慢性傷口治療方法的研究進展

馬亞龍，宮玉鎖，李金德，祿成龍，劉曉婷，康付平，陳旭帆，賴宇翔

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院（蘭州 730000）

2.甘肅省中醫(yī)院創(chuàng)傷骨三科（蘭州 730000）

經(jīng)濟的快速增長、生活方式的改變，以及日益嚴重的老齡化問題，導(dǎo)致慢性疾病發(fā)病率和高能量損傷的幾率大大增加，難以治愈的傷口也在逐年增多[1]。慢性傷口通常指正常的傷口無法通過有序和及時的修復(fù)而形成的傷口，其病程大都超過1 個月，臨床上較常見，且經(jīng)常未得到正確處理[2-3]。無法愈合的傷口不僅會增加患者的疼痛和不適感，也會使截肢風(fēng)險升高以及增加醫(yī)療費用，給患者造成嚴重的生理、心理及經(jīng)濟負擔[4]。臨床處理慢性傷口的方法較多，包括以局部為主的創(chuàng)面處理、創(chuàng)面敷料和負壓引流治療，以及沖擊波、超聲波、激光、中醫(yī)藥等輔助治療。以上方法對于慢性傷口的治療都取得了良好效果，但目前尚無標準治療方法。本文就慢性傷口的治療方法進行綜述，以期為臨床慢性傷口的治療提供參考。

1 正常傷口的愈合

傷口愈合包括止血、炎癥、增殖和重塑四個連續(xù)且重疊的階段，是一個多方面進行、重要而復(fù)雜的過程[5-6]。皮膚損傷后，暴露的血管內(nèi)皮細胞、膠原組織等激活血小板聚集，導(dǎo)致脫顆粒，釋放趨化因子和生長因子形成血凝塊。中性粒細胞是第一個出現(xiàn)在損傷部位的細胞，可以清除死亡細胞、碎片、外來顆粒和細菌，為傷口愈合提供良好的環(huán)境。隨后，巨噬細胞聚集，協(xié)同中性粒細胞共同完成上述過程，通常需要72 小時。增殖期以大量細胞和結(jié)締組織堆積為特征，細胞（包括成纖維細胞、角質(zhì)形成細胞和內(nèi)皮細胞）與細胞外基質(zhì)（包括蛋白多糖、透明質(zhì)酸、膠原和彈性蛋白）共同形成肉芽組織，取代原來形成的血栓[7]。其中許多細胞因子如轉(zhuǎn)化生長因子-b家族、白介素家族和血管生成因子，均參與這一階段，持續(xù)數(shù)天或數(shù)周。最后是重塑階段，這需要在現(xiàn)有細胞的凋亡和新細胞的產(chǎn)生之間取得平衡，這個階段可持續(xù)幾個月或幾年，大量的細胞外基質(zhì)和未成熟的III 型膠原逐漸降解，成熟的I型膠原形成，任何異常都可能導(dǎo)致傷口過度愈合或慢性傷口形成[7-8]。

2 慢性傷口的形成原因及特點

傷口主要由創(chuàng)傷、燒傷、手術(shù)、血管功能不全、神經(jīng)病變、糖尿病、靜脈疾病和缺血等造成。傷口愈合過程中，個體的免疫功能缺陷、組織中生長因子缺乏、傷口感染、皮膚營養(yǎng)供養(yǎng)不足等全身和局部因素均會影響傷口的正常修復(fù)，使傷口無法恢復(fù)，最終形成慢性傷口[9]。與急性傷口相比，慢性傷口表現(xiàn)出愈合過程延遲，甚至無法愈合，在炎癥階段停滯的特點[10]。研究表明，病原菌定植和傷口感染是造成慢性傷口延遲愈合或不愈合的主要原因，局部微環(huán)境、炎癥反應(yīng)、壞死組織、異物、功能細胞數(shù)量不足或功能障礙、細胞外基質(zhì)合成和分解異常也是傷口無法愈合的重要原因，細胞衰老、多種不利的細胞因子、多種細菌定植、慢性炎癥、細胞外基質(zhì)破壞是其特點[11-12]。

3 慢性傷口的治療

傷口愈合有一個清晰有序的過程，任何一步異常都可能導(dǎo)致愈合不佳，進而形成慢性傷口[1]。傷口愈合取決于多種因素，包括傷口的大小、深度、位置、患者的年齡及局部或全身疾??；愈合良好的傷口表現(xiàn)出低水平的細菌、炎性細胞因子、蛋白酶和活性氧[12]。

3.1 局部主要處理方法

3.1.1 清創(chuàng)處理

由于失活組織阻礙傷口愈合，將其失活和壞死部分祛除，目的是將慢性傷口轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢盍Φ募毙詡?，重新開始傷口愈合過程[13]。目前，清創(chuàng)仍是慢性傷口治療的關(guān)鍵步驟，是傷口治療的基礎(chǔ)。根據(jù)傷口情況，有時需要重復(fù)清創(chuàng)，祛除傷口無活力及壞死腐肉組織，有效減少傷口表面微生物負荷，同時祛除和破壞微生物形成的生物膜，為后續(xù)抗菌藥物使用和聯(lián)合治療提供窗口期。清創(chuàng)方法分為外科清創(chuàng)，指通過外科手術(shù)處理，殺滅創(chuàng)面內(nèi)部細菌，將創(chuàng)面內(nèi)部異物和壞死組織清除，縫合創(chuàng)面的方式；機械清創(chuàng)，通過濕-干敷料更換、水療沖洗、超聲等方法祛除傷口中壞死組織；自溶清創(chuàng)，通過傷口滲液中含有吞噬細胞及嗜中性粒細胞產(chǎn)生的溶解素溶解壞死組織，保持傷口清潔；生物清創(chuàng)，使用蛆蟲吞噬創(chuàng)面壞死組織碎屑，并分泌抗菌酶和其他抗感染化合物；新型清創(chuàng)術(shù)，使用現(xiàn)代化技術(shù)對創(chuàng)面進行個性化處理等，均可達到較好的處理傷口局部的目的。

3.1.2 負壓封閉引流

負壓封閉引流是治療慢性傷口的常用方式，通過在傷口處形成負壓，對創(chuàng)面壞死液化組織和微生物分泌物及時引流，確保創(chuàng)面清潔，從而減少毒素吸收入血，同時促使局部創(chuàng)面的微循環(huán)血流量增加，為肉芽組織生長形成一定的環(huán)境優(yōu)勢。此外，其還可加快傷口腔隙的閉合，促進傷口愈合，減少抗生素使用，減輕患者痛苦，是目前臨床治療一系列難愈合傷口的常用方法。Huljev 等研究結(jié)果顯示，負壓封閉引流處理的傷口溫度、滲液PH 值、傷口面積縮小率和傷口體積縮小率均優(yōu)于對照組，治愈率為98.1%，高于對照組的67.2%[12]。臨床上在應(yīng)用負壓裝置的同時，還會結(jié)合局部氧療、沖洗液沖洗、新型敷料等治療慢性傷口。與單一應(yīng)用負壓裝置相比，聯(lián)合應(yīng)用其他治療方式可以提高慢性傷口的愈合率、縮短住院時間。?gren 在負壓封閉治療的基礎(chǔ)上用康復(fù)新液進行沖洗，結(jié)果顯示肉芽組織生長期、住院時間、換藥次數(shù)及治療費用均減少，治療效果顯著提高[13]。

3.1.3 新型敷料

傷口長期不愈合的直接原因為病原菌感染，而臨床常用的無菌敷料在治療慢性傷口時對細菌無針對性作用，還可能引起繼發(fā)感染。近年來，針對各類型傷口的新型敷料給慢性傷口的愈合帶來了希望[14]。其理論依據(jù)為傷口的濕性愈合，通過為傷口創(chuàng)造濕性愈合環(huán)境，構(gòu)建傷口局部良好的微環(huán)境，達到抗感染的目的，加快傷口愈合過程[15]。當前各種新型敷料在臨床上還被廣泛應(yīng)用，如含銀敷料具有良好的廣譜抗菌特性，在有效殺滅細菌的同時不易產(chǎn)生耐藥性，同時利用銀的屏障保護功能有效維持傷口創(chuàng)面濕潤環(huán)境，其緩慢釋放的活性銀離子與細菌脫氧核糖核酸結(jié)合，可以起到抑制細菌生長繁殖的作用，不僅減輕了患者換藥時的痛苦，也縮短了住院及愈合時間、減少了換藥次數(shù)、節(jié)約了治療成本，因此是處理患者傷口的常用措施[16-17]。賴建中等根據(jù)傷口情況選擇不同新型敷料聯(lián)合心理護理，結(jié)果顯示使用新型敷料能有效縮短患者新肉芽生長時間、促進傷口愈合、提高治療效果[18]。新型敷料的優(yōu)勢在于在傷口清創(chuàng)期可增強組織的水合，使壞死組織的溶解、吸收加快，為傷口提供適度濕潤環(huán)境，從而利于肉芽組織形成、上皮化期生長因子釋放加快和毛細血管生成，迅速修復(fù)真皮，避免結(jié)痂和瘢痕形成[19]。但目前沒有一款新型敷料適用于所有類型的慢性傷口及傷口愈合的所有階段，因此臨床上針對傷口具體情況選擇合適的敷料至關(guān)重要。

3.1.4 傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療

我國采用中藥治療慢性傷口可以追溯到先秦時期，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有用中藥散劑外敷傷口的記載。外治法是中醫(yī)最具特色和優(yōu)勢的治療方法之一，在治療慢性傷口方面大多為活血、解毒、化膿、祛腐、生肌等一類的中藥。Wu 等用生膚膏局部涂抹治療35 例慢性傷口患者，效果良好，其中兩例下肢慢性潰瘍經(jīng)西醫(yī)抗感染治療，但傷口仍未得到控制，局部涂抹生膚膏一段時間后，傷口完全愈合，局部皮膚留下色素沉著，且一年后未復(fù)發(fā)[20]。黃芪有顯著提高機體免疫力、抗感染、抗炎、抗病毒、抗腫瘤以及促進傷口愈合等功效[21]。黃芪外用對慢性傷口的臨床治療效果較好，其促進慢性傷口愈合的作用機制可能為通過加快恢復(fù)創(chuàng)面局部成纖維細胞的形態(tài)與功能，增加成纖維細胞周圍各種細胞生長因子的含量[22]。除中藥外用治療慢性傷口外，還有很多采用中藥內(nèi)服治療的案例。內(nèi)治法常以益氣化瘀為主[23]。胡娟等對38 例慢性傷口患者采用益氣活血湯聯(lián)合負壓封閉引流術(shù)治療，結(jié)果顯示有效率達92.11%，顯著提高了慢性傷口的愈合率，縮短了愈合時間[24]。

3.2 輔助治療方法

3.2.1 體外沖擊波治療

體外沖擊波是一種低能量的脈沖波，通過介質(zhì)傳播時，可以無創(chuàng)地定向和聚焦，以影響遠距離選定的目標組織。體外沖擊波最初應(yīng)用于臨床治療尿石癥，腎結(jié)石、輸尿管結(jié)石可被沖擊波能量分解排出體外。其對骨折延遲愈合/不愈合、肌腱損傷和骨壞死也有治療作用，在沖擊波的作用下骨骼吸收的速度快于骨化的速度。研究發(fā)現(xiàn)，沖擊波作為一種非侵入性方法，可促進血管新生和組織修復(fù)，加速創(chuàng)面愈合[25]。Bekara 等將96 只大鼠分為糖尿病對照組、體外沖擊波治療組及正常對照組，取糖尿病對照組和沖擊波治療組大鼠制作糖尿病大鼠模型，然后對三組大鼠制作相同的創(chuàng)面，沖擊波治療組予以低能量沖擊波治療，糖尿病對照組、正常對照組未行沖擊波治療，結(jié)果顯示，糖尿病對照組創(chuàng)面愈合率低于正常對照組、創(chuàng)面愈合時間延長，沖擊波治療組與正常對照組相比雖無明顯差異，但相較糖尿病對照組創(chuàng)面閉合率提高，創(chuàng)面愈合時間縮短[26]。Qureshi等對3 例共4 處長期慢性不愈合傷口的患者采用放散狀體外沖擊波治療，發(fā)現(xiàn)傷口組織迅速進入生長期，單純進行慢性傷口護理數(shù)月未愈合的傷口能在較短時間內(nèi)愈合[27]。

3.2.2 超聲波治療

近年來，治療性超聲波在慢性傷口修復(fù)方面逐漸得到重視。早期的戴森實驗室表明，低強度及低頻率的脈沖超聲波可促進小動物模型軟組織再生和重塑，組織學(xué)檢查顯示傷口蛋白質(zhì)合成增強[27]。超聲波通過刺激重要的細胞活動完成對傷口的修復(fù)，包括細胞生長、分裂增殖、組織修復(fù)、蛋白質(zhì)合成、膠原沉積、細胞膜通透性的變化及生長因子釋放，臨床上也發(fā)現(xiàn)低頻超聲可促進慢性傷口愈合[28]。有研究發(fā)現(xiàn)，超聲波在傷口愈合的三個不同時期產(chǎn)生不同的生物效應(yīng)：在炎癥期具有雙向作用，既可刺激炎癥細胞、增強炎癥細胞活性，使炎癥發(fā)生，而當炎癥反應(yīng)過度時，又可抑制促炎性因子的釋放，使傷口向下一階段過渡；在增殖期刺激不同的細胞增殖遷移，促進傷口愈合，而成纖維細胞是增殖期關(guān)鍵細胞，其遷移可以收縮傷口，超聲波可提高其運動能力，且成纖維細胞生長因子β1 的表達也得到上調(diào)；在重塑期，超聲波可使膠原纖維在傷口周圍均勻分布，減少瘢痕組織的形成，改善傷口的愈合質(zhì)量[29]。馮艷將8 名糖尿病潰瘍患者分為兩組，一組接受低頻超聲治療，另一組接受標準護理治療，治療12 周后顯示低頻超聲治療組4 名患者全部痊愈，標準護理組1 名患者痊愈[30]。

3.2.3 激光治療

激光是被誘導(dǎo)出的光子隊列，具有能量高、定向發(fā)光、產(chǎn)生熱效應(yīng)及生物刺激效應(yīng)等特點[14]。據(jù)報道，低強度激光的光學(xué)特性可以在細胞分子水平層面改變傷口的組織結(jié)構(gòu)，從而促進慢性傷口的愈合[31]。有研究表明，低強度激光可以促進細胞的分化、增殖、代謝活性及隨后的組織激活和周圍神經(jīng)病損的修復(fù)，促進局部組織的血液循環(huán)，并能刺激外周組織和免疫系統(tǒng)中的細胞分泌因子，包括疼痛受體，導(dǎo)致血管擴張，產(chǎn)生止痛效果[32-33]。從機制上看，由于創(chuàng)面受到光子照射，線粒體中的ATP 合成受刺激，從而導(dǎo)致各種生化反應(yīng)，觸發(fā)炎癥、免疫和細胞增殖，提高鎮(zhèn)痛功能[34]。激光類型除了低強度激光，還有氦氖激光、高強度激光等，都有應(yīng)用于臨床治療慢性傷口的報道。鄧波等研究發(fā)現(xiàn)，低水平激光不僅可以加速傷口愈合、提高治療有效率，還可減輕患者傷口疼痛，且未增加不良事件發(fā)生數(shù)[33]。Singampalli 等對慢性傷口患者進行普通清創(chuàng)換藥和高強度激光治療，發(fā)現(xiàn)高強度激光對慢性難治性創(chuàng)面的治療有效[35]。

3.3 新型治療方法

3.3.1 富血小板纖維蛋白凝膠治療

富血小板纖維蛋白是第二代血小板濃縮物，是采自體血經(jīng)高速離心后所得的中間層凝膠擠壓塑形，形成的比較致密的纖維蛋白基質(zhì)，其間由大量血小板和白細胞組成，同時可以釋放各種生長因子和細胞因子，以幫助傷口愈合[36-37]。血小板是在傷口愈合中起核心作用的細胞，是生長因子復(fù)合體的主要來源，而生長因子復(fù)合體在自然傷口愈合中起主要作用。大量的白細胞使其具有抗感染及免疫功能，是慢性傷口愈合的理想生物材料，同時由于制備容易、成本低，是一種非常具有前景的治療方法[38]。Kosaric 等研究顯示，富血小板纖維蛋白凝膠治療慢性傷口具有明顯優(yōu)勢[39]。辛酉鳳等對14 例慢性傷口患者施行傷口置放富血小板纖維蛋白凝膠、外貼新型薄膜敷料或水膠體敷料治療，結(jié)果顯示14 例患者傷口全部愈合[37]。

3.3.2 干細胞移植治療

動物實驗研究表明，使用間充質(zhì)干細胞治療皮膚創(chuàng)傷具有一定優(yōu)勢[40]。干細胞有多個群體，包括骨髓源性干細胞、脂肪源性干細胞、內(nèi)皮祖細胞、人真皮成纖維細胞及胚胎干細胞、造血干細胞、神經(jīng)干細胞等，來源于脂肪組織中的間充質(zhì)干細胞受到研究人員廣泛關(guān)注[41-43]。干細胞可調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、抑制炎癥、促進細胞增殖和血管生成，同時可減少傷口愈合過程中的瘢痕形成[41]。在細胞因子方面，間充質(zhì)干細胞可以通過旁分泌的方式影響皮膚組織中其他細胞類型分泌細胞轉(zhuǎn)化生長因子-β、血管內(nèi)皮生長因子、角質(zhì)形成細胞生長因子、成纖維細胞生長因子2、血小板衍生生長因子等促進傷口愈合[42]。Ra 等在12 代培養(yǎng)擴增的人間充質(zhì)干細胞中觀察到穩(wěn)定的核型和免疫表型，在給嚴重聯(lián)合免疫缺陷病小鼠注射高劑量的人間充質(zhì)干細胞后，未觀察到不良反應(yīng)或死亡[43]。Wu 等在動物模型中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)骨髓間充質(zhì)干細胞處理的創(chuàng)面表現(xiàn)出更多的再上皮化、細胞密度、血管生成和愈合皮膚抗張強度[44]。除給傷口注射活干細胞外，近年來還出現(xiàn)了單獨使用干細胞分泌體外顯體的實驗，也顯示出了良好的愈合效果。

3.4 人工智能的輔助應(yīng)用

人工智能的范疇包括任何有助于讓機器模擬、延伸和擴展人類智能的理論、方法和技術(shù)[45]。人工智能領(lǐng)域技術(shù)主要有機器人算法、語言識別、圖像識別、自然語言處理系統(tǒng)和專家系統(tǒng)等[46]。傷口的評估離不開工具的使用，如何快速識別傷口面積、長度、深度對傷口類型的判斷起著重要作用，目前應(yīng)用較多的慢性傷口智能評估工具為3D 技術(shù)相關(guān)工具。3D 傷口掃描系統(tǒng)由3D 鏡頭及可移動便攜式操作平臺組成，利用激光和結(jié)構(gòu)光3D 成像技術(shù)掃描傷口。通過3D 醫(yī)學(xué)成像技術(shù)監(jiān)控慢性傷口的愈合進度，加上正確的護理措施，能有效加快慢性傷口的愈合進程。有研究表明，患者對自身慢性傷口的自我感受壓力負擔較重，影響正常生活質(zhì)量[47]。未來人工智能以及相關(guān)平臺的研發(fā)或可更好地應(yīng)用于慢性傷口治療領(lǐng)域。

3.5 其他治療方法

除上述方法外，臨床上還出現(xiàn)了其他一些治療慢性傷口的方法。如黃正有等采用紅藍光交替照射治療下肢潰瘍形成的慢性傷口患者，結(jié)果顯示其在創(chuàng)面愈合療效、創(chuàng)面面積縮小率、速率、傷口疼痛程度方面均有明顯優(yōu)勢[48]。田孝苗將33例慢性傷口患者分為試驗組和對照組，在常規(guī)處理后，試驗組再予66.67%氫氣+33.33%氧氣的氫氧混合氣體治療，對照組再予33.33%的氧氣治療，結(jié)果顯示在傷口縮小率、傷口細菌轉(zhuǎn)陰率、傷口愈合療效及傷口疼痛評分方面試驗組均優(yōu)于對照組，且兩組均未出現(xiàn)不良反應(yīng)[49]。

4 小結(jié)

慢性傷口目前仍是一項醫(yī)學(xué)難題。近年來，臨床醫(yī)生針對慢性傷口患者創(chuàng)面修復(fù)多采取常規(guī)消毒清創(chuàng)、換藥配合抗感染治療，但由于抗生素的濫用，其效果越來越差，傷口情況也越來越復(fù)雜。隨著科技的進步，陸續(xù)出現(xiàn)了許多治療方法，如負壓封閉引流技術(shù)、新型敷料等，極大地提升了慢性傷口的治療效果。但隨著臨床應(yīng)用增多，其不足也顯現(xiàn)出來，如當創(chuàng)面嚴密、封閉困難、組織缺損較多時，后期還需其他方法覆蓋，且敷料種類繁多、價格昂貴、患者身體痛苦增加等。超聲波、沖擊波、激光等方法優(yōu)勢在于成本低廉且操作簡便，無痛無創(chuàng)的方式使患者更易于接受；富血小板纖維蛋白、干細胞移植、多種細胞因子、人工智能等現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)也是具有前景的治療方法，但細胞治療復(fù)雜、昂貴且耗時，在臨床治療的報道不多，還有待進一步探究；中醫(yī)藥用于創(chuàng)面治療歷史悠久且表現(xiàn)出了良好的應(yīng)用效果，其不僅可以提高抗生素的療效、減少細菌耐藥性的發(fā)生，同時經(jīng)濟實惠，臨床應(yīng)用也較多。盡管慢性傷口的治療方法多種多樣，但仍迫切需要更簡單、無創(chuàng)和有效的治療方法，未來或可從中西醫(yī)結(jié)合角度進一步研究慢性傷口的治療。