基于DWI的影像組學(xué)列線圖預(yù)測(cè)部分肝切除術(shù)后肝內(nèi)膽管癌輔助化療獲益價(jià)值

何吉云 楊季春 楊民正

(永州市中心醫(yī)院放射科,湖南 永州 425000)

近年來,肝內(nèi)膽管癌(Intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)。根治性手術(shù)是治療ICC最有效的方法,但術(shù)后5年存活率僅10%～30%[1-2]。其高復(fù)發(fā)率是患者預(yù)后不良的主因[3],為降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和提高生存率,臨床實(shí)踐指南建議術(shù)后接受輔助化療(Adjuvant chemotherapy,AC)[4-5]。AC降低了17%復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),且可延長(zhǎng)平均4個(gè)月的總生存期(Overall survial,OS)[6]。但并不是所有患者都能從術(shù)后AC中受益,部分患者可能遭受化療毒性損害[7-8]。因此,需要尋找新的有價(jià)值的生物標(biāo)志物來篩選AC受益人群。本次研究將建立基于DWI的影像組學(xué)列線圖(Radiomic nomogram,RN),探討其在篩選可能AC獲益人群的潛在價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月-2022年1月我院收治的85例接受肝部分切除術(shù)(HPx)的ICC患者,按7∶3隨機(jī)分為訓(xùn)練集60例和驗(yàn)證集25例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前1月內(nèi)行肝臟多參數(shù)MRI檢查。②病理證實(shí)為ICC。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前有接受AC。②有其他惡性腫瘤史。③資料不完整。④圖像質(zhì)量不合格或腫瘤邊界模糊難以分析。本研究得到了醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn),簽署知情同意書。術(shù)后輔助化療方案共計(jì)有3種,治療4～6個(gè)療程不等。患者術(shù)后3個(gè)月內(nèi)定期行CT、MRI或超聲檢查,并測(cè)定腫瘤標(biāo)志物,然后每3～6個(gè)月復(fù)查。早期復(fù)發(fā)(Early recurrence,ER)：術(shù)后1年內(nèi)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。ER評(píng)估主要根據(jù)臨床病理資料及影像學(xué)資料。

1.2 方法

1.2.1 MRI采集參數(shù) 用3.0西門子核磁掃描儀采集。掃描序列：MR平掃、DWI和對(duì)比增強(qiáng)掃描。b值為0和1000 s/mm2。動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)掃描：對(duì)比劑釓噴酸葡胺(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)) (0.1 mmol/kg)用高壓注射劑(2.5 ml/s)靜脈注射;然后快速注入30 mL生理鹽水;分別于注射對(duì)比劑后20 s,70 s,240 s采集動(dòng)脈期、門靜脈期和延遲期圖像。

1.2.2 MRI影像學(xué)特征分析 由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科醫(yī)生獨(dú)立閱片。有分歧時(shí)增加第3名醫(yī)師參與討論決定。用3D Slice手動(dòng)勾畫DWI上的ROI,并將ROI復(fù)制到ADC圖像中(b=1 000 s/mm2)。上述工作由1名放射科醫(yī)師(對(duì)患者的信息不知曉)獨(dú)立完成。4周后,隨機(jī)選擇20例患者,2名放射科醫(yī)師再勾畫ROI,評(píng)估觀察者內(nèi)和觀察者者間的一致性(用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)評(píng)價(jià))。圖像預(yù)處理和特征提取使用PyRadiomics包;所有影像組學(xué)特征經(jīng)ADC圖像(b=1 000 s/mm2)計(jì)算。重采樣為各向同性的 1×1×1 mm3[9-11]。在特征提取前行MRI信號(hào)強(qiáng)度歸一化和灰度值離散化(設(shè)置16位帶寬)。影像學(xué)特征類包括第一階統(tǒng)計(jì)特征(n=18)、形態(tài)學(xué)特征(n=14)、紋理特征(n=78)。

2 結(jié)果

2.1 臨床基本特征 訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的臨床病理資料、MRI特征,見表1。兩組的ER率、無病生存期(Disease-free survival,DFS)和OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。但兩組的肝臟切除范圍、腫瘤邊緣不規(guī)則差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組患者一般資料比較[n,M(P25,P75)]

2.2 構(gòu)建和驗(yàn)證預(yù)測(cè)ER的影像組學(xué)(Radio signature,RS)模型 從每個(gè)患者ADC圖像中提取110個(gè)影像組學(xué)特征。利用最大相關(guān)最小冗余(mRMR)算法提取76個(gè)穩(wěn)定的組學(xué)特征(觀察者間及觀察者內(nèi)一致性分析,組內(nèi)相關(guān)系數(shù)均>0.75)[12],篩選出與ER最相關(guān)的20個(gè)利用隨機(jī)森林算法建立RS。訓(xùn)練集與驗(yàn)證集中,RS預(yù)測(cè)ER的AUC分別為0.830,0.762,見表2。

表2 不同預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)效能

2.3 構(gòu)建并驗(yàn)證臨床—病理—影像(CPR)模型和RN模型 多因素logistics回歸分析顯示組織分化、微血管侵襲是HPX后ICC患者ER的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,并用上述兩個(gè)因素在訓(xùn)練集建立CPR預(yù)測(cè)模型。AIC值為109.11,這兩個(gè)臨床病理-影像學(xué)危險(xiǎn)因素建立CPR模型。通過將影像學(xué)特征與上述獨(dú)立的危險(xiǎn)因素結(jié)合構(gòu)建RN,其AIC評(píng)分為82.452(圖1A-C)。校準(zhǔn)曲線表明,在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中,RN預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)際結(jié)果基本一致(圖1D-E)。Hosmer-Lemesow檢驗(yàn)表明,兩組樣本均沒有明顯偏離擬合(P>0.05),訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中,RS模型在預(yù)測(cè)ER顯示出與CPR模型相似的辨別性能,而RN模型顯示出比CPR和RS模型更高的辨別精度(均P<0.05),見表2。決策曲線顯示RN模型凈獲益最大,見圖2。

圖1 列線圖分析

圖2 CPR、RS和RN模型的決策曲線分析

2.4 RN在預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值 基于訓(xùn)練集,確定RN圖最佳radscore截?cái)嘀禐?.722。然后,將訓(xùn)練集中30例(50.0%)和驗(yàn)證集中13例(52.0%)評(píng)分≥為0.722患者歸入ER的高危組,其余歸入低危組。根據(jù)RN圖劃分的高低危組患者的DFS和OS有顯著差異(P<0.05),見圖3。

圖3 Kaplan-Meier生存分析不同預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)ER高、低危患者DFS和OS

2.5 AC受益 納入的85例患者中,僅35例術(shù)后接受AC(41.2%)。術(shù)后不管有無接受AC治療,中位DFS及OS不存在顯著差異(中位OS：32.5vs21.5月,P=0.127;中位DFS：9.2vs8.1個(gè)月,P=0.722),見圖4。在RS預(yù)測(cè)的ER高危組中,行手術(shù)+AC治療患者的OS與DFS較僅接受手術(shù)治療患者顯著延長(zhǎng)(P<0.05),而低?；颊叩腄FS與OS則差異不顯著(P>0.05)。

圖4 Kaplan-Meier生存分析患者不同治療方式的DFS和OS

3 討論

ICC伴有不同程度的間質(zhì)結(jié)締組織增生[13]。有研究指出腫瘤內(nèi)纖維間質(zhì)豐富的ICC患者發(fā)生神經(jīng)侵襲和淋巴轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)更高,且預(yù)后更差[14]。Lee等[15]發(fā)現(xiàn)DWI上無擴(kuò)散受限的腫瘤面積與致密纖維基質(zhì)中腫瘤面積相關(guān),腫瘤擴(kuò)散受限的體積比是ICC預(yù)后的獨(dú)立因素。因此,DWI可提供有關(guān)ICC腫瘤內(nèi)部纖維基質(zhì)構(gòu)成比和分布情況的詳細(xì)信息。但是,腫瘤是異質(zhì)性的,纖維基質(zhì)在腫瘤內(nèi)分布不均[16],計(jì)算腫瘤的ADC值或不同ADC信號(hào)的體積比可提供有關(guān)纖維基質(zhì)特征的信息有限?；诟咄康慕M學(xué)特征,RS可提供更為詳細(xì)準(zhǔn)確的腫瘤相關(guān)信息。而基于DWI的影像組學(xué)評(píng)分反映了DWI特征中提示ER的影像組學(xué)信息,在預(yù)測(cè)ICC預(yù)后方面有重要價(jià)值[17]。

美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)推薦ICC術(shù)后使用AC治療[18]。然而,化療的生存獲益因人而異。ICC的生物異質(zhì)性可以解釋未篩選患者AC療效不同的原因。一項(xiàng)Meta分析顯示切緣陽性患者在AC中獲益[19]。蘇敬博等[20]研究顯示ICC患者根治性切除術(shù)后行AC可明顯延長(zhǎng)OS和DFS,早期患者的AC獲益可能更大。本次研究基于DWI構(gòu)建RN,發(fā)現(xiàn)高危患者可從術(shù)后AC中受益,而低?；颊邉t不能。兩項(xiàng)研究結(jié)果有所差異的可能原因是低?；颊卟粌H僅包括早期患者,其次,研究樣本量差異較大。將臨床-影像學(xué)特征和影像組學(xué)評(píng)分結(jié)合構(gòu)建完整的RN在識(shí)別AC獲益的人群方面應(yīng)用價(jià)值更高。

本研究的局限性在于：①這是單中心的回顧性研究,驗(yàn)證集規(guī)模較小,需要外部驗(yàn)證來評(píng)估已報(bào)道結(jié)果的概括性。②很多隨訪時(shí)間<1年的患者被排除,可能會(huì)導(dǎo)致潛在的偏倚,但對(duì)本次研究結(jié)果影響不大,本次研究最終隊(duì)列中患者的預(yù)后與既往類似研究的患者預(yù)后很相似[21]。③AC并不是隨機(jī)分配給患者也會(huì)存在一定誤差。

影像組學(xué)可提供較為全面的腫瘤異質(zhì)性和表型的重要信息,基于對(duì)比增強(qiáng)MRI的影像組學(xué)已成功用于預(yù)測(cè)微血管侵犯程度和ICC復(fù)發(fā)[22-23]。然而,有關(guān)預(yù)測(cè)ICC患者AC獲益的影像組學(xué)研究較少,擴(kuò)散加權(quán)成像(Diffusion-weighted imaging,DWI)是利用水分子布朗運(yùn)動(dòng)反應(yīng)病變內(nèi)部情況,DWI和表觀擴(kuò)散系數(shù)(Apparent diffuasion coefficient,ADC)圖可以反映細(xì)胞密度和結(jié)構(gòu)變化,已被證實(shí)其在ICC生物學(xué)行為評(píng)估和預(yù)后預(yù)測(cè)方面意義重大[24-25]。

4 結(jié)論

基于DWI的RN不僅可以用于ICC患者術(shù)后的ER,還可有效篩選術(shù)后AC獲益人群,也有助于ICC患者個(gè)體化治療的選擇。