右美托咪定在老年患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙中的研究進(jìn)展

劉麗佳，路建，周紅梅

嘉興市第二醫(yī)院麻醉科，浙江嘉興 314000

術(shù)后認(rèn)知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是指術(shù)前無(wú)認(rèn)知功能障礙的患者在術(shù)后一定時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)的記憶受損、注意力減退、定向力障礙、人格改變等神經(jīng)功能紊亂癥狀。POCD是常見(jiàn)的老年患者術(shù)后神經(jīng)精神并發(fā)癥，尤其常見(jiàn)于重大手術(shù)、急診手術(shù)患者，其發(fā)生率為25%～40%[1]。POCD的發(fā)生可延長(zhǎng)患者的住院時(shí)間，增加其他并發(fā)癥的發(fā)生率，嚴(yán)重影響老年患者的生活質(zhì)量，并加重其醫(yī)療護(hù)理負(fù)擔(dān)。研究表明，右美托咪定對(duì)α2腎上腺素能受體具有高度選擇性激動(dòng)作用，具有良好的鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮等藥理作用[2]?，F(xiàn)已證實(shí)右美托咪定具有潛在保護(hù)圍手術(shù)期患者心、腦、肺、腎等器官的作用。

1 圍手術(shù)期相關(guān)認(rèn)知改變的定義

近年來(lái)，一國(guó)際多學(xué)科工作組（包括麻醉學(xué)、神經(jīng)病學(xué)、老年病學(xué)、精神病學(xué)、神經(jīng)心理學(xué)、外科學(xué)和心理學(xué)）建議將“圍手術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙”作為術(shù)前或術(shù)后診斷出認(rèn)知障礙的總稱，這對(duì)建立臨床統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)、促進(jìn)不同領(lǐng)域之間的交流具有重要意義。圍手術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙包括術(shù)前已確診的神經(jīng)認(rèn)知障礙、任何形式的急性事件（如術(shù)后1周內(nèi)或出院前發(fā)生的術(shù)后譫妄）、術(shù)后30d內(nèi)出現(xiàn)的認(rèn)知功能減退（延遲神經(jīng)認(rèn)知恢復(fù)）以及術(shù)后12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)的認(rèn)知減退（術(shù)后神經(jīng)認(rèn)知障礙）[3]。目前，基礎(chǔ)和臨床研究中并沒(méi)有對(duì)POCD的準(zhǔn)確定義[4]。大多數(shù)臨床及臨床前試驗(yàn)的主要觀察結(jié)果是術(shù)后30d內(nèi)的認(rèn)知功能變化，因此許多研究使用“POCD”定義“延遲神經(jīng)認(rèn)知恢復(fù)”和“術(shù)后神經(jīng)認(rèn)知障礙”[1]。

目前，神經(jīng)心理測(cè)試是臨床診斷和研究POCD的常用方法，包括簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查（mini mental state exam，MMSE）量表、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表等。MMSE量表包括時(shí)空定向力、注意力、記憶力、語(yǔ)言能力等方面共30道題的測(cè)試內(nèi)容，是目前最常用的認(rèn)知功能篩查量表，適用于POCD的評(píng)估。

2 POCD發(fā)生的相關(guān)因素

2.1 患者因素

隨著年齡增長(zhǎng)，腦容量和腦白質(zhì)緩慢減少，神經(jīng)元功能減退。除神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生變化外，老年患者的系統(tǒng)代償和自身調(diào)節(jié)能力下降，創(chuàng)傷、手術(shù)及麻醉的應(yīng)激能力降低，藥物清除能力減退導(dǎo)致對(duì)藥物的敏感性發(fā)生改變。多系統(tǒng)生理結(jié)構(gòu)和功能的改變導(dǎo)致老年患者是POCD的高發(fā)人群。越來(lái)越多的臨床研究表明，高齡是POCD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5-6]。

糖尿病也被認(rèn)為是術(shù)后POCD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7-8]。異常高血糖會(huì)誘發(fā)神經(jīng)元變性和炎癥反應(yīng)。一項(xiàng)體外研究顯示，高血糖可增強(qiáng)脂多糖誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞活化和炎癥細(xì)胞因子的釋放[9]。另有研究表明，與無(wú)糖尿病患者相比，糖尿病患者患 POCD的風(fēng)險(xiǎn) 高出1.26倍[10]。糖化血紅蛋白可反映患者近8～12周內(nèi)的血糖控制情況。糖尿病患者糖化血紅蛋白水平升高可進(jìn)一步增加POCD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，患者術(shù)前緊張和焦慮情緒、較低的受教育程度、術(shù)前獨(dú)居或居住在養(yǎng)老院等因素也可增加POCD的發(fā)生率[8,11-12]。

2.2 手術(shù)相關(guān)因素

手術(shù)誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥反應(yīng)是POCD發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素之一。Rosczyk等[13]研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)可誘導(dǎo)老年小鼠海馬中白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β水平增加，此研究結(jié)論支持神經(jīng)炎癥可能是POCD的潛在原因的觀點(diǎn)。海馬中IL-1β水平升高可損害突觸可塑性，損害學(xué)習(xí)和記憶功能。手術(shù)引起機(jī)體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，且不同類型手術(shù)術(shù)后POCD的發(fā)生率不同。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)心臟手術(shù)患者的POCD發(fā)病率較高，體外循環(huán)下心臟手術(shù)患者POCD的發(fā)生率為33%～83%，推測(cè)其與術(shù)中低灌注、低體溫、手術(shù)創(chuàng)傷大等因素有關(guān)[14-15]。另有研究表明，手術(shù)患者發(fā)生POCD與應(yīng)用體外循環(huán)無(wú)明顯相關(guān)性[16]。圍手術(shù)期患者體溫過(guò)低和術(shù)后疼痛是POCD的危險(xiǎn)因素，手術(shù)持續(xù)時(shí)間對(duì) POCD 的發(fā)生率無(wú)影響[6-17]。

2.3 麻醉相關(guān)因素

研究發(fā)現(xiàn)，麻醉藥物可通過(guò)激動(dòng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的γ-氨基丁酸受體或拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受體而發(fā)揮全麻作用[18]。藥物暴露后突觸聯(lián)系的急性和長(zhǎng)期變化被認(rèn)為是術(shù)后認(rèn)知功能障礙的原因之一，老年人相較中年人而言，其大腦更易受全麻藥物的影響，但其原因尚未明確[19]。七氟烷、異氟烷等吸入性麻醉藥物可增加POCD的發(fā)生率，而右美托咪定對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能具有保護(hù)作用[20-22]。不同麻醉方式或許對(duì)患者術(shù)后認(rèn)知產(chǎn)生不同影響。Ezhevskaya等[23]研究發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)全麻方案相比，在多節(jié)段胸腰椎減壓融合術(shù)后，全麻聯(lián)合硬膜外麻醉加術(shù)后硬膜外鎮(zhèn)痛在患者的疼痛管理、細(xì)胞免疫功能、全身炎癥和術(shù)后認(rèn)知功能方面發(fā)揮顯著積極作用。另有多項(xiàng)研究表明，全身麻醉和椎管內(nèi)麻醉患者術(shù)后POCD的發(fā)生率無(wú)顯著差異[24-25]。麻醉深度對(duì)POCD的影響存在不同的結(jié)論。研究表明應(yīng)用腦電雙頻譜指數(shù)可減少21%丙泊酚和30%吸入性麻醉藥的使用，避免麻醉過(guò)深，降低POCD的發(fā)生率[26]。Hou等[27]認(rèn)為較淺的麻醉深度可減輕POCD。另有研究表明，老年患者術(shù)中深麻醉狀態(tài)可有效改善其術(shù)后認(rèn)知功能，降低POCD的發(fā)生率[28-29]。

3 右美托咪定對(duì)POCD的保護(hù)機(jī)制

Meta分析研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定與接受全身麻醉手術(shù)的老年患者發(fā)生POCD的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，右美托咪定可被視為老年患者POCD 的預(yù)防措施[30]。目前，POCD的發(fā)病機(jī)制并未明確，可涉及神經(jīng)炎癥、應(yīng)激反應(yīng)、氧化作用和突觸改變等方面，涉及神經(jīng)、免疫及內(nèi)分泌等多個(gè)系統(tǒng)。右美托咪定的術(shù)后認(rèn)知功能保護(hù)作用與以下機(jī)制有關(guān)。

3.1 抑制應(yīng)激反應(yīng)

手術(shù)和麻醉可引起機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，兒茶酚胺類與糖皮質(zhì)激素水平升高。在經(jīng)鼻蝶竇手術(shù)患者中應(yīng)用右美托咪定可降低其去甲腎上腺素水平[31]。在體外冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)患者中應(yīng)用右美托咪定，手術(shù)結(jié)束時(shí)患者的皮質(zhì)醇、腎上腺素和去甲腎上腺素水平明顯降低[32]。

3.2 抑制炎癥反應(yīng)

一項(xiàng)動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可使認(rèn)知功能障礙大鼠的IL-17A、S-100鈣結(jié)合蛋白β、腫瘤壞死因子-α、IL-6和IL-1β的表達(dá)水平降低，從而有效改善POCD[33]。S-100鈣結(jié)合蛋白β通常不會(huì)出現(xiàn)在血漿中，當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷嚴(yán)重且有血-腦脊液屏障受損時(shí)，S-100鈣結(jié)合蛋白β才會(huì)在血液中被檢測(cè)到。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在全麻期間持續(xù)靜脈泵注右美托咪定可減緩重癥顱腦損傷患者血漿中腫瘤壞死因子-α、IL-6和S-100鈣結(jié)合蛋白β水平的升高，抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，有利于患者的術(shù)后恢復(fù)[34]。雖有證據(jù)表明右美托咪定具有神經(jīng)抗炎特性，但Deiner等[35]的一項(xiàng)大型前瞻性臨床試驗(yàn)表明，術(shù)中應(yīng)用 右美托咪定 并不能預(yù)防術(shù)后譫妄或POCD。因此，仍需更大規(guī)模的臨床研究證實(shí)右美托咪定在降低POCD中的作用。

3.3 抑制氧化作用

機(jī)體正常代謝產(chǎn)生活性氧以維持組織和細(xì)胞的正常功能。在手術(shù)刺激情況下，機(jī)體細(xì)胞內(nèi)氧化物的產(chǎn)生和抗氧化作用不平衡，導(dǎo)致過(guò)多活性氧蓄積，產(chǎn)生不良反應(yīng)，進(jìn)一步導(dǎo)致衰老和疾病。超氧化物歧化酶是機(jī)體重要的氧自由基清除劑，能清除過(guò)多的活性氧，減輕氧化作用。Xie等[36]開(kāi)展的一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用右美托咪定的老年小鼠術(shù)后體內(nèi)超氧化物歧化酶活性增強(qiáng)，且術(shù)后認(rèn)知功能得以改善。另有研究表明，右美托咪定可使老年患者術(shù)后超氧化物歧化酶水平升高，對(duì)認(rèn)知功能發(fā)揮保護(hù)作用[37-38]。因此，右美托咪定可抑制氧化應(yīng)激作用，發(fā)揮腦保護(hù)作用，從而預(yù)防POCD的發(fā)生。

3.4 減少鎮(zhèn)靜藥物用量

右美托咪定具有鎮(zhèn)靜、催眠的藥理作用，常與其他鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物聯(lián)合應(yīng)用，具有協(xié)同效應(yīng)，可減少其他全麻藥物的使用劑量。研究證實(shí)，聯(lián)合應(yīng)用右美托咪定可減少鎮(zhèn)靜藥物、阿片類鎮(zhèn)痛藥及肌松藥的使用劑量，且有效降低術(shù)后早期MMSE評(píng)分[39]。

4 小結(jié)與展望

大量研究表明，右美托咪定具有良好的預(yù)防POCD的作用。因已確診譫妄、POCD的治療方法選擇有限，在患者圍手術(shù)期進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并降低風(fēng)險(xiǎn)可能是管理術(shù)后譫妄、POCD的最有效方法[40]。截至目前，在治療干預(yù)取得進(jìn)一步進(jìn)展之前，預(yù)防性 策略、早期識(shí)別和圍手術(shù)期危險(xiǎn)因素的管理是處理POCD的最佳方式，而右美托咪定是一種不錯(cuò)的選擇。