西維來司他鈉對體外循環(huán)下心臟瓣膜置換術(shù)老年患者術(shù)后早期康復(fù)的影響*

王曉博 周俊輝 鐘巍 奚高原 王鵬浩

(河南省胸科醫(yī)院手術(shù)麻醉科,河南 鄭州 450008)

心臟手術(shù)患者圍術(shù)期并發(fā)癥較為多發(fā),如術(shù)后神經(jīng)功能障礙、術(shù)后感染等不良事件均可顯著影響患者預(yù)后。因此,如何減低圍術(shù)期并發(fā)癥、促進(jìn)患者術(shù)后早期康復(fù)是臨床醫(yī)師面臨的一大挑戰(zhàn)。在心臟手術(shù)患者術(shù)后諸多并發(fā)癥中,術(shù)后譫妄(Postoperative,POD)是一種常見的術(shù)后并發(fā)癥,尤其在老年患者中,POD是術(shù)后死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子[1],約25%的患者會出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙與輕度阿爾茨海默病[2]。在外科病人中,POD與死亡率增加、住院時間延長、圍術(shù)期并發(fā)癥及發(fā)病率相關(guān)[3]。心臟瓣膜置換術(shù)需要在體外循環(huán)(Cardiopulmonary by pass,CPB)下進(jìn)行以順利完成手術(shù),然而在CPB開始后,患者處于缺血狀態(tài)時,細(xì)胞缺氧磷酸化合物分解引起代謝產(chǎn)物大量蓄積,當(dāng)CPB結(jié)束后血流恢復(fù)時,則引起缺血再灌注損傷。再灌注期間,大量炎性因子釋放,引發(fā)中性粒細(xì)胞激活、炎癥介質(zhì)釋放等鏈?zhǔn)椒磻?yīng),導(dǎo)致原發(fā)部位的損傷并引起繼發(fā)性遠(yuǎn)隔器官的損傷,尤其是缺血再灌注性腦損傷,甚至引起POD的發(fā)生[4]。西維來司他鈉是一種選擇性中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑,可抑制全身性炎癥反應(yīng)綜合征(Systemic inflammatory response syndrome,SIRS)后急性肺損傷(Acute lung injury,ALI)引起的肺部炎癥[5]。據(jù)報道,它還可以增加肺功能,減少機(jī)械通氣的持續(xù)時間,并縮短SIRS后ALI患者在重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)的停留時間[6]。盡管西維來司他鈉具有十分有效的抗炎作用,有望發(fā)揮有效的臟器保護(hù)作用,但西維來司他鈉對患者行CPB下心臟瓣膜置換術(shù)后的腦保護(hù)作用仍需進(jìn)一步明確。因此,本研究擬探討西維來司他鈉對此類手術(shù)患者術(shù)后早期康復(fù)的影響,為臨床實(shí)踐提供理論支撐。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年10月-2022年3月期間于本院手術(shù)室擇期行CPB下心臟瓣膜置換術(shù)的老年患者80例。患者納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡65～78歲,BMI 19.0～24.9 kg/m2,美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級Ⅱ～Ⅲ級。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重的心律失常,控制欠佳的高血壓、冠心病、糖尿病、甲亢;術(shù)前有嚴(yán)重感染病史;既往有心臟手術(shù)病史和神經(jīng)精神疾病史;簡易精神狀態(tài)檢查(MMSE)分?jǐn)?shù)<24分;患有帕金森氏病、額顳葉癡呆、亨廷頓氏病、脫髓鞘病、創(chuàng)傷后癡呆或中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染;患有癲癇、精神病或抑郁癥;有可能影響評估的嚴(yán)重視力或聽力障礙、嚴(yán)重失語或肢體功能障礙。本研究是一項(xiàng)單中心前瞻性隨機(jī)對照研究。該研究方案經(jīng)本醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核并批準(zhǔn)[(2022)倫申第(05-01)]。在該項(xiàng)研究開始前每位患者及其家屬均收到書面知情同意書并簽字同意。

1.2 樣本量計(jì)算 采用PASS 11.0軟件計(jì)算樣本量。根據(jù)人群POD的發(fā)生率為45%[7],給予干預(yù)措施后POD發(fā)生率降低10%,設(shè)定80%的檢驗(yàn)效能和α=0.05,考慮有15%的脫隨訪率,計(jì)算后得出共需要80例受試者,每組40例。

1.3 分組及盲法 在手術(shù)當(dāng)天,將80例符合條件的患者隨機(jī)分配到西維來司他鈉組(S組)或?qū)φ战M(C組),每組40例。使用隱藏組分配的不透明信封進(jìn)行隨機(jī)化處理。一名未參與患者臨床護(hù)理的研究者使用由計(jì)算機(jī)生成的隨機(jī)數(shù)序列生成的區(qū)組隨機(jī)列表進(jìn)行研究登記、分組和干預(yù)?；颊弑救?、外科醫(yī)生和術(shù)后護(hù)理人員均對干預(yù)分配不知情。本研究圍術(shù)期管理的麻醉醫(yī)師、外科醫(yī)師、重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)醫(yī)師及患者家屬均被設(shè)盲。臨床預(yù)后指標(biāo)評估者和統(tǒng)計(jì)學(xué)家對干預(yù)分組未知。

1.4 圍手術(shù)期管理 常規(guī)監(jiān)測心率、有創(chuàng)動脈血壓、中心靜脈壓、心電圖、脈搏血氧飽和度(SpO2)、體溫及局部腦氧飽和度(rSO2C)。依托咪酯0.3 mg/ kg,舒芬太尼2.0 μg/kg和羅庫溴銨0.9 mg/ kg進(jìn)行麻醉誘導(dǎo),氣管內(nèi)插管,機(jī)械通氣。吸入七氟醚 1%～2%、靜脈泵注丙泊酚1～2 mg·kg-1·h-1、舒芬太尼2.5 μg·kg-1·h-1及右美托咪定0.4～0.6 μg·kg-1·h-1以維持麻醉。CPB使用滾軸泵、膜式氧合器和動脈管路過濾器;流量保持在2.0～2.4 L/min/m2;二氧化碳分壓保持在35～45 mmHg。復(fù)溫目標(biāo)為咽部溫度保持在37 ℃以下。術(shù)畢患者送入ICU,繼續(xù)接受機(jī)械通氣。術(shù)后用丙泊酚鎮(zhèn)靜直至拔除氣管導(dǎo)管或術(shù)后24 h停用。

1.5 干預(yù)措施 S組患者于麻醉前10 min經(jīng)靜脈以0.2 mg·kg-1·h-1的速率泵注西維來司他鈉注射液直至機(jī)械通氣脫機(jī)。C組患者以相同的速率靜脈泵注生理鹽水。

1.6 測定圍術(shù)期患者的血常規(guī) 分別于術(shù)前1 d及術(shù)后1、3 d時于空腹?fàn)顟B(tài)下抽取外周靜脈血5 mL,送至本院檢驗(yàn)科,測定血常規(guī),記錄和對比分析白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞百分比的組間差異。

1.7 患者POD的評估 患者術(shù)后72 h內(nèi)POD發(fā)生率的評估采用重癥監(jiān)護(hù)室意識障礙評估法(CAM-ICU)[8]進(jìn)行,每日選取固定時間段進(jìn)行CAM-ICU的評估,記錄患者POD發(fā)生與否。Ramsay鎮(zhèn)靜評分為4及以上的患者則不進(jìn)行CAM-ICU的評估。CAM-ICU測試的四個特征：①起病急、病程波動大。②注意力不集中。③思維混亂。④意識改變。POD陽性定義為存在特征1和2以及特征3或4中的任意一項(xiàng)。

1.8 圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知的測試 神經(jīng)認(rèn)知測試在術(shù)前、出院時和術(shù)后3個月進(jìn)行,術(shù)后認(rèn)知功能障礙(Port operations cargo detachment,POCD)和癡呆癥(Aizheimer′s disease,AD)的評估采用簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)[9],并排除術(shù)前<24分的患者。認(rèn)知測試包括四個計(jì)算機(jī)化測試和兩個非計(jì)算機(jī)化測試。計(jì)算機(jī)化測試包括：模式識別記憶;空間識別記憶;空間跨度;選擇反應(yīng)時間。非計(jì)算機(jī)化測試包括視覺語言學(xué)習(xí)測試和斯特魯色詞測驗(yàn)。POCD由根據(jù)Rasmussen等[10]提出的國際POCD研究標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行定義。

1.9 術(shù)后不良事件的發(fā)生情況 記錄術(shù)后任何不良事件,如術(shù)中竇性心動過緩/過速或低血壓/高血壓、呼吸抑制、皮膚瘙癢、術(shù)后惡心嘔吐、術(shù)后感染等。

1.10 患者術(shù)中早期康復(fù)情況的評估 記錄90 d死亡率、住院時間。3個月后,使用健康指數(shù)量表(EQ-5D)問卷對兩組患者的生活質(zhì)量進(jìn)行評估[11],收集與睡眠有關(guān)的數(shù)據(jù)及生活質(zhì)量、焦慮和疼痛等資料。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線臨床資料的比較 兩組患者的基線資料包括年齡、BMI、ASA分級、性別構(gòu)成比、左室射血分?jǐn)?shù)(Left ventricular ejection fraction,LVEF)、換瓣數(shù)、吸煙史、飲酒史、術(shù)前血?dú)夥治鼋Y(jié)果、術(shù)前肺功能異常例數(shù)、基礎(chǔ)血氧飽和度、受教育年限及MMSE評分等比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基線臨床資料比較

2.2 兩組患者術(shù)中手術(shù)及麻醉參數(shù)的比較 與C組比較,S組患者術(shù)后機(jī)械通氣時間及ICU入住時間均顯著縮短(P<0.05)。兩組間CPB時間、主動脈阻斷時間、手術(shù)時間、麻醉總時間、失血量及液體入量比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者術(shù)中手術(shù)及麻醉參數(shù)的比較

2.3 兩組患者各時點(diǎn)血常規(guī)檢查的比較 兩組術(shù)前1 d白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞百分比均接近,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);兩組術(shù)后1 d、3 d白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞百分比較術(shù)前1 d均顯著增高,但S組顯著低于C組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者各時點(diǎn)血常規(guī)檢查的比較

2.4 兩組患者POD發(fā)生情況的比較 C組共有13例患者在術(shù)后3 d內(nèi)發(fā)生POD,S組共有5例患者在術(shù)后3 d內(nèi)發(fā)生POD,兩組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組POD的嚴(yán)重程度無差異(P>0.05)。S組和C組的POD平均持續(xù)時間無差異(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者POD發(fā)生情況的比較

2.5 兩組患者術(shù)后神經(jīng)認(rèn)知功能的比較 S組基線MMSE的中位數(shù)[IQR(范圍)]為28[27～29(26～30)],C組為28[27～29(27～30)]。術(shù)后90 d隨訪時,S組MMSE評分的中位數(shù)[IQR(范圍)]為30[28～30(27～30)],C組為30[27～29(26～30)],與基線值相比均無差異(P>0.05)。術(shù)后共有4例(10%)患者出現(xiàn)POCD。兩組間POCD發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.6 兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較 術(shù)后呼吸困難、肝功能異常、腎功能異常、白細(xì)胞降低、血小板減少、嗜酸性粒細(xì)胞升高、貧血、出血傾向、注射部位靜脈炎和皮疹等不良事件發(fā)生率在兩組間均接近,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較[n(×10-2),n=40]

2.7 兩組患者臨床預(yù)后及滿意度評分的比較 在術(shù)后90 d的隨訪期內(nèi),兩組均無患者死亡。首次下床活動時間、術(shù)后住院時間和患者及家屬滿意度評分兩組均接近(P>0.05)。見表6。

表6 兩組患者臨床預(yù)后及滿意度評分的比較

2.8 兩組患者術(shù)后生活質(zhì)量水平的比較 使用EQ-5D問卷對兩組患者的生活質(zhì)量進(jìn)行評估,結(jié)果顯示,兩組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后3個月,兩組間的睡眠質(zhì)量無顯著差異(P>0.05)。見表7。

表7 兩組患者術(shù)后生活質(zhì)量水平的比較

3 討論

CPB下心臟瓣膜置換手術(shù)是心臟外科手術(shù)中常見的一種術(shù)式,在手術(shù)期間,可能產(chǎn)生一系列病理生理變化,包括低氧血癥、腦氧飽和度下降和腦低灌注[13]。這些情況進(jìn)一步觸發(fā)各種細(xì)胞因子的釋放,促進(jìn)全身炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激激活,進(jìn)而導(dǎo)致對肺、心臟、大腦和其它重要器官的損害[14]?；谏鲜鰴C(jī)制,在接受CPB下心臟瓣膜置換手術(shù)老年患者的POD發(fā)生率較高。

POD常被認(rèn)為是短暫的腦功能障礙,大多數(shù)患者可得到完全的緩解。然而,過往研究結(jié)果表明,POD與長期認(rèn)知和非認(rèn)知功能障礙的發(fā)病率相關(guān),包括生活質(zhì)量降低[15]。研究表明,ICU患者POD與預(yù)后不良相關(guān)[16]。在ICU患者,POD的持續(xù)時間是一個強(qiáng)有力的指標(biāo),在ICU停留的時間更長,住院時間較長。此外,多個研究報告表明,ICU患者POD的存在與6個月的存活率降低和出院時認(rèn)知功能下降有關(guān)[17-18]。術(shù)后POD可導(dǎo)致再次入ICU發(fā)生率升高,延長住院時間。多種研究也報道了POD與死亡率增加之間的關(guān)聯(lián)性[19-20]。有證據(jù)表明,POD與短期和長期認(rèn)知損害相關(guān)[21]。一項(xiàng)研究甚至表明POD與癡呆之間的關(guān)聯(lián)性可長達(dá)5年[22]。因此,對手術(shù)前患者進(jìn)行譫妄和認(rèn)知損害的有效評估是必要的,因?yàn)槿朐呵暗娜魏握J(rèn)知損害是長期認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險因素[23]。 POD的進(jìn)展和持續(xù)時間進(jìn)程因其個體差異而發(fā)生很大變化。根據(jù)最新研究,POD作為術(shù)后繼發(fā)并發(fā)癥的表現(xiàn)之一,與內(nèi)科患者譫妄相比,持續(xù)時間和住院時間更長[24]。內(nèi)科病房譫妄患者在出院時的譫妄恢復(fù)率低于外科病房的患者。隨著譫妄的復(fù)雜病因?qū)W的逐步探索,對POD有針對性的篩查和干預(yù)是必要的。

本研究發(fā)現(xiàn),對于接受CPB下心臟瓣膜置換手術(shù)的患者,圍手術(shù)期給予西維來司他鈉可使其POD發(fā)生率從32.5%降低至12.5%。兩組間在POD的嚴(yán)重程度、POCD發(fā)生率、術(shù)后MMSE下降及竇性心動過緩等不良事件的發(fā)生率、鎮(zhèn)靜評分、術(shù)后感染發(fā)生率、住院時間以及生活和睡眠質(zhì)量等方面均無顯著差異。

本研究利用CAM-ICU去評估CPB下心臟瓣膜置換手術(shù)患者POD的發(fā)生情況。結(jié)果表明,兩組共有18例患者(22.5%)在術(shù)后3 d內(nèi)發(fā)生POD,即大約1/4的接受CPB下心臟瓣膜置換手術(shù)的老年患者術(shù)后發(fā)生了POD。這與其它研究結(jié)果基本一致[12]。因此,本研究結(jié)果有助于老年患者行CPB下心臟手術(shù)后中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的評估。

西維來司他鈉是一種選擇性的中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑。研究表明,西維來司他鈉可降低膿毒癥動物血清中白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的濃度,并減少炎癥細(xì)胞的浸潤和活化[25]。臨床研究表明,中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑西維來司他鈉能減少肺中性粒細(xì)胞浸潤和肺氧化應(yīng)激,最終恢復(fù)肺屏障功能[26]。本研究結(jié)果顯示,圍術(shù)期給予西維來司他鈉后,患者術(shù)后1、3 d的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞百分比均顯著降低,且患者術(shù)后機(jī)械通氣時間及ICU入住時間均顯著縮短。這再次證實(shí)了西維來司他鈉具有抗炎作用,能夠抑制炎性因子的釋放,改善術(shù)后早期康復(fù)。這些是該組炎性反應(yīng)指標(biāo)和POD發(fā)生率均低于對照組的重要結(jié)果。

西維來司他鈉是第一個開發(fā)的粒細(xì)胞彈性蛋白酶選擇性抑制劑,它用于治療急性呼吸窘迫綜合征(Adult respiratory distress syndrome,ARDS),在重癥監(jiān)護(hù)領(lǐng)域,其有望成為ARDS的有效治療方法。盡管最近有報道稱西維來司他鈉可抑制細(xì)胞因子和其它介質(zhì)的產(chǎn)生,但其作用機(jī)制還不清楚。由于各種原因,在炎癥過程中會產(chǎn)生細(xì)胞因子。一項(xiàng)基礎(chǔ)結(jié)果表明,西維來司他鈉抑制了骨髓細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1β和其它可能的細(xì)胞因子[27]。盡管西維來司他鈉主要用于治療各種因素引起的急性肺損傷但其還可以改善創(chuàng)傷后膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎(Knee Osteoarthritis,KOA)。西維來司他鈉鈉水合物顯著抑制KOA大鼠TNF-α和IL-6的產(chǎn)生、血清亞硝酸鹽水平、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶蛋白表達(dá)和高遷移率族蛋白1(HMGB1)的分泌,還可顯著抑制KOA大鼠關(guān)節(jié)中p50/p65 DNA結(jié)合活性和NF-κB和磷酸化抑制κB蛋白的表達(dá)。這些結(jié)果表明,西維來司他鈉可通過HMGB1和NF-κB改善大鼠的創(chuàng)傷后KOA[28]。綜上所述,這些不同的機(jī)制可以解釋本研究中S組患者的POD發(fā)生情況和神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥減少的原因所在。

這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)西維來司他鈉可減輕術(shù)后炎性反應(yīng),縮短術(shù)后機(jī)械通氣和ICU停留時間,有益于患者術(shù)后早期康復(fù)。一項(xiàng)成本分析研究結(jié)果表明,與對照組相比,西維來司他組的手術(shù)費(fèi)用顯著降低,但住院時間、藥物和總費(fèi)用均無顯著性差異[29]。因此,使用西維來司他鈉不會增加額外的醫(yī)療費(fèi)用。此外,在60歲以上的參與者中未觀察到不良反應(yīng),表明西維來司他鈉也適用于老年人群。兩組死亡率無顯著差異,這可能是由于樣本小,療效終點(diǎn)短,需要更大樣本、多中心試驗(yàn)去驗(yàn)證。

本研究還有一定的局限性：①本研究是一項(xiàng)單中心研究,只能提供單中心經(jīng)驗(yàn)。②選取的患者例數(shù)偏少,樣本量較小,需更大的人群進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。

4 結(jié)論

西維來司他鈉可減低CPB下心臟瓣膜置換術(shù)患者術(shù)后炎性反應(yīng),降低POD發(fā)生率,有益于術(shù)后早期康復(fù)。