中藥藥對治療慢性腎衰竭的研究進展

楊春蘭，陳洪宇，王曾

浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州市中醫(yī)院腎病科，浙江杭州 310000

慢性腎衰竭由原發(fā)性或繼發(fā)性慢性腎臟病遷延不愈進展而來，其臨床主要表現(xiàn)為腎功能下降、水鈉潴留、電解質(zhì)紊亂等，是各種腎臟疾病的終末結(jié)果[1]。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國成人慢性腎臟病的患病率為13.1%，其中女性的患病率高于男性[2]。目前，西醫(yī)主要通過控制血壓、降低蛋白尿等方法延緩慢性腎衰竭患者的疾病進展，但患者仍面臨著經(jīng)濟負擔過重、生存質(zhì)量偏低等困境。

中醫(yī)將慢性腎衰竭歸為“溺毒”“虛勞”“關(guān)格”“水腫”等范疇。中醫(yī)認為慢性腎衰竭的病性是虛實夾雜，病因分為內(nèi)因和外因，其中內(nèi)因包括先天稟賦、飲食起居、內(nèi)傷七情等，外因包括外感邪氣、藥毒侵犯等?！毒霸廊珪酚涊d“虛邪之至，害必歸陰，五臟之傷，窮必及腎”。提示五臟虛證均可影響腎府。脾腎虧虛，失于溫煦，水液停聚，阻滯氣血運行，進而生成瘀血、濕熱、濁毒等病理產(chǎn)物。因此，本病主要集中于脾、腎兩臟器，涉及心、肺等其他臟器，各種病因交雜致腎臟受損且遷延不愈。

1 藥對配伍概述

藥對又稱對藥，是指臨床中較為固定的兩味藥物搭配后而起到良好治療效果的配伍形式。藥對并不是任意藥物的隨意組合，而是多年來歷代醫(yī)家經(jīng)驗的總結(jié)?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·靈樞》[3]中記載，半夏與秫米配伍可治療“邪氣之客人也，或令人目不瞑”?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·素問》[4]認為，烏賊骨和茜草配伍可治療血枯經(jīng)閉。張仲景開創(chuàng)辨證論治之先河，其在《傷寒雜病論》二百余個組方中共運用藥對四十余對。《溫病條辨》[5]多運用三焦辨證，藥對配伍十分謹慎，為后人留下寶貴經(jīng)驗。近代醫(yī)家施今墨精于研究藥對，臨證治療雖藥味繁多，但配伍精妙[6]。藥對是復(fù)方中不可或缺的成分，藥對的深度挖掘及用藥經(jīng)驗可為臨床中方劑的應(yīng)用提供更好的理論支撐。

2 藥對配伍在慢性腎衰竭中的應(yīng)用

2.1 黃芪-山藥

黃芪-山藥藥對適用于脾腎虧虛型慢性腎衰竭的治療。此類證型宜重補益，尤其是補益脾腎兩臟。腎為先天之本，具有藏精之功能，為人體一身元氣之所在；脾為后天之本，居于中央，主藏血，為五臟六腑氣血生化之源?！盁o陽則陰無以生，無陰則陽無以化”，二者相互資養(yǎng)、相互促進。因此，脾腎虧虛易導(dǎo)致機體功能紊亂，特別是慢性腎衰竭患者，先天之精乏源，而后天之本難化，臨床上更易表現(xiàn)出疲乏無力、氣短懶言、健忘等虛象，故治療時當選用補益脾腎之藥對。

黃芪-山藥為補益常用藥對。黃芪味甘，性微溫，歸肺、脾、經(jīng)，具有補氣升陽、固表止汗、利水消腫、生津養(yǎng)血等功效，臨床中內(nèi)服、外用十分普遍[7]。山藥味甘，性溫，歸肺、脾、腎經(jīng)，具有補脾養(yǎng)胃、潤肺止咳、補腎澀精之功效。黃芪、山藥配伍既可補氣升陽，又可兼顧臟腑，脾腎雙補，二者相互作用，相得益彰。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷可通過調(diào)控炎癥小體NLRP3/胱天蛋白酶-1信號通路，抑制大鼠腎間質(zhì)纖維化，延緩腎臟衰竭，從而對腎臟發(fā)揮保護作用[8]。研究表明，黃芪甲苷Ⅳ通過激活核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2/血紅素加氧酶1信號通路，介導(dǎo)機體抗炎、抗氧化功能的激活，對尿毒癥大鼠的腎臟有一定的保護作用[9]。江璇等[10]研究發(fā)現(xiàn)，實驗組大鼠的尿蛋白、血肌酐等水平較模型組明顯降低，磷酸化母親信號蛋白同源物3（small mothers against decapentaplegic homolog 3，Smad3）等相關(guān)蛋白的表達水平降低，纖維組織增生減少，提示黃芪甲苷可減輕大鼠腎臟纖維化，提高其腎功能。張文杰等[11]研究發(fā)現(xiàn)，山藥多糖可顯著改善大鼠的尿蛋白、血肌酐、尿素氮水平，從而延緩腎衰竭。高子涵等[12]開展隨機分組實驗，經(jīng)過3周的給藥時間，發(fā)現(xiàn)實驗組小鼠各項腎功能指標較前顯著下降，通過Masson染色觀察腎纖維組織，得出結(jié)論證實腎小球腫脹和腎臟纖維化得到明顯改善，該機制可能與抑制醛糖還原酶通路有關(guān)。唐群等[13]研究發(fā)現(xiàn)，山藥多糖通過上調(diào)腎組織中缺氧誘導(dǎo)因子-1α的表達水平，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子的表達，從而對腎組織起保護作用。一項Meta分析研究發(fā)現(xiàn)，黃芪-山藥聯(lián)合西醫(yī)治療可延緩糖尿病腎病患者的疾病進展，證實兩味藥相伍具有更好的療效[14]。

2.2 茯苓-澤瀉

茯苓-澤瀉藥對適用于濕熱內(nèi)擾型慢性腎衰竭的治療。此類證型宜重攻邪?！端貑枴そ?jīng)脈別論》指出：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱”，說明水液的形成與肺、脾、腎、三焦等密切相關(guān)。脾腎虧虛，無力推動水液運行，水液停聚全身各處，致濕濁內(nèi)生，久發(fā)郁熱，使病情纏綿難愈。其臨床上表現(xiàn)為水腫、尿少、煩熱、舌淡胖大有齒痕、苔白膩或黃膩，治療上應(yīng)重于去宛陳莝，邪祛則正復(fù)，故宜選用清熱祛濕、利濕去濁藥物。

茯苓-澤瀉為臨床上清熱祛濕常用藥對。茯苓味甘淡，性平，甘能補，淡能滲，既可驅(qū)邪又能扶正，歸肺、脾、腎、心經(jīng)，且藥性平和，具有利水消腫，健脾滲濕之功，主治水腫尿少、脾虛便溏、心神不安。澤瀉味甘淡，性寒，歸腎、膀胱經(jīng)，擅長利水滲濕，泄熱，化濁降脂，臨床上多用于水腫脹滿、尿少等，乃利水之主藥。茯苓與澤瀉雖均屬甘淡之品，但茯苓具有補益之效，澤瀉偏寒，泄熱之功突出，二者相伍，補瀉同用，利水滲濕功效倍增，利水不傷陰。

趙梓童等[15]研究發(fā)現(xiàn)，茯苓皮提取物可保護小鼠腎臟功能，推測其可能與促進尿酸排泄、降低炎癥因子水平有關(guān)。譚悅琪[16]研究證實，茯苓酸通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的表達，調(diào)控蛋白轉(zhuǎn)化過程，進而改善腎臟纖維化。Dou等[17]研究認為，澤瀉可通過抑制炎癥因子的表達、降低脂代謝，從而減輕慢性腎臟病大鼠的腎臟纖維化。Chen等[18]研究發(fā)現(xiàn)，一種新型的腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑25-O-甲基澤瀉醇可選擇性地抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β介導(dǎo)的Smad3磷酸化，進而減輕腎小管間質(zhì)纖維化。劉明等[19]研究發(fā)現(xiàn)，茯苓-澤瀉以1∶1藥對配伍進行煎煮，可降低模型大鼠24h尿蛋白水平，降低血肌酐水平，并升高血清白蛋白水平。另有研究證實，以茯苓、澤瀉為主要成分的五苓散可顯著改善腎臟纖維化，間接提示二者協(xié)同對腎臟發(fā)揮保護作用[20-21]。

2.3 丹參-川芎

丹參-川芎藥對適用于瘀血阻滯型慢性腎衰竭的治療?！熬貌∪虢j(luò)”“久病必瘀”，瘀血既是病理產(chǎn)物，又是致病因素，貫穿疾病始終。疾病后期，五臟虛損，尤以脾腎虧虛為主，氣虛無力推動水液，發(fā)為水腫?！督饏T要略》[22]記載“血不利，則為水”，瘀血停滯，影響全身水液運行，進而加重水腫，瘀血日久又可生成痰濕，聚而相互膠著，加重病情，因此久病入絡(luò)發(fā)為血瘀。其臨床表現(xiàn)為面色晦暗、肌膚甲錯、身體刺痛、舌色紫暗、舌下瘀斑瘀點，故治療上宜行氣活血化瘀。

丹參-川芎為臨床活血化瘀常用藥對。丹參始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，性味苦、微寒，歸于心、肝經(jīng)，具有活血化瘀止痛、清心涼血除煩之功效，是行補相兼之品，虛則療之，瘀則散之，故賦其“功同四物，能祛瘀以生新”之稱謂，有“破宿血，補新生血”之稱，被譽為“活血化瘀之圣藥”。川芎歸肝、膽、心經(jīng)，性味辛溫，具有活血行氣、祛風止痛、鎮(zhèn)靜功效，其走而不守，既能行散，上行可達顛頂，又入血分，下行可達血海，乃血中之氣藥，氣中之血藥。氣為血之帥，氣能行氣，氣行則血行，川芎具有行氣活血之功效，其可使丹參活血化瘀之功效進一步增強，二者共用起到相須的作用。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，丹參可抵抗糖尿病的腎損傷，對腎臟功能起改善作用[23]。研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA可能通過抑制RIP3/FUNDC1信號通路，改善腎小管功能，保護腎臟[24]。趙曄[25]研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予川芎素的觀察組患者，其治療總有效率>93.3%，進一步說明川芎可減輕炎癥反應(yīng)，改善腎功能。鄭雷等[26]研究發(fā)現(xiàn)，洋川芎內(nèi)酯A通過下調(diào)Wnt4/β-catenin信號通路，對腎臟起保護作用。Yang等[27]研究證實，川芎乙醇提取物通過抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，改善糖尿病腎病大鼠的腎功能。另有多項研究表明，中成藥丹參川芎注射液可改善腎功能，延緩腎臟疾病進展，提示二者相伍具有更好的療效[28-30]。

2.4 大黃-積雪草

大黃-積雪草藥對適用于濁毒內(nèi)留型慢性腎衰竭的治療?！皾帷弊畛踔傅氖撬冗\化所生精微中濃濁部分；“毒”含義比較寬泛，既可指藥毒，分為“大毒”“小毒”，又可指熱毒、濕毒、瘀毒等。脾腎臟器衰敗，清無以化，濁難以出，濁毒不去而留于機體，由局部到全身各處，二者極易相生互助，形成病理產(chǎn)物，進一步敗壞臟器，使疾病更加纏綿難愈。臨床上多表現(xiàn)為惡心嘔吐、面色黧黑、胸悶氣急等不適，故治宜去宛陳莝，法用化濁、解毒、通絡(luò)。

大黃-積雪草為臨床上瀉濁解毒常用藥對配伍。大黃性味苦寒，有瀉下攻積、清熱瀉火、逐瘀通經(jīng)、利濕退黃之功。《神農(nóng)本草經(jīng)》[31]云：“破癥瘕積聚，留飲宿食，蕩滌腸胃，推陳致新?！狈e雪草又名落得打，味苦辛，性寒，歸脾、肝、腎經(jīng)，具有清熱利濕、解毒消腫之功效，臨床善于治療濕熱黃疸、癰腫瘡毒、石淋血淋等，也可搗敷熱腫丹毒，兩藥相伍，共達瀉濁解毒、清利濕熱之效。

宋維維等[32]給予手術(shù)灌腸組腎功能衰竭大鼠100%濃度的大黃藥液，結(jié)果顯示大鼠的血肌酐、尿素氮水平均低于對照組，表明大黃可經(jīng)腸道減輕腎臟損傷，從而延緩腎衰竭。趙瀚微等[33]研究發(fā)現(xiàn)，一方面大黃通過抑制整合素連接激酶/絲裂原活化蛋白激酶信號通路，減少整合素連接激酶的表達，阻礙炎癥的發(fā)生，改善腎功能；另一方面其可直接抑制炎癥的產(chǎn)生和進展，修復(fù)腎功能。侯偉娜等[34]研究發(fā)現(xiàn)，大黃配方顆粒通過調(diào)節(jié)Janus激酶2、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3信號通路，導(dǎo)致經(jīng)慶大霉素誘導(dǎo)的腎臟損傷指標顯著下降，顯著改善腎臟病理組織，緩解小鼠腎組織氧化應(yīng)激損傷。Zhang等[35]研究發(fā)現(xiàn)，大黃酸不僅可上調(diào)Klotho的表達，亦可通過逆轉(zhuǎn)Klotho缺乏癥對腎臟起保護作用。朱時玉等[36]研究發(fā)現(xiàn)，積雪草苷對腎缺血再灌注損傷有保護作用。朱恒杰等[37]研究發(fā)現(xiàn)，積雪草甘可抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善大鼠腎臟損傷狀況，可能與激活核因子E2相關(guān)因子2/血紅素加氧酶1（Nrf2/HO-I）信號通路有關(guān)。朱曉玲等[38-39]研究發(fā)現(xiàn)，積雪草苷和大黃素二者可共同作用抑制炎癥細胞因子TNF-α上調(diào)所致的腎臟局部C3生成的增多，保護腎功能，從而延緩疾病進展。

3 小結(jié)與展望

西醫(yī)治療慢性腎衰竭主要通過飲食療法、控制血壓、減少蛋白尿、治療并發(fā)癥、腎臟替代治療等，但仍存在不良反應(yīng)大、治療費用高、患者依從性差等各種問題。中醫(yī)善根據(jù)患者病情進行辨證論治，選用對應(yīng)方藥治療。慢性腎衰竭患者宜補益脾腎，清熱除濕，活血化瘀，化濁解毒，常用中藥包括黃芪、黨參、大黃、丹參、積雪草等。國內(nèi)外研究均證實中藥治療慢性腎衰竭的效果較為顯著，但目前對藥對的機制研究及藥理作用尚未明確，仍需更進一步深入研究。