)志物[16-17]。彌散張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）可無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)纖維束解剖連接的改變，其中各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy, FA）受髓鞘形成、直徑、密度和軸突方向的影響，可用于客觀量化中風(fēng)恢復(fù)期間CST結(jié)構(gòu)的完整性和重組。

XIA 等[18]發(fā)現(xiàn)，病灶側(cè)剩余CST 的FA 在中風(fēng)后的第一周內(nèi)呈下降趨勢(shì)，隨后在接下來(lái)的12 周內(nèi)呈縱向上升趨勢(shì)。FA 早期降低可能是CST 退化或者水腫所致，但后期的增加表明了CST 的增殖重組[19-21]。此外，該研究并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)病灶對(duì)側(cè)CST 的FA 有顯著變化。LU 等[22]卻發(fā)現(xiàn)中風(fēng)后第7 天到第90 天不僅病灶側(cè)CST的FA逐漸增加，對(duì)側(cè)CST也存在重塑。目前病灶對(duì)側(cè)CST 是否發(fā)生重組，多項(xiàng)研究結(jié)果不一致，這可能跟患者納入標(biāo)準(zhǔn)（病灶部位、病灶體積等）、DTI分析方法等有關(guān)。綜合上述研究，提示中風(fēng)后前3個(gè)月是CST 重組的最佳時(shí)間窗，且同側(cè)CST 的重組與良好的運(yùn)動(dòng)結(jié)果相關(guān)。然而，LIN 等[23]的研究結(jié)果表明，CST 的FA 改善發(fā)生在3 個(gè)月之后，超過(guò)了傳統(tǒng)的中風(fēng)后3個(gè)月的恢復(fù)期，并與運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)有關(guān)。因此該研究提醒我們，即使超過(guò)了三個(gè)月的運(yùn)動(dòng)恢復(fù)期，CST 也會(huì)經(jīng)歷一定程度的結(jié)構(gòu)重塑，這個(gè)結(jié)果可能在指導(dǎo)神經(jīng)康復(fù)方面發(fā)揮作用。

CST 平常被當(dāng)作一條纖維束來(lái)看待，多數(shù)研究使用源自M1 的CST 纖維概率圖來(lái)計(jì)算屬性并追蹤。然而，大約50%的CST 輸入來(lái)自其他高階運(yùn)動(dòng)區(qū)域。ITO 等[24]發(fā)現(xiàn)，源自于腹側(cè)前運(yùn)動(dòng)（ventral premotor,PMv）皮層和M1 的CST 損傷負(fù)荷與中風(fēng)運(yùn)動(dòng)嚴(yán)重程度的相關(guān)性比單獨(dú)源自M1 的CST 損傷負(fù)荷相關(guān)性更強(qiáng)，這表明高階運(yùn)動(dòng)區(qū)域增加了運(yùn)動(dòng)損傷的臨床相關(guān)性。另一項(xiàng)研究[25]還發(fā)現(xiàn)除了M1之外，源自于SMA的CST與運(yùn)動(dòng)結(jié)局和大腦結(jié)構(gòu)變化密切相關(guān)。因此，我們應(yīng)該將不同皮層來(lái)源的CST 纖維束與不同的結(jié)構(gòu)或功能變化聯(lián)系起來(lái)，這可能有助于了解皮層下中風(fēng)后的繼發(fā)性腦改變。

CST 通路的恢復(fù)與重組在中風(fēng)患者運(yùn)動(dòng)恢復(fù)中至關(guān)重要，然而相關(guān)輔助運(yùn)動(dòng)纖維束如網(wǎng)狀脊髓束、前庭脊髓束等在中風(fēng)患者運(yùn)動(dòng)預(yù)后中的作用尚不完全清楚。今后的研究應(yīng)集中在輔助運(yùn)動(dòng)纖維在中風(fēng)患者運(yùn)動(dòng)恢復(fù)中的動(dòng)態(tài)變化，這將對(duì)運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦白質(zhì)連接重組作出重要補(bǔ)充。眾所周知，DTI 的成像時(shí)間長(zhǎng)，磁敏感偽影較為明顯，即使利用場(chǎng)圖進(jìn)行偽影校正處理后，前額及顳極部位的圖像仍會(huì)存在一定程度失真或扭曲，這可能會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性。

3 腦皮層功能重組

除了結(jié)構(gòu)可塑性，中風(fēng)后大腦皮層功能變化也被研究。功能MRI（functional MRI, fMRI）是一種分析皮層功能活動(dòng)及功能連接的神經(jīng)影像技術(shù)，主要分為對(duì)局部腦區(qū)活動(dòng)的研究和腦區(qū)間連接模式的研究。局部腦區(qū)活動(dòng)的研究方法包括任務(wù)誘導(dǎo)功能MRI、低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuation, ALFF）和局部一致性（regional homogeneity, ReHo）；腦區(qū)間功能連接（functional connectivity, FC）主要檢測(cè)大腦區(qū)域之間的大規(guī)模功能整合。

3.1 局部腦區(qū)活動(dòng)分析

多項(xiàng)任務(wù)態(tài)fMRI研究表明[26-27]，在中風(fēng)患者恢復(fù)過(guò)程中雙側(cè)運(yùn)動(dòng)區(qū)域的神經(jīng)活動(dòng)不同程度地增加，主要集中在M1、腹側(cè)和背側(cè)前運(yùn)動(dòng)皮層以及SMA。有研究表明[28-29]，中風(fēng)患者在移動(dòng)患手時(shí)，受損大腦半球M1、前運(yùn)動(dòng)皮層及SMA 的神經(jīng)激活增強(qiáng)。另一項(xiàng)Meta分析[30]也證實(shí)病灶側(cè)M1的充分激活水平是中風(fēng)后良好運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)的先決條件。激活增強(qiáng)的M1區(qū)在休息期間也表現(xiàn)出功能重組。ZHANG 等[9]發(fā)現(xiàn)，中風(fēng)患者同側(cè)M1 區(qū)在靜息態(tài)下表現(xiàn)出ALFF 活動(dòng)增加，且與其他感覺(jué)運(yùn)動(dòng)相關(guān)區(qū)域的FC 都有所增加，這強(qiáng)調(diào)了中風(fēng)后M1 區(qū)域大規(guī)模功能重組的作用。因此同側(cè)M1 對(duì)中風(fēng)患者功能恢復(fù)非常重要，其機(jī)制與補(bǔ)償大腦損傷有關(guān)[31]。然而病灶對(duì)側(cè)半球運(yùn)動(dòng)皮層激活的功能作用仍然存在爭(zhēng)議[32]。有報(bào)道稱(chēng)在中風(fēng)后有嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)缺陷患者中發(fā)現(xiàn)對(duì)側(cè)M1和前運(yùn)動(dòng)皮層區(qū)域表現(xiàn)出更高的激活，但在輕度運(yùn)動(dòng)缺陷患者中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)類(lèi)似結(jié)果[33]。因此，損傷對(duì)側(cè)M1 的功能變化是否存在運(yùn)動(dòng)補(bǔ)償或運(yùn)動(dòng)抑制尚待進(jìn)一步研究。

3.2 腦區(qū)FC分析

中風(fēng)除了會(huì)引起局部腦功能活動(dòng)變化外，運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦區(qū)間FC模式也會(huì)存在變化[34-35]，這可有助進(jìn)一步加深對(duì)中風(fēng)后運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)的理解。兩種基于fMRI 的連接方法揭示了中風(fēng)后FC 的變化，包括靜息態(tài)FC（resting state FC, rsFC）和任務(wù)相關(guān)有效連接（task- related effective connectivity, trEC）。

不同研究[36-38]報(bào)告了中風(fēng)后rsFC的特征性變化，突出了半球間M1-M1連接的關(guān)鍵作用，且隨著功能恢復(fù)，這種連接強(qiáng)度首先減少，然后再增加。除了半球間連接外，損傷嚴(yán)重患者同側(cè)半球內(nèi)M1-前運(yùn)動(dòng)皮層之間rsFC 也會(huì)增加[39]，且與運(yùn)動(dòng)恢復(fù)相關(guān)。一項(xiàng)關(guān)于康復(fù)刺激運(yùn)動(dòng)恢復(fù)的神經(jīng)機(jī)制研究進(jìn)一步驗(yàn)證[40]，與對(duì)照組相比，通過(guò)刺激同側(cè)M1 腦區(qū)，會(huì)誘導(dǎo)同側(cè)M1 與雙側(cè)SMA、對(duì)側(cè)M1 及前運(yùn)動(dòng)皮層等運(yùn)動(dòng)腦區(qū)rsFC 水平顯著更高，且握力的恢復(fù)明顯更強(qiáng)。當(dāng)然，中風(fēng)后運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)除了涉及相關(guān)運(yùn)動(dòng)腦區(qū)FC的重組，還涉及與高級(jí)認(rèn)知控制區(qū)（如額中回）[41]以及初級(jí)感覺(jué)區(qū)域（距狀回）的FC 改變[42]，這可能與運(yùn)動(dòng)執(zhí)行需要相關(guān)的大腦區(qū)域之間的功能交互作用相關(guān)。

和rsFC 相比，trEC 可以進(jìn)一步研究腦區(qū)間信息傳遞的因果關(guān)系和連接強(qiáng)度，更有效地說(shuō)明不同腦區(qū)間神經(jīng)活動(dòng)的耦合關(guān)系，在研究中風(fēng)恢復(fù)的神經(jīng)機(jī)制上具有重要的應(yīng)用價(jià)值和前景。PAUL 等[43]利用動(dòng)態(tài)因果模型（dynamic causal modeling, DCM）技術(shù)評(píng)估了中風(fēng)患者任務(wù)相關(guān)有效連接trEC，結(jié)果發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)任務(wù)激活增強(qiáng)了病灶側(cè)前運(yùn)動(dòng)皮層到M1的效應(yīng)連接強(qiáng)度，且其增強(qiáng)程度與運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)正相關(guān)，并推測(cè)該興奮性效應(yīng)連接是大腦半球內(nèi)的任務(wù)特異性補(bǔ)償?shù)闹亟M形式。SCHULZ 等[44]通過(guò)任務(wù)態(tài)功能MRI（視覺(jué)引導(dǎo)握力試驗(yàn)），發(fā)現(xiàn)了運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)良好的中風(fēng)患者同側(cè)頂葉（頂內(nèi)前溝）和額葉運(yùn)動(dòng)區(qū)域（M1）之間任務(wù)相關(guān)的雙向連接顯著增強(qiáng)，提示該額頂網(wǎng)絡(luò)是中風(fēng)后可塑性變化的重要回路，在復(fù)雜的運(yùn)動(dòng)功能和恢復(fù)過(guò)程中可能起著更重要的作用[45]。

fMRI 的分析方法多樣，既可以觀察局部腦區(qū)活動(dòng)，又可以發(fā)現(xiàn)腦區(qū)之間連接模式和交互作用的改變，是探索卒中后運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)機(jī)制的有力手段。然而上述研究分析方法單一且各有局限性，因此在后面研究中我們應(yīng)該將多種分析方法相結(jié)合，相互補(bǔ)充。除了繼續(xù)關(guān)注運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦區(qū)的功能變化，其他腦區(qū)（如認(rèn)知、語(yǔ)言等）與運(yùn)動(dòng)功能預(yù)后之間可能也存在一定的關(guān)系，值得我們進(jìn)一步探討。

4 腦網(wǎng)絡(luò)重組

圖論是研究復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)，通過(guò)圖論的方法建立全局網(wǎng)絡(luò)或局部網(wǎng)絡(luò)，從新視角、多角度地了解中風(fēng)后恢復(fù)過(guò)程中節(jié)點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)鋵傩宰兓痆46-47]，且這些變化可能對(duì)運(yùn)動(dòng)恢復(fù)至關(guān)重要[48]。

從全局屬性來(lái)看，圖論分析[49]表明中風(fēng)恢復(fù)期患者的運(yùn)動(dòng)執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)越來(lái)越隨機(jī)，雖然網(wǎng)絡(luò)屬性朝著偏離正常的方向發(fā)展，但卻和患者運(yùn)動(dòng)功能改善存在相關(guān)，這也是一種運(yùn)動(dòng)功能重組優(yōu)化的模式之一。LEE等[50]也證實(shí)，中風(fēng)發(fā)作后3個(gè)月內(nèi)，網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)向隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)轉(zhuǎn)移；同時(shí)作者還發(fā)現(xiàn)了同側(cè)半球網(wǎng)絡(luò)的特征路徑長(zhǎng)度隨中風(fēng)時(shí)間縱向降低（其特征是高網(wǎng)絡(luò)效率），與中風(fēng)后3個(gè)月恢復(fù)較好相關(guān)。從局部節(jié)點(diǎn)水平出發(fā)，有研究[51]發(fā)現(xiàn)中風(fēng)對(duì)側(cè)半球初級(jí)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層及輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)介數(shù)中心度顯著增加，并與上肢Fugl-Meyer 運(yùn)動(dòng)評(píng)分改善之間存在顯著相關(guān)性。HUANG等[52]研究結(jié)果表明右側(cè)中風(fēng)患者的右側(cè)枕外側(cè)皮質(zhì)節(jié)點(diǎn)度顯著降低，與上肢功能恢復(fù)顯著相關(guān)，并指出該皮層區(qū)域可能作為非侵入性腦刺激治療的潛在靶點(diǎn)，以改善中風(fēng)后上肢運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)。

中風(fēng)患者運(yùn)動(dòng)執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)朝著優(yōu)化的運(yùn)動(dòng)功能重組模式轉(zhuǎn)換，且其網(wǎng)絡(luò)中的拓?fù)鋵傩灾翟陬A(yù)測(cè)中風(fēng)后運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)中有很大潛力，可作為康復(fù)治療措施有效程度的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)之一。此外，其他網(wǎng)絡(luò)比如感覺(jué)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)、默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)等拓?fù)涞淖兓仓档眠M(jìn)一步探討。然而，圖論指標(biāo)多且繁雜，腦節(jié)點(diǎn)和邊的定義不同、使用的解剖圖譜不同都可能會(huì)造成結(jié)果的不同。因此，為了精確使用，還需要對(duì)其進(jìn)行深入理解和研究。

5 總結(jié)和展望

本文綜述了近年來(lái)關(guān)于中風(fēng)患者運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)相關(guān)神經(jīng)重塑機(jī)制的MRI研究，發(fā)現(xiàn)中風(fēng)恢復(fù)過(guò)程中多個(gè)運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦區(qū)的灰質(zhì)形態(tài)及白質(zhì)微結(jié)構(gòu)、功能活動(dòng)局部或全局都發(fā)生了不同程度的重塑。今后的研究應(yīng)該將多種模態(tài)MRI相互結(jié)合且相互印證，綜合考慮病灶位置、梗死時(shí)間等重要因素，找出可靠的影像標(biāo)記物，為中風(fēng)康復(fù)制訂有效的治療策略提供重要的參考意義，幫助患者獲得最大程度的康復(fù)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：李靜設(shè)計(jì)本綜述的框架，對(duì)稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改，獲得了江蘇省衛(wèi)健委醫(yī)學(xué)科研立項(xiàng)項(xiàng)目和江蘇省中醫(yī)藥科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目的基金資助；吳泳兒起草和撰寫(xiě)稿件，獲取、分析或解釋本研究的文獻(xiàn)；厲勵(lì)、侯思遠(yuǎn)獲取、分析或解釋本研究的文獻(xiàn)，對(duì)稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對(duì)本研究的所有方面負(fù)責(zé)，確保本研究的準(zhǔn)確性和誠(chéng)信。