大劑量靜脈注射維生素C在危重癥中的應(yīng)用

趙 冰，虞纖纖，毛恩強(qiáng)

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院急診科，上海 200025）

維生素C 又稱(chēng)抗壞血酸，是常見(jiàn)的一種營(yíng)養(yǎng)制劑，研究和應(yīng)用已久。維生素C 缺乏可導(dǎo)致壞血病，這種致死性疾病現(xiàn)在很少見(jiàn)，最早可追溯于公元前1 500 年的古埃及，而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)之父希波克拉底也曾描述過(guò)壞血病。人類(lèi)真正治愈壞血病是在文藝復(fù)興時(shí)期。英國(guó)海軍外科醫(yī)師James Lind 進(jìn)行了著名的海員試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)新鮮水果和蔬菜可治愈海員的壞血病[1]。但直到20 世紀(jì)，才明確維生素C 是治愈壞血病的有效成分，其可人工體外合成并分離，該項(xiàng)成果獲得1932 年諾貝爾生理學(xué)獎(jiǎng)。自此，維生素C 作為藥物應(yīng)用于臨床。維生素C 具有抑制炎癥反應(yīng)、穩(wěn)定循環(huán)和增強(qiáng)免疫的作用。大劑量維生素C 具有很強(qiáng)的抗氧化作用，尤其在循環(huán)復(fù)蘇方面，改善組織灌注和氧合[2]，且價(jià)格低、不良反應(yīng)小，這為其在危重癥治療的運(yùn)用提供了廣闊前景。

1 維生素C危重癥治療的研究歷史

維生素C 在危重癥的研究應(yīng)用大致可分為三個(gè)時(shí)期。

1.1 前期

維生素C 在危重癥臨床治療中未受到重視。1946 年，報(bào)道維生素C 在重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit, ICU)病人中濃度偏低的現(xiàn)象。此后50 多年內(nèi)，學(xué)者通過(guò)動(dòng)物研究和小規(guī)模臨床觀察研究進(jìn)行探索，積累相關(guān)的數(shù)據(jù)。此階段，口服大劑量維生素C 主要用于防治病毒感染，比如流感[3]。研究表明，口服補(bǔ)充維生素C 可使處于極端壓力下的機(jī)體感冒發(fā)病率明顯降低，一項(xiàng)1 444 名韓國(guó)士兵的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，695 人接受為期30 d 的維生素C 口服（6 g/d）。結(jié)果表明，與安慰劑組相比，維生素C 組的普通感冒發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低了80%[4]。

1.2 預(yù)熱期

2014 年，Oudemans-van Straaten 等[2]在Critical Care發(fā)表題為Vitamin C revisited 的綜述，提出大劑量靜脈注射維生素C（high dose intravenous vitamin C，HDIVC）的概念及其在危重癥中潛在的治療作用。該綜述有里程碑的意義，開(kāi)啟了HDIVC 在危重癥治療的研究時(shí)代。隨后5 年，有大量的回顧性研究及文獻(xiàn)綜述發(fā)表，代表性的是2017 年Marik等[5]在Chest上發(fā)表的一項(xiàng)回顧性前后對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)HDIVC 聯(lián)合硫胺素以及氫化可的松可顯著降低膿毒癥休克病人的死亡率（8.5%比40.4%）。這讓HDIVC受到世界范圍內(nèi)的廣泛關(guān)注。

1.3 爆發(fā)期

自2019 年起，在北美、歐洲、澳大利亞、東亞（包括中國(guó)大陸）、南美陸續(xù)報(bào)道了10 余項(xiàng)高質(zhì)量的前瞻性雙盲隨機(jī)對(duì)照研究[6-8]。其中代表性成果為2019 在JAMA 發(fā)表的CITRIS-ALI，發(fā)現(xiàn)HDIVC單藥可顯著降低膿毒癥伴有急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome,ARDS）病人的28 d 死亡率[9]。隨后多項(xiàng)薈萃分析[10-12]提示，HDIVC＞10 g/d 的劑量顯著降低危重癥病人的死亡率。新型冠狀病毒肺炎（新冠肺炎）疫情時(shí)，HDIVC也得到廣泛研究。筆者開(kāi)展了兩項(xiàng)臨床研究。一項(xiàng)回顧性病例系列研究證明，HDIVC 顯著改善危重型新冠肺炎的預(yù)后指標(biāo)[13]，包括C 反應(yīng)蛋白（Creactive protein, CRP）、免疫細(xì)胞數(shù)量和臟器功能。另一項(xiàng)回顧性前后對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，HDIVC 顯著改善普通型新冠肺炎病人向重型轉(zhuǎn)化，并可改善其全身炎癥反應(yīng)綜合征（systematic inflammatory response syndrome, SIRS）反應(yīng)、CRP 水平及CD4+T 細(xì)胞的數(shù)量[14]。

2 HDIVC在危重癥應(yīng)用的合理性

2.1 危重癥病人缺乏維生素C的原因

人類(lèi)在危重癥狀態(tài)下天然缺乏維生素C，HDIVC可迅速提高其血漿水平[3]。維生素C是機(jī)體重要的還原物質(zhì)，在危重癥早期，可被大量產(chǎn)生的氧化應(yīng)激片段（reactive oxygenase specie）通過(guò)氧化還原反應(yīng)消耗。另外，補(bǔ)充不足、液體復(fù)蘇稀釋和腎臟替代治療等也是維生素C 大量減少的原因[15]。一方面維生素C 被大量消耗，另一方面，人類(lèi)由于缺乏L-古洛糖酸內(nèi)酯氧化酶，不能利用葡萄糖合成維生素C[15]，這導(dǎo)致危重癥狀態(tài)下血漿中維生素C顯著降低，可降至參考值的1/10，相當(dāng)于壞血病的水平（＜11 μmol/L）。另外，經(jīng)靜脈補(bǔ)充維生素C 可避免消化道帶來(lái)的飽和效應(yīng)，使血漿中的維生素C短時(shí)間內(nèi)達(dá)到mM水平。

2.2 HDIVC對(duì)危重癥治療作用的機(jī)制

主要機(jī)制如下。①直接消除活性氧化片段及其損傷作用[2,15]，包括炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮功能損傷。筆者前期的動(dòng)物研究也證實(shí)了這一點(diǎn)，大劑量維生素C 可減少失血性休克大鼠氧化應(yīng)激的相關(guān)指標(biāo)及其相關(guān)的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和細(xì)胞凋亡機(jī)制與激活沉默信息調(diào)節(jié)因子(silent information regulator 1,SIRT1)/血紅素加氧酶(heme oxygenase, HO)-1 信號(hào)通路相關(guān)[16]。②維生素C 是機(jī)體兒茶酚胺合成過(guò)程中的輔因子[17]。在休克時(shí)，補(bǔ)充維生素C 可促進(jìn)增強(qiáng)內(nèi)源性?xún)翰璺影返暮铣?，?duì)穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)有重要作用。相關(guān)研究證實(shí)補(bǔ)充維生素C 可減少去甲腎上腺素在膿毒癥休克中的用量，并減少燒傷病人的液體復(fù)蘇劑量。③維生素C 可增強(qiáng)免疫細(xì)胞的成熟和相關(guān)功能[6,17]。作為一種有效的抗氧化劑，維生素C 在早期免疫反應(yīng)階段保護(hù)中性粒細(xì)胞免受氧化應(yīng)激，有助于中性粒細(xì)胞激活吞噬作用破壞抗原。在嚴(yán)重感染的病人中可觀察到中性粒細(xì)胞趨化作用嚴(yán)重受損。維生素C 促進(jìn)吞噬細(xì)胞向感染部位遷移[3]，因此在感染中可有效增強(qiáng)人體的免疫功能。

3 HDIVC在危重癥應(yīng)用的爭(zhēng)議和前景

2022 年，一項(xiàng)發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（N EnglJMed）上的LOVIT 研究讓HDIVC 的熱潮冷卻下來(lái)。該研究在加拿大、法國(guó)和新西蘭3個(gè)國(guó)家35個(gè)成人ICU 中開(kāi)展，共納入872 例膿毒癥休克病人。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)HDIVC 治療后，對(duì)主要研究終點(diǎn)，維生素C組429例中有191例（44.5%）出現(xiàn)死亡或持續(xù)性器官功能障礙，而安慰劑組434 例中有167 例（38.5%）。即膿毒癥休克病人不僅不能從HDIVC 中獲益，而且增加預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)，包括出現(xiàn)持續(xù)性器官功能障礙的病人需使用血管升壓藥，接受有創(chuàng)機(jī)械通氣或腎臟替代治療[18]。這與之前的研究大相徑庭。然而，筆者對(duì)該研究結(jié)果提出質(zhì)疑，如下。①統(tǒng)計(jì)方面的問(wèn)題：該研究使用的是RR可信區(qū)間，該區(qū)間最小值＞1認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)經(jīng)過(guò)隨機(jī)分配后，直接用卡方檢驗(yàn)得出P值為0.072，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。②HDIVC越早應(yīng)用，效果越好，從確診膿毒癥到藥物干預(yù)的時(shí)間是影響預(yù)后的重要因素[6]，該研究并未給出此信息。③維生素C 具有清除快、作用時(shí)間短且濃度依賴(lài)的特點(diǎn)，因此推測(cè)HDIVC 在應(yīng)用階段其預(yù)后指標(biāo)的差異性最顯著，而距離其應(yīng)用越遠(yuǎn)，效果越不明顯。最直接的證據(jù)來(lái)自對(duì)CITRIS-ALI 重新分析，發(fā)現(xiàn)HDIVC 的應(yīng)用階段與非應(yīng)用階段的死亡率差異最大[19]。該研究以28 d 死亡率為主要終點(diǎn)，甚至隨訪(fǎng)其180 d 的預(yù)后[18]，這些結(jié)果的意義均不大。

關(guān)于HDIVC 與膿毒癥的研究在LOVIT 研究后仍在繼續(xù)。最新兩項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，分別發(fā)表在CritCare和CritCareMed[20-21]。雖然兩項(xiàng)研究無(wú)法在主要終點(diǎn)得出顯著差異并證明HDIVC 的改善作用，但在次要終點(diǎn)方面，HDIVC 可能減少I(mǎi)CU住院時(shí)長(zhǎng)，且降低正壓通氣病人的死亡率。筆者團(tuán)隊(duì)一項(xiàng)單中心前瞻性雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于中度重癥急性胰腺炎病人，HDIVC 可增加CRP 的下降幅度，并減少其液體潴留（尚未發(fā)表）。

4 存在的問(wèn)題與展望

HDIVC 在膿毒癥中的應(yīng)用價(jià)值目前仍存在爭(zhēng)議。筆者認(rèn)為，目前已發(fā)表的臨床研究存在以下問(wèn)題：①HDIVC 用藥的劑量和時(shí)長(zhǎng)均較固定，一般為200 mg/(kg·d)，4 d，該劑量下多數(shù)研究未得出陽(yáng)性結(jié)果[9]。②尋找合適的劑量，筆者建議關(guān)注維生素C 的血漿濃度與預(yù)后之間的相關(guān)性分析[22]，并延長(zhǎng)HDIVC 的輸注時(shí)間，近期研究提示，HDIVC 應(yīng)用超過(guò)5 d 可降低膿毒癥病人的28 d 死亡率[23]，但最終制定停止HDIVC 的標(biāo)準(zhǔn)，可能還是要通過(guò)監(jiān)測(cè)維生素C的濃度。

對(duì)于膿毒癥或膿毒癥休克來(lái)說(shuō)，核心的治療措施是祛除感染源，這是HDIVC 難以替代的。因此，增加一個(gè)單藥而改變其死亡率，難以做到。對(duì)于膿毒癥合并急性肺損傷的病人，有兩項(xiàng)高質(zhì)量研究證實(shí)HDIVC 可降低其28 d 死亡率[9,24]，可能的原因?yàn)檫@類(lèi)病人的感染源易控制。對(duì)于重癥急性胰腺炎、嚴(yán)重?zé)齻葻o(wú)需進(jìn)一步控制病因的危重癥來(lái)說(shuō)，目前多數(shù)研究均證實(shí)HDIVC 可以帶來(lái)炎癥反應(yīng)、液體復(fù)蘇和臟器功能等方面的獲益。但上述研究均是小樣本的，仍需開(kāi)展大規(guī)模研究證實(shí)[25]。