白血病抑制因子在腫瘤中的研究進(jìn)展

李聲釗，賴澤迎，王清水

福建師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院（福州 350117）

白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor,LIF）又稱DA 細(xì)胞人白介素（human interleukin for DA cells, HILDA)、膽堿能分化因子，是白介素-6（interleukin-6, IL-6）超家族的多效性細(xì)胞因子[1-2]。LIF 在胚胎發(fā)育、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)等生理和病理過程中都發(fā)揮著重要作用，且在體內(nèi)幾乎所有組織類型中都有表達(dá)[3-5]。而在各種癌癥中，LIF 的表達(dá)與癌癥特性有關(guān)，如LIF 在直腸癌中表達(dá)上升，作為腫瘤蛋白53（tumor protein 53, p53）的重要負(fù)調(diào)節(jié)因子增加了腫瘤的化學(xué)抗性[6]；LIF 在胃癌中表達(dá)下調(diào)，與臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和較差的總生存期顯著相關(guān)[7]。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)LIF在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮著重要作用。目前LIF 在腫瘤中的作用機(jī)制尚不清楚，并且可能因組織類型而異。本文總結(jié)了LIF 在癌癥中的表達(dá)、功能和作用機(jī)制，探討通過調(diào)節(jié)LIF 水平及其功能，挖掘其在癌癥治療中的潛在價(jià)值。

1 LIF簡介

1.1 LIF及其受體

LIF 與IL-6、白介素-11（interleukin-11,IL-11）、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子（ciliary neurotrophic factor, CNTF）、抑瘤素M（oncostatin M, OSM）、心肌營養(yǎng)素-1（cardiotrophin 1, CT-1）、類心肌營養(yǎng)素樣細(xì)胞因子（cardiotrophin-like cytokine,CLC）和白介素-27（interleukin-27, IL-27）等細(xì)胞因子組成IL-6 家族[8]。與該家族其他成員一樣，LIF 以上上下下的構(gòu)象形式存在于一個(gè)緊密的四螺旋束中，通過與細(xì)胞因子受體糖蛋白130（gp130）結(jié)合發(fā)揮作用。LIF 與其受體的信號(hào)傳導(dǎo)復(fù)合物是由三聚體組成，包括LIF 與一分子gp130 結(jié)合及另一個(gè)LIF 受體（leukemia inhibitory factor receptor, LIFR）[9]。LIF 首先與LIFR 結(jié)合，后與gp130 形成高親和力功能復(fù)合物，然后與下游通路形成信號(hào)傳導(dǎo)。

1.2 LIF的生物學(xué)功能

LIF 是一種由多種不同細(xì)胞類型在體外分泌的糖蛋白，在成纖維細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞中由各種誘導(dǎo)劑（如血清、白細(xì)胞介素-IP 和表皮生長因子誘導(dǎo)劑）誘導(dǎo)。由于廣泛且可變的糖基化，LIF 的分子量范圍為38～67 kDa，而非糖基化的分子量為20 kDa[1,10]。LIF在體外的生物學(xué)功能似乎與糖基化程度無關(guān)，但糖基化是否會(huì)影響LIF 在體內(nèi)的穩(wěn)定性和功能還有待研究[11]。

LIF是一種具有多樣生物活性的多功能分子，是胚胎干細(xì)胞自我更新和維持干細(xì)胞狀態(tài)所必需的因子之一。此外，LIF 可以影響干細(xì)胞向特定細(xì)胞系分化[12-13]。在成骨細(xì)胞的形成中，LIF 是人類破骨細(xì)胞衍生的耦合因子，在骨和關(guān)節(jié)微環(huán)境中局部產(chǎn)生，通過刺激成骨細(xì)胞分化和骨形成，對(duì)正常的骨重塑和生長起著至關(guān)重要的作用[13-14]。LIF在神經(jīng)元發(fā)育的各個(gè)方面起著重要作用，包括表型確定、存活和調(diào)節(jié)神經(jīng)元發(fā)育期間的成熟[15]。LIF 也影響著機(jī)體的免疫系統(tǒng)，在LIF 存在下分化的未成熟樹突狀細(xì)胞被證明在MHCII、CD40或CD86 分子的表達(dá)和抗原攝取功能方面顯著增強(qiáng)[16]。LIF 在腫瘤的發(fā)生中扮演著十分重要的角色，已經(jīng)成為一些腫瘤治療的新靶點(diǎn)。

2 LIF在癌細(xì)胞中的表達(dá)與功能

2.1 LIF影響癌細(xì)胞侵襲

LIF 促進(jìn)了癌細(xì)胞的侵襲。LIF 的表達(dá)水平和分泌水平在乳腺癌相關(guān)脂肪細(xì)胞中顯著上調(diào)，并以旁分泌方式作用于鄰近的乳腺癌細(xì)胞。脂肪細(xì)胞與乳腺癌細(xì)胞之間的相互作用依賴于LIF 和趨化因子（C-X-C motif chemokine ligands, CXCLs）間的正反饋循環(huán)，這促進(jìn)了乳腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移[17]。對(duì)人口腔鱗狀細(xì)胞癌（oral squamous cell carcinoma,OSCC）細(xì)胞系和正常人真皮成纖維細(xì)胞（normal human dermal fibroblasts, NHDF）進(jìn)行體外研究，發(fā)現(xiàn)OSCC 衍生的條件培養(yǎng)基刺激成纖維細(xì)胞產(chǎn)生LIF，而LIF 又參與癌細(xì)胞侵襲[18]。與正常組織相比，腫瘤組織中LIF 的mRNA 和蛋白表達(dá)水平顯著升高。臨床上，LIF 的過表達(dá)與侵襲性腫瘤特征呈正相關(guān)。對(duì)接受不同水平LIF 刺激的A549 細(xì)胞進(jìn)行功能實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)LIF 處理增強(qiáng)了細(xì)胞侵襲[19]。在研究脊索瘤細(xì)胞的侵襲性特征時(shí)發(fā)現(xiàn)，LIF 的表達(dá)水平與脊索瘤患者樣本的腫瘤大小和總生存期相關(guān)，采用重組LIF 處理顯示LIF促進(jìn)了癌細(xì)胞的侵襲性[20]。而在透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（clear cell renal cell carcinoma, ccRCC）患者中發(fā)現(xiàn)LIF 的mRNA 和蛋白表達(dá)水平顯著升高，LIF 敲低則可以抑制ccRCC 細(xì)胞的侵襲[21]。在人膽管癌（cholangiocarcinoma, CCA）中敲低LIF同樣發(fā)現(xiàn)可抑制癌細(xì)胞侵襲，且CCA 樣品中的mRNA 和LIF 蛋白水平顯著增加[22]。

2.2 LIF影響癌細(xì)胞增殖

與正常組織相比，非小細(xì)胞腫瘤組織中LIF的mRNA 和蛋白表達(dá)水平上調(diào)，并促進(jìn)了癌細(xì)胞增殖[19]。在體外用重組LIF 對(duì)乳腺癌細(xì)胞處理實(shí)驗(yàn)表明，LIF 促進(jìn)了乳腺癌細(xì)胞的增殖和錨定性生長，異位表達(dá)LIF 加強(qiáng)了細(xì)胞增殖能力，對(duì)LIF 進(jìn)行敲弱抑制了細(xì)胞的生長[23]。而宮頸癌細(xì)胞SiHa 和CaSki 的體外實(shí)驗(yàn)表明LIF 抑制了癌細(xì)胞的增殖[24]。LBX2 反義RNA 1（LBX2-AS1）被鑒定為一種致癌長鏈非編碼RNA（long noncoding RNA, lncRNA），能使miR-491-5p 海綿進(jìn)一步上調(diào)細(xì)胞內(nèi)的LIF 表達(dá)水平，隨后激活的白血病抑制因子/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活因子3（leukemia inhibitory factor/signal transducers and activators of transcription 3, LIF/STAT3）信號(hào)傳導(dǎo)促進(jìn)膠質(zhì)瘤的增殖和上皮間質(zhì)的轉(zhuǎn)化[25]。

2.3 LIF影響癌細(xì)胞遷移

非小細(xì)胞肺腫瘤組織中LIF 的mRNA 和蛋白表達(dá)水平顯著升高，用重組LIF 處理促進(jìn)了非小細(xì)胞肺癌的遷移[19]。經(jīng)過LIF 處理的脊索瘤細(xì)胞也表現(xiàn)出了遷移效果，結(jié)果表明LIF 促進(jìn)了癌細(xì)胞的遷移[20]。構(gòu)建LIF-shRNA 轉(zhuǎn)染786-o 和ACHN 腎癌細(xì)胞后，同樣證實(shí)了LIF 具有促進(jìn)腎癌細(xì)胞遷移的能力[21]。黑色素瘤細(xì)胞中的LIF 被轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor-beta,TGF-β）強(qiáng)烈上調(diào)，LIF 表達(dá)變化是TGF-β 介導(dǎo)的細(xì)胞遷移抑制所必需的，通過上調(diào)細(xì)胞內(nèi)的LIF 可抑制細(xì)胞生長、防止細(xì)胞遷移和侵襲[2]。而在乳腺癌中發(fā)現(xiàn)LIF 激活了蛋白激酶B-雷帕霉素機(jī)械靶蛋白（protein kinase B-mechanistic target of rapamycin, AKT-mTOR）信號(hào)通路，從而促進(jìn)了乳腺癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移[23]。在研究口腔癌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的相互作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，OSCC 可刺激成纖維細(xì)胞產(chǎn)生LIF，用抗LIF 中和抗體逆轉(zhuǎn)了與成纖維細(xì)胞共培養(yǎng)的OSCC 細(xì)胞的遷移[18]。

2.4 LIF影響癌干細(xì)胞干性

使用LIF 處理軟瓊脂中的脊索瘤細(xì)胞，與在沒有LIF 的培養(yǎng)基中生長的細(xì)胞相比，LIF給藥的細(xì)胞形成腫瘤球的數(shù)量顯著增加[20]。巢癌相關(guān)間充質(zhì)干細(xì)胞（ovarian cancer-associated mesenchymal stem cells, CA-MSC）不僅表達(dá)高水平的IL-6，還表達(dá)LIF，實(shí)驗(yàn)表明CA-MSC 通過旁分泌IL-6 和LIF 激活卵巢癌細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducers and activators of transcription 3, STAT3）信號(hào)通路，增加腫瘤細(xì)胞的干細(xì)胞性[26]。從胃癌患者中分離出的少數(shù)癌細(xì)胞能夠在表皮細(xì)胞生長因子（epidermal growth factor, EGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（basic fibrobast growth factor, BFGF）、LIF 和肝素?zé)o血清培養(yǎng)基中形成球體細(xì)胞，并在免疫缺陷裸鼠皮下注射后形成異種移植瘤，說明LIF 可能參與胃癌細(xì)胞的球體細(xì)胞生成[27]。人胰腺癌細(xì)胞系在含有LIF 的癌干細(xì)胞（cancer stem cell, CSC）誘導(dǎo)培養(yǎng)基中培養(yǎng)后，也獲得了球形細(xì)胞，表現(xiàn)出較高的致瘤潛力[28]。在共培養(yǎng)的條件下，癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer associated fibroblast, CAF）是LIF 的生產(chǎn)者，使用CAF 條件培養(yǎng)基和人類LIF 蛋白的處理顯著促進(jìn)了干細(xì)胞的形成，此外，結(jié)果表明，在存在CAF 分泌的LIF 的情況下，激活乳腺癌細(xì)胞中的LIFR 信號(hào)可以增加乳腺癌干細(xì)胞標(biāo)記物CD24-/CD44+[29]。

2.5 LIF影響癌細(xì)胞化學(xué)抗性

使用LIF 處理加有紫杉醇和硼替佐米的脊索瘤細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)LIF 增加了脊索瘤細(xì)胞對(duì)紫杉醇和硼替佐米的化學(xué)抗性[20]。使用LIF 處理胃癌（gastric cancer, GC）細(xì)胞系和患者來源的異種移植（patient-derivedxenografts, PDX）細(xì)胞，結(jié)果表明LIF 在GC 細(xì)胞系和PDX 細(xì)胞中降低了致瘤性和化療抵抗[30]。髓母細(xì)胞瘤（medulloblastoma,MB）是最常見的小兒惡性腦腫瘤，在體外用IL-6 家族細(xì)胞因子（IL-6、OSM、LIF 或IL-11）處理的MB 細(xì)胞會(huì)增強(qiáng)的JAK 激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子3（janus kinase/signal transducers and activators of transcription 3, JAK-STAT3） 活性和細(xì)胞耐藥性[31]。LIF 是人類結(jié)直腸癌細(xì)胞中p53 的重要負(fù)調(diào)節(jié)因子，LIF 的過表達(dá)主要以p53依賴性的方式增加培養(yǎng)的結(jié)直腸癌細(xì)胞和結(jié)直腸PDX 腫瘤的化學(xué)耐藥性[6]。

2.6 LIF影響癌細(xì)胞免疫逃逸

癌癥對(duì)免疫治療的反應(yīng)取決于CD8+T 細(xì)胞的浸潤和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的存在，而LIF 在調(diào)節(jié)CD8+T 細(xì)胞腫瘤浸潤中起著關(guān)鍵作用。LIF 的阻斷可以降低CD206、CD163 和趨化因子配體2（chemokine ligand 2, CCL2）的水平，并誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中趨化因子CXC 配體9（chemokine CXC ligand 9, CXCL9）的表達(dá)，解除CXCL9 的表觀遺傳沉默，觸發(fā)CD8+T 細(xì)胞腫瘤浸潤。LIF 中和抗體抑制聯(lián)合PD1 免疫檢查點(diǎn)可促進(jìn)腫瘤消退、免疫記憶和總生存率的提高[32]。另外，LIF通過介導(dǎo)LIFR-STAT3 信號(hào)通路直接激活巨噬細(xì)胞成為M2 型。藥物順鉑誘導(dǎo)的缺氧誘導(dǎo)因子1（hypoxia-inducible factor 1α, HIF-1α）信號(hào)激活可直接驅(qū)動(dòng)LIF 的轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)胃腫瘤對(duì)化療藥物的耐藥性。阻斷LIF 有效提高了腫瘤細(xì)胞的化療敏感性，并進(jìn)一步抑制了化療下腫瘤的生長速率[33]。最近發(fā)現(xiàn)了一種新機(jī)制，即肝激酶B1（liver kinase B1, LkB1）突變腫瘤中的自分泌LIF信號(hào)通過在免疫微環(huán)境中重塑髓樣細(xì)胞來促進(jìn)腫瘤發(fā)生，通過基因靶向或中和抗體抑制LkB1 突變腫瘤中的LIF 信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致Arg1 間質(zhì)巨噬細(xì)胞和SiglecF +Hi 嗜中性粒細(xì)胞的顯著減少、抗原特異性T 細(xì)胞的擴(kuò)增和腫瘤進(jìn)展的抑制[34]。

3 LIF參與調(diào)控的信號(hào)通路

3.1 LIF-LIFR信號(hào)通路

LIF 與LIFR 和gp130 組成的膜受體復(fù)合物介導(dǎo)其信號(hào)傳導(dǎo)。LIF 首先與LIFR 結(jié)合，而后與gp130 形成高親和力功能復(fù)合物。LIFR 不具有內(nèi)在酪氨酸激酶活性，但LIFR 和gp130 與Janus 激酶- 酪氨酸激酶（janus kinase-tyrosine kinases, JAK-Tyk）家族的細(xì)胞質(zhì)酪氨酸激酶組成性相關(guān)，這有利于下游信號(hào)傳導(dǎo)。LIF 是與LIFR結(jié)合的眾多細(xì)胞因子中的一種，其對(duì)gp130 和LIFR 均具有高親和力，一旦與任一亞基結(jié)合，LIF 就會(huì)誘導(dǎo)受體異二聚化，從而導(dǎo)致Janus 激酶1（janus kinase 1, JAK1）的激活。一旦JAK1被激活，就會(huì)磷酸化LIFR 和gp130 上的酪氨酸殘基，從而為各種信號(hào)級(jí)聯(lián)組件提供對(duì)接位點(diǎn)，包括STAT3 及含Src 同源2 結(jié)構(gòu)域蛋白酪氨酸磷酸酶（src homology 2 domain-containing protein tyrosine phosphatase, SHP2）。由于SHP2 激活是細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（extracellular regulated protein kinases1/2, ERK1/2）下游磷酸化所必需的，因此JAK 對(duì)SHP2 的激活通常被認(rèn)為是絲裂原激活的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases,MAPK）和磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase, PI3K）通路被激活的機(jī)制[35]。LIF/LIFR軸在各種細(xì)胞類型中表現(xiàn)出不同的作用，包括刺激或抑制細(xì)胞增殖、分化和存活。

LIF 及其受體LIFR 在許多實(shí)體癌中常過度表達(dá)，最新研究表明LIF/LIFR 軸有望成為癌癥的臨床治療靶點(diǎn)[36]。LIF/LIFR 激活致癌信號(hào)通路，包括作為即時(shí)效應(yīng)物的JAK/STAT3 和下游的MAPK、AKT、mTOR。LIF/LIFR 信號(hào)傳導(dǎo)在腫瘤生長、進(jìn)展、轉(zhuǎn)移、干性和治療耐藥性中起著關(guān)鍵作用。

3.2 LIF/LIFR-JAK-STAT3信號(hào)通路

在對(duì)食管鱗狀細(xì)胞癌（esophageal squamous cell carcinoma, ESCC）細(xì)胞研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，LIF 通過激活STAT3 信號(hào)通路抑制ESCC 細(xì)胞增殖，而JAK/STAT3 信號(hào)通路以LIF 依賴性方式受到抑制，導(dǎo)致STAT3 下游靶基因的表達(dá)[37]。LIF 還增加了肺癌細(xì)胞A549 細(xì)胞中的STAT3 磷酸化，STAT3抑制劑Stattic 減少了LIF 刺激后的A3 細(xì)胞遷移和侵襲[19]。LIF 在黑色素瘤細(xì)胞中被TGF-β 強(qiáng)烈上調(diào)，TGF-β 介導(dǎo)的LIF 表達(dá)以STAT3 依賴性方式導(dǎo)致細(xì)胞周期抑制劑p21 的轉(zhuǎn)錄激活[2]。使用類器官和小鼠模型將TGF-β 和IL-1 鑒定為促進(jìn)CAF 異質(zhì)性的腫瘤分泌配體，結(jié)果表明IL-1 誘導(dǎo)LIF 表達(dá)和激活下游JAK/STAT 以產(chǎn)生炎性，并證明TGF-β 通過下調(diào)受體蛋白IL-1R1 表達(dá)和促進(jìn)分化為肌成纖維細(xì)胞來拮抗這一過程[38]。甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma, MTC）是一種內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤，激活的Ras 或Raf 在人類MTC 細(xì)胞系TT 和MZ-CRC-1 中的表達(dá)可以通過LIF 介導(dǎo)的自分泌/旁分泌環(huán)誘導(dǎo)生長停滯和跨膜受體酪氨酸激酶（rearranged during transfection,RET）下調(diào)。研究發(fā)現(xiàn)，重組人LIF 抑制了小鼠中人MTC 異種移植物，同時(shí)激活了JAK/STAT 通路并下調(diào)了小鼠腫瘤中的 RET 和轉(zhuǎn)錄因子E2F1（E2F transcription factor 1）的表達(dá)[39]。癌癥相關(guān)脂肪細(xì)胞（cancer-associated adipocytes, CAAs）是由癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化的脂肪細(xì)胞，對(duì)促進(jìn)乳腺癌的進(jìn)展具有重要意義。LIF 是CAAs 分泌的一種促炎細(xì)胞因子，通過STAT3 信號(hào)通路促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲，研究表明癌旁脂肪組織中LIF 的上調(diào)與乳腺癌中STAT3 的激活呈正相關(guān)[17]。

3.3 LIF/LIFR-PI3K-AKT信號(hào)通路

LIF 對(duì)骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞（bone marrow-derived mesenchymal stem cells, BMSCs）的功能和活力以及骨缺損修復(fù)起著重要作用。LIF 通過增強(qiáng)磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B, PI3KAKT）信號(hào)通路促進(jìn)了BMSCs 的自我更新和分化及減弱的氧化應(yīng)激。LIF 過表達(dá)可促進(jìn)成骨，并通過PI3K-AKT 信號(hào)傳導(dǎo)緩解氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡[40]。在研究LIF 在誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（induced pluripotent stem cells, iPSCs）培養(yǎng)中的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，LIF 增加了iPSCs 中AKT 和轉(zhuǎn)錄因子基因Tbx-3的表達(dá)水平，采用PI3K 抑制劑LY3 進(jìn)行預(yù)處理，顯著抑制了iPSCs 中LIF 誘導(dǎo)的P-AKT 和Tbx-3上調(diào)，表明PI3K-AKT 信號(hào)通路參與了該調(diào)節(jié)，LIF 通過PI3K-AKT 信號(hào)通路激活Tbx-3，從而調(diào)節(jié)iPSCs 的增殖[41]。在研究LIF 在膽管癌中的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，在LIF 刺激下，細(xì)胞凋亡減少，這與抗凋亡蛋白Mcl-1 和pAKT 上調(diào)有關(guān)，并通過PI3K 抑制消除。使用LIFR 沉默和Mcl-1 阻斷恢復(fù)了藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，表明LIF 通過PI3K/AKT 信號(hào)通路激活Mcl-1，從而保護(hù)膽管癌細(xì)胞免受藥物誘導(dǎo)的凋亡[42]。Solamargine（SM）是一種傳統(tǒng)的中草藥衍生化合物，已被證實(shí)具有多種抗腫瘤特性，LIF 在肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）組織中異常升高，并在HCC 細(xì)胞中被SM 下調(diào)，隨后LIF 的過表達(dá)可以通過AKT 通路恢復(fù)SM 的抗腫瘤作用[43]。

4 治療方法

LIF、LIFR 及其下游信號(hào)傳導(dǎo)已在癌癥中被廣泛研究。LIF/LIFR 作為信號(hào)通路的上游蛋白分子，目前針對(duì)其開發(fā)了不同療法。近年來胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）相關(guān)研究逐漸深入，PDAC 預(yù)后不佳主要是由于診斷效率低下和頑強(qiáng)的耐藥性。腺癌的神經(jīng)重塑會(huì)加快遷移，LIF 是作用于癌細(xì)胞基質(zhì)細(xì)胞的關(guān)鍵旁分泌因子，支持PDAC 相關(guān)的神經(jīng)重塑。LIF 阻斷或遺傳性LIFR 缺失可減緩腫瘤進(jìn)展，并增強(qiáng)化療療效以延長PDAC 的生存期，同時(shí)LIF阻斷抗體可降低腫瘤內(nèi)神經(jīng)密度[44-45]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，通過中和抗體阻斷LIF 是改善KRAS 驅(qū)動(dòng)型胰腺癌治療效果的一種有效方法[46]。膽汁酸是調(diào)節(jié)膜和核受體表達(dá)/活性的類固醇，包括法尼醇-X 受體（farnesol-x receptor, FXR）和G 蛋白膽汁酸激活受體1（G protein bile acids activate receptor 1, GPBAR1）。BAR502 是一種非膽汁酸甾體雙FXR 和GPBAR1 配體，作為一種潛在的人LIFR 拮抗劑，可阻止LIFR 激活和信號(hào)傳導(dǎo)，減少PDAC 細(xì)胞增殖并減緩細(xì)胞周期進(jìn)程[47]。米非司酮是臨床用于藥物流產(chǎn)的一種黃體酮/糖皮質(zhì)激素拮抗劑，也是有效的LIFR 拮抗劑，采用一定濃度的米非司酮處理PDAC 細(xì)胞可逆轉(zhuǎn)LIF 誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖、遷移和上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，表明米非司酮可以抑制LIFR 信號(hào)傳導(dǎo)并逆轉(zhuǎn)由LIF 誘導(dǎo)的STAT3 磷酸化[48]。

考慮到LIF/LIFR 信號(hào)通路的重要性，目前開發(fā)了一種阻斷LIF 信號(hào)傳導(dǎo)的人源化抗LIF 抗體（MSC-1），其效用正在I 期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測試[49]。最近一項(xiàng)研究檢測了免疫對(duì)LIF 和LIFR的抗腫瘤作用，結(jié)果表明免疫介導(dǎo)的LIF 和LIFR阻斷分別起到了延遲、阻止乳腺腫瘤生長的作用，與LIF 免疫療法相比，LIFR 免疫療法是抑制腫瘤生長更有效的方法[50]。目前確定了幾種優(yōu)先靶向LIF/LIFR 軸的小分子，EC330 的分子靶標(biāo)顯示出對(duì)LIF/LIFR 信號(hào)傳導(dǎo)的抑制活性，有效抑制了LIF 在促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖和遷移以及腫瘤生長方面的功能[51]。EC359 靶向LIFR，并與LIF 競爭與配體結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合，可以有效和選擇性地降低胰腺癌中活化基質(zhì)標(biāo)志物的表達(dá)[52]。臨床研究表明，LIF 在血漿中含量的升高與接受免疫檢查點(diǎn)阻滯劑治療癌癥患者的不良臨床結(jié)局相關(guān)，進(jìn)一步證明了LIF 作為抗腫瘤免疫潛在抑制因子的作用，說明靶向LIF 或其通路可能是提高癌癥免疫療法與免疫檢查點(diǎn)阻斷（immune checkpoint blockade, ICB）聯(lián)用療效的一種有效方法[53]。在研究癌癥干細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn)，三氧化二砷（ATO）可通過下調(diào)CSC 相關(guān)基因和抑制致瘤能力，有效誘導(dǎo)分化，ATO 和5-FU/順鉑聯(lián)合治療顯著增強(qiáng)了HCC 細(xì)胞的治療效果，通過協(xié)同抑制LIF/JAK1/STAT3 和核因子-kB（nuclear factor-kappa B, NFkB）信號(hào)通路增強(qiáng)3-FU/順鉑的細(xì)胞毒性，這為HCC 的臨床治療提供了新見解[54]。放療是食管癌治療的重要手段，然而ESCC 治療的失敗通常歸因于腫瘤細(xì)胞固有的放射阻力。在探討2Gy 碳離子輻射對(duì)食管癌的治療作用機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，其通過下調(diào)ESCC 細(xì)胞中的LIF 調(diào)節(jié)STAT3 信號(hào)通路，從而抑制ESCC 細(xì)胞的增殖[37]。

5 小結(jié)

本文總結(jié)了LIF 在癌癥中的表達(dá)、功能及其信號(hào)通路。LIF 是IL-6 細(xì)胞因子家族中最具多效性的成員，其受體由LIF 受體β 和gp130 組成，LIF 通過結(jié)合LIFR 進(jìn)而通過各種信號(hào)通路對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生影響，常見的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制包括JAK/STAT、PI3K-AKT 等通路，其中JAK/STAT 是主要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制。目前針對(duì)信號(hào)通路已經(jīng)開發(fā)了不同的藥物與療法，并取得了一定成效。癌癥治療之路任重道遠(yuǎn)，通過了解LIF 在癌細(xì)胞中的表達(dá)、作用及發(fā)生機(jī)制，或能為癌癥治療提供新的研究方向。