參仙湯對(duì)氣陰兩虛型非小細(xì)胞肺癌患者免疫功能及生活質(zhì)量的影響*

張紅穎 馬駿 吳艾平 張雨

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬淮安中醫(yī)院腫瘤科,江蘇 淮安 223001)

癌癥是僅次于缺血性心臟病的全球第二大死因,且很可能在2060年成為第一大死因[1]。世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)于2022年發(fā)布《IARC Biennial Report 2020-2021》[2],我國(guó)國(guó)家癌癥中心于2022年發(fā)布中國(guó)最新癌癥報(bào)告《2016年中國(guó)癌癥發(fā)病率和死亡率》[3],這兩項(xiàng)報(bào)告表明：我國(guó)的癌癥新發(fā)病例及死亡病例均位居世界第一,而肺癌位居我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率及死亡率第一位?；熑詾閻盒阅[瘤治療的主要手段之一,按照循證指南,一線化療的患者數(shù)量從2018年的980萬(wàn)將增加到2040年的1500萬(wàn),但化療同時(shí)影響患者免疫功能及生活質(zhì)量,甚至導(dǎo)致部分停止化療而影響生存期[4]。中醫(yī)藥聯(lián)合化療具有協(xié)同作用,可增強(qiáng)化療效果、逆轉(zhuǎn)耐藥性、減少不良反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫功能及提高生活質(zhì)量等[5]。參仙湯作為山陽(yáng)醫(yī)派名醫(yī)張雨主任治療肺癌經(jīng)驗(yàn)方,具有提高肺癌患者生活質(zhì)量、增強(qiáng)免疫功能等作用,本課題進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的臨床研究,從肺癌患者淋巴細(xì)胞亞群測(cè)定及EORTC QLQ-C30+LC13評(píng)分角度研究參仙湯對(duì)肺癌患者免疫功能及生活質(zhì)量的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入本院2020年3月30日—2022年8月10日患者66例,脫落2例,完整完成研究者64例,脫落率小于15%。所有研究對(duì)象均為非小細(xì)胞肺癌患者,男性43例,女性21例,分期Ⅱa-Ⅳ期,鱗癌19例(試驗(yàn)組9例、對(duì)照組10例),腺癌45例(試驗(yàn)組24例、對(duì)照組21例);初次化療患者試驗(yàn)組14例,對(duì)照組12例;術(shù)后輔助化療患者試驗(yàn)組與對(duì)照組各6例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華人民共和國(guó)衛(wèi)健委《中國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤診治規(guī)范》第六分冊(cè)原發(fā)性支氣管肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn),且需病理學(xué)證實(shí)為非小細(xì)胞肺癌。②中醫(yī)辨證屬氣陰兩虛證,參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》第七版肺癌篇辨證分型。③體力狀況卡氏評(píng)分≥70分,預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月;年齡在18～75周歲之間。④無(wú)嚴(yán)重心、肝、腎或造血系統(tǒng)損害。⑤自愿簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有任何等級(jí)的免疫功能疾病。②近3月內(nèi)參加其它藥物臨床研究。③近3月內(nèi)使用PD-1、PD-L1等免疫檢查點(diǎn)抑制劑。④既往有嚴(yán)重的藥物過(guò)敏史。⑤有嚴(yán)重精神疾病患者。⑥妊娠。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組(化療聯(lián)合參仙湯模擬劑) 化療方案[6]：TP方案：紫杉醇135～175 mg/m2d1,順鉑75 mg/m2或卡鉑AUC=5～6 d1, q3w;GP方案：吉西他濱1 000～1 250 mg/m2d1、8,順鉑75 mg/m2或卡鉑AUC=5～6 d1, q3w;DP方案：多西他賽75 mg/m2d1,順鉑75 mg/m2或卡鉑AUC=5～6 d1, q3w;PC方案：培美曲塞500 mg/m2,順鉑75 mg/m2或卡鉑AUC=5～6 d1, q3w。每21 d為1個(gè)周期,共2周期。中藥模擬劑：取試驗(yàn)組治療劑量5%生藥,加食用色素、淀粉、苦味劑等調(diào)和,與試驗(yàn)組外觀、口感、包裝均一致。每天2次,每次半袋,每袋250 mL。每21 d為1周期,共服用2周期。

1.2.2 試驗(yàn)組(化療聯(lián)合參仙湯) ①化療療程及方案選擇參照對(duì)照組。②參仙湯內(nèi)含生藥。西洋參8 g、仙鶴草20 g,二藥濃煎250 mL后消毒制成。③服用方法：參仙湯每袋250 mL,分早晚2次飯后溫服。服用2周期,每周期21 d,即連服42 d。

1.3 觀察指標(biāo) 主要研究終點(diǎn)：淋巴細(xì)胞亞群測(cè)定(應(yīng)用流式細(xì)胞法檢測(cè)淋巴細(xì)胞亞群百分比;試劑盒：BD Simultest IMK-Lymphocyte)。次要研究終點(diǎn)：肺癌患者生活質(zhì)量評(píng)分：EORTC QLQ-C30+QLQ-LC13。

1.4 觀察時(shí)間節(jié)點(diǎn) ①淋巴細(xì)胞亞群測(cè)定時(shí)間：入組前3天內(nèi)、第1周期治療完成后1周內(nèi)、第2周期治療完成后1周內(nèi)。②生活質(zhì)量評(píng)價(jià)時(shí)間：入組前3天內(nèi)、第2周期治療完成后1周內(nèi)。

2 結(jié)果

2.1 基線特征比較 64例患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組(參仙湯聯(lián)合化療)33例及對(duì)照組(參仙湯模擬劑聯(lián)合化療)31例。試驗(yàn)組平均年齡(65.64±7.90)歲,對(duì)照組平均年齡(64.06±8.40)歲。兩組患者性別、年齡、病理類型等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者資料對(duì)比

2.2 KPS評(píng)分比較 KPS可反應(yīng)患者體力情況,對(duì)兩組患者治療前的KPS評(píng)分進(jìn)行對(duì)比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)兩組患者治療前后的KPS評(píng)分進(jìn)行組內(nèi)比較,試驗(yàn)組治療第1個(gè)周期后,較治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),試驗(yàn)組治療第2個(gè)周期結(jié)束后,較第1個(gè)周期治療后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組患者2個(gè)周期后KPS評(píng)分進(jìn)行對(duì)比,試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),提示參仙湯對(duì)可改善肺癌化療患者體力狀況。見(jiàn)表2。

表2 KPS評(píng)分比較

2.3 淋巴細(xì)胞亞群測(cè)定比較 淋巴細(xì)胞亞群測(cè)定可反應(yīng)患者免疫功能狀態(tài),對(duì)兩組患者治療前的各類型淋巴細(xì)胞進(jìn)行對(duì)比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。對(duì)兩組患者每個(gè)周期治療結(jié)束后與治療前相比,試驗(yàn)組CD3+細(xì)胞/淋巴細(xì)胞、CD3+CD4+細(xì)胞/淋巴細(xì)胞、CD3+CD8+細(xì)胞/淋巴細(xì)胞提高程度高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);試驗(yàn)組B細(xì)胞/淋巴細(xì)胞在第2周期治療結(jié)束后提高程度高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),提示具有治療意義。對(duì)兩組患者每周期治療前后進(jìn)行組內(nèi)比較,試驗(yàn)組CD3+細(xì)胞/淋巴細(xì)胞、CD3+CD4+細(xì)胞/淋巴細(xì)胞、CD3+CD8+細(xì)胞/淋巴細(xì)胞第1、2個(gè)周期治療結(jié)束后較每周期治療前相比,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2周期治療結(jié)束后兩組患者組間比較,試驗(yàn)組CD3+細(xì)胞/淋巴細(xì)胞、CD3+CD4+細(xì)胞/淋巴細(xì)胞、CD3+CD8+細(xì)胞/淋巴細(xì)胞、B細(xì)胞/淋巴細(xì)胞均高于對(duì)照組,提示參仙湯具有改善免疫功能作用。見(jiàn)表3。

表3 淋巴細(xì)胞亞群變化

2.4 生活質(zhì)量評(píng)分比較 2周期治療后,對(duì)兩組患者EORTC QLQ-C30+QLQ-LC13評(píng)分進(jìn)行對(duì)比,試驗(yàn)組在整體生活質(zhì)量、軀體功能、角色功能、社會(huì)功能、疲勞、氣促、失眠、咳嗽、咯血、呼吸困難方面較對(duì)照組有改善,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其中整體生活質(zhì)量、軀體功能、疲勞、氣促、呼吸困難及咳嗽評(píng)分較對(duì)照組顯著改善(P<0.01),見(jiàn)表4。對(duì)比不同基線因素下,試驗(yàn)組和對(duì)照組的整體生活質(zhì)量評(píng)分,結(jié)果顯示,各個(gè)因素下,試驗(yàn)組整體生活質(zhì)量評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組,見(jiàn)圖1。表明參仙湯具有顯著改善肺癌化療患者生活質(zhì)量的功效。

圖1 不同基線特征整體生活質(zhì)量評(píng)分比較

表4 生活質(zhì)量評(píng)分比較

2.5 毒副反應(yīng)比較 兩組患者毒副反應(yīng)比較,參照NCI CTCAE V3.0標(biāo)準(zhǔn),兩組在肝腎功能、心律失常及血液學(xué)中的血小板減少、貧血方面未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),而在白細(xì)胞/中性粒細(xì)胞方面,試驗(yàn)組具有減輕白細(xì)胞/中性粒細(xì)胞減少的作用,尤其是在Ⅲ～Ⅳ°粒細(xì)胞減少方面,并能減少因不良反應(yīng)而導(dǎo)致化療減量或停止化療的患者比例,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 化療毒副反應(yīng)比較[n(×10-2)]

3 討論

既往初步研究[7]表明參仙湯可改善晚期氣陰兩虛型肺癌患者的免疫功能,其由西洋參、仙鶴草組成,其中西洋參具有益氣養(yǎng)陰、清熱生津之功,用于治療氣虛、陰虛內(nèi)熱、咳喘痰血、虛熱煩倦等癥狀。研究表明西洋參可治療癌癥相關(guān)癥狀和/或降低化療、放療或靶向治療的毒性、降低骨髓抑制的發(fā)生率、提高生活質(zhì)量等功效[7]。西洋參中含有大量多糖,該類活性成分已在諸多研究中被證明具有抗腫瘤活性、免疫調(diào)節(jié)作用、抗氧化活性和其他藥理功能,其中許多生物活性涉及免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)[9-10]。人參皂苷是西洋參主要活性成分之一,可減輕非小細(xì)胞肺癌患者化療相關(guān)不良反應(yīng)、提高生活質(zhì)量、增強(qiáng)免疫力并延長(zhǎng)生存期[10]。西洋參還具有改善疲勞、疲勞綜合征、癌癥相關(guān)疲勞(Cancer related fatigue,CRF)和慢性疲勞的作用,CRF是影響全球大多數(shù)癌癥患者的最普遍、最衰弱的癥狀之一,每天服用2 000 mg西洋參可以改善CRF的癥狀,可以提高患者能量、身體和情緒健康以及幸福感[12-13]。仙鶴草具有收斂止血、截瘧、止痢、解毒之功,用于治療咳血、吐血、脫力勞傷、癰腫瘡毒等癥狀,研究表明其具有免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、抗腫瘤、抗炎等特性,可增強(qiáng)肺癌患者免疫功能,減輕咳血、乏力等癥狀,提高生活質(zhì)量[14-15],其主要活性成分為仙鶴草素——二聚鞣花素,具有增強(qiáng)腫瘤患者免疫功能、止血、抗炎等功效[16]。兩藥合用共奏益氣養(yǎng)陰、止血、生津、增力提神之功。

淋巴細(xì)胞亞群包括T細(xì)胞(CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞/CD8+T細(xì)胞)、B細(xì)胞和自然殺傷(Natural killer,NK)細(xì)胞。CD3+T細(xì)胞表示總的成熟的T淋巴細(xì)胞,包括CD4+T細(xì)胞及CD8+T細(xì)胞,CD4+T細(xì)胞為起輔助/誘導(dǎo)作用,CD8+T細(xì)胞起抑制/細(xì)胞毒作用,細(xì)胞毒性T細(xì)胞(Cytotoxic T lymphocytes,CTL)是抗腫瘤免疫的重要效應(yīng)細(xì)胞,癌癥免疫治療旨在促進(jìn)腫瘤內(nèi)CTL的活性、協(xié)助啟動(dòng)淋巴器官中的腫瘤特異性CTL,并建立高效持久的抗腫瘤免疫,在啟動(dòng)期間,特異性樹(shù)突狀細(xì)胞將幫助信號(hào)從CD4+T細(xì)胞傳遞到CD8+T細(xì)胞,以優(yōu)化CTL反應(yīng)的幅度和質(zhì)量[17]。細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞在消除細(xì)胞內(nèi)感染和惡性細(xì)胞中起關(guān)鍵作用,并可提供長(zhǎng)期保護(hù)性免疫,免疫檢查點(diǎn)阻斷和過(guò)繼性T細(xì)胞治療的臨床成功證明了CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)抗腫瘤反應(yīng)的潛力,在腫瘤背景下,細(xì)胞內(nèi)源性和細(xì)胞外源性代謝異常都會(huì)導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞功能障礙[18-19]。位于腫瘤或腫瘤引流淋巴結(jié)中的B細(xì)胞在形成抗腫瘤免疫反應(yīng)中具有重要作用,T細(xì)胞和B細(xì)胞相互作用,并經(jīng)歷協(xié)同選擇、特化和克隆擴(kuò)增[20]。NK細(xì)胞可以迅速殺死多個(gè)表面被標(biāo)記的相鄰癌細(xì)胞,這種特性在免疫細(xì)胞中是獨(dú)特的,它們?cè)鰪?qiáng)抗體和T細(xì)胞反應(yīng)的能力[21]。本次研究測(cè)定肺癌患者淋巴細(xì)胞亞群,對(duì)患者免疫功能的評(píng)估具有較高的參考價(jià)值。

免疫功能方面,參仙湯可提高肺癌化療患者CD3+細(xì)胞/淋巴細(xì)胞、CD3+CD4+細(xì)胞/淋巴細(xì)胞、CD3+CD8+細(xì)胞/淋巴細(xì)胞及B細(xì)胞/淋巴細(xì)胞水平,具有同時(shí)提高體液及細(xì)胞免疫功能作用。生活質(zhì)量方面,EORTC QLQ-C30+ QLQ-LC13評(píng)分是臨床試驗(yàn)評(píng)估肺癌患者生活質(zhì)量最常用的方法,能較好地反應(yīng)患者真實(shí)的生活質(zhì)量[22]。本研究表明參仙湯可顯著提高肺癌化療患者生活質(zhì)量,尤其是在軀體功能、疲勞、氣促、呼吸困難及咳嗽方面具有顯著作用,且在不同基線特征下試驗(yàn)組整體生活質(zhì)量均優(yōu)于對(duì)照組。兩組患者在貧血、血小板減少、肝腎功能及心電圖方面未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;在白細(xì)胞/中性粒細(xì)胞方面,試驗(yàn)組具有減少、減輕白細(xì)胞/中性粒細(xì)胞減少的作用,表明參仙湯聯(lián)合化療對(duì)肺癌患者安全性較好,同時(shí)具有減輕化療毒副反應(yīng)作用。

4 結(jié)論

本研究結(jié)果證明參仙湯可增強(qiáng)肺癌患者免疫功能、提高生活質(zhì)量、減輕化療相關(guān)毒副反應(yīng)且未見(jiàn)明顯毒副反應(yīng)。參仙湯具有明確的免疫調(diào)節(jié)作用,參仙湯聯(lián)合免疫治療是否可進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤作用并減輕相關(guān)毒副反應(yīng)值得進(jìn)一步探索。