含鉑方案輔助化療對(duì)老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者生存的影響

王雪星，何 媛，楚 杰，王羽豐

1.昆明理工大學(xué)附屬安寧市第一人民醫(yī)院腫瘤科（昆明 650300）

2.昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院干部醫(yī)療科（昆明 650000）

3.四川大學(xué)華西醫(yī)院資陽(yáng)醫(yī)院腫瘤科（四川資陽(yáng) 641399）

在我國(guó)，肺癌已成為所有惡性腫瘤中發(fā)病率與死亡率最高的癌癥種類(lèi)[1-2]。超過(guò)1/2 的肺癌患者年齡大于65 歲，其中超過(guò)1/3 的肺癌患者年齡在70 歲以上[3-4]。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）幾乎占所有晚期肺癌病理類(lèi)型的80%[5-6]。由于NSCLC 早期特異性癥狀不明顯，多數(shù)患者確診時(shí)已經(jīng)屬于晚期，并失去最佳手術(shù)時(shí)機(jī)。目前，靶向治療是肺癌干預(yù)的有效措施，但由于費(fèi)用較高無(wú)法成為大部分肺癌患者及家屬的首選治療手段，化療仍是NSCLC 患者治療的重要方式。有研究表明，含鉑輔助化療是晚期NSCLC 患者的重要治療手段，可顯著延長(zhǎng)患者的總生存期（overall survival, OS）[7]。也有研究指出，由于老年人身體機(jī)能、肝臟儲(chǔ)備功能和腎臟清除能力下降，肺功能損傷、骨髓造血功能障礙等客觀因素，以及老年NSCLC 患者對(duì)鉑類(lèi)化療藥物耐受性較差，采用含鉑方案化療并不利于老年NSCLC 患者[6-7]。目前，針對(duì)IV 期NSCLC 患者使用鉑類(lèi)化療和最佳支持治療（best supportive care, BSC）的預(yù)后仍缺乏相關(guān)高質(zhì)量臨床數(shù)據(jù)，因此，含鉑方案化療能否使老年NSCLC 患者臨床獲益仍需進(jìn)一步探討[8]。本研究采用回顧性隊(duì)列研究，對(duì)老年IV 期NSCLC 患者進(jìn)行分析，旨在進(jìn)一步探討含鉑方案化療對(duì)老年晚期NSCLC 患者生存及預(yù)后的影響，以為臨床選擇最優(yōu)治療方案、提高患者生存率提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2016 年6 月至2019 年6 月安寧市第一人民醫(yī)院初次收治并住院治療的老年NSCLC患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥70 歲；②經(jīng)胸部X 線(xiàn)、CT 平掃/增強(qiáng)結(jié)合支氣管鏡或經(jīng)皮肺穿刺活檢術(shù)，結(jié)合病理細(xì)胞學(xué)確診為IV期NSCLC；③美國(guó)東部合作腫瘤學(xué)組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）表現(xiàn)狀態(tài)（performance status, PS）評(píng)分為0～4；④無(wú)化療禁忌，并接受至少1 個(gè)周期含鉑方案（EP、TP、TC、GP、GC 或NP 等）化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①影像學(xué)檢查顯示無(wú)可測(cè)量的病變或診斷不明確；②病例資料不完整；③失訪(fǎng)。本研究經(jīng)安寧市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)（倫審2023-09）。

1.2 研究方法

采取回顧性隊(duì)列研究，根據(jù)治療方案將患者分為化療組（含鉑方案輔助化療）和BSC 組。收集患者一般資料，包括性別、年齡、吸煙情況、主要合并癥數(shù)量、PS 評(píng)分、轉(zhuǎn)移部位、病理分型等。對(duì)入組患者均進(jìn)行電話(huà)/門(mén)診/家庭隨訪(fǎng)。患者治療后前兩年每3 個(gè)月進(jìn)行一次隨訪(fǎng)，之后每6 個(gè)月進(jìn)行一次隨訪(fǎng)，確定患者死亡事件的發(fā)生時(shí)間，隨訪(fǎng)時(shí)間截至2020 年7 月1 日。以患者從第一次接受治療到因任何原因死亡或末次隨訪(fǎng)時(shí)間為總生存期，中位生存期/半數(shù)生存期為有且只有50%的個(gè)體可以存活的時(shí)間。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）70 歲及以上晚期NSCLC 患者在化療與BSC 治療后的生存情況。

（2）化療組中不同性別、年齡（≥75 歲、＜75 歲）和病理類(lèi)型對(duì)治療后生存情況的影響。

（3）老年晚期NSCLC 患者預(yù)后的影響因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分比（n，%）描述，采用χ2檢驗(yàn)，生存分析使用Kaplan-Meier 分析并采用Log-rank 檢驗(yàn)，采用Cox 回歸模型分析影響NSCLC 患者術(shù)后生存的危險(xiǎn)因素。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共納入老年晚期NSCLC 患者305 例，其中化療組224 例、BSC 組81 例；男性236 例、女性69 例；年齡70～74 歲171 例、≥75 歲134 例。兩組患者年齡差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.025），性別、PS 評(píng)分、吸煙指數(shù)分度、主要合并癥數(shù)量、轉(zhuǎn)移部位及病理類(lèi)型無(wú)顯著差異（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較（n，%）Table 1.Comparison of general characteristics between two groups (n, %)

2.2 患者生存情況比較

截至2020 年7 月，共對(duì)患者進(jìn)行2～47 個(gè)月隨訪(fǎng)，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為25 個(gè)月。晚期NSCLC患者6 個(gè)月、1 年、3 年生存率分別為33.40%、22.60%、6.20%?；熃M、BSC 組患者的中位總生存時(shí)間分別為11 個(gè)月、2 個(gè)月?；熃M患者的6 個(gè)月、1 年、3 年生存率分別76.5%、51.9%、23.5%，BSC組分別為17.9%、12.1%、0%。Kaplan-Meier 生存分析結(jié)果顯示，化療組較BSC組的6 個(gè)月、1 年、3 年總生存率均顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），詳見(jiàn)圖1—圖3。

圖1 不同治療方式晚期NSCLC患者的6個(gè)月總生存率Figure 1.The 6-month overall survival of advanced NSCLC patients with different treatment modalities

圖2 不同治療方式晚期NSCLC患者的1年總生存率Figure 2.The 1-year overall survival of advanced NSCLC patients with different treatment modalities

圖3 不同治療方式晚期NSCLC患者的3年總生存率Figure 3.The 3-year overall survival of advanced NSCLC patients with different treatment modalities

2.3 不同年齡對(duì)NSCLC老年患者預(yù)后的影響

70～74 歲和≥75 歲兩個(gè)年齡組患者的中位生存時(shí)間分別為13 個(gè)月、11 個(gè)月，3 年生存率分別為7.6%、4.5%。Kaplan-Meier 生存分析結(jié)果顯示，兩組患者的3 年總生存期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.84，P=0.491），詳見(jiàn)圖4。

圖4 不同年齡組晚期NSCLC患者的3年總生存率Figure 4.The 3-year overall survival of advanced NSCLC patients in different age subgroups

2.4 影響患者預(yù)后的Cox分析

對(duì)年齡、性別、PS 評(píng)分、吸煙指數(shù)分度、主要合并癥數(shù)量、轉(zhuǎn)移部位、病理類(lèi)型及治療方式8 個(gè)因素進(jìn)行Cox 單因素分析，結(jié)果顯示，患者年齡、吸煙指數(shù)分度、主要合并癥數(shù)量、治療方式與患者生存結(jié)局具有相關(guān)性（P＜0.05）。將單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入Cox 多因素回歸模型，以患者預(yù)后結(jié)局為因變量，年齡、吸煙指數(shù)分度、主要合并癥數(shù)量、治療方式為自變量，結(jié)果顯示，主要合并癥數(shù)量與治療方式是影響70 歲以上晚期NSCLC 患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 影響老年晚期NSCLC患者預(yù)后的多因素Cox分析Table 2.Multivariate Cox analysis affecting the prognosis of elderly advanced NSCLC patients

3 討論

我國(guó)老年人口處于快速增長(zhǎng)階段。相關(guān)報(bào)告指出75 歲以上老年人的平均預(yù)期壽命已超過(guò)10年[9]。隨著老年人群平均預(yù)期壽命的延長(zhǎng)，改善老年腫瘤患者的生存期、提高生活質(zhì)量具有重要意義。肺癌的發(fā)病率與死亡率居全球首位，給老年患者的生存時(shí)間及生存質(zhì)量帶來(lái)了極大威脅。目前，化療、放療及靶向治療等仍是肺癌的重要治療手段，但受到社會(huì)、經(jīng)濟(jì)、家庭、患者或家屬主觀認(rèn)知等因素影響，部分老年肺癌患者放療、靶向治療的接受性較差，多選擇BSC 治療。然而，由于老年患者多存在多器官功能退行性改變、藥物代謝減慢、伴發(fā)諸多合并疾病等，對(duì)專(zhuān)科治療的耐受性較差，嚴(yán)重限制了BSC 療效，致使生存預(yù)后不理想[10]。現(xiàn)階段，針對(duì)老年腫瘤患者的臨床研究數(shù)據(jù)仍較缺乏，不利于臨床治療方案的選擇與調(diào)整[11-14]。隨著患者觀念的轉(zhuǎn)變，化療因其經(jīng)濟(jì)性較高等優(yōu)點(diǎn)，越來(lái)越容易被老年患者及其家屬接受。

本研究中，不同治療方案間患者的性別、PS評(píng)分、吸煙指數(shù)分度、轉(zhuǎn)移部位數(shù)量無(wú)顯著差異，而年齡分布有顯著差異，說(shuō)明70 歲以上的老年患者仍普遍傾向于接受BSC 治療。在調(diào)整混雜因素后，生存分析及Cox 多因素回歸分析顯示，以含鉑方案為基礎(chǔ)的輔助化療使老年晚期NSCLC患者在不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)的生存率、中位生存時(shí)間顯著優(yōu)于BSC 治療，且治療方式也是影響老年晚期NSCLC 患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。年齡是影響NSCLC 預(yù)后的一個(gè)重要因素，本研究進(jìn)一步分析了不同年齡段老年晚期NSCLC 患者的預(yù)后結(jié)局，并根據(jù)文獻(xiàn)[15]將年齡段劃分標(biāo)準(zhǔn)定為75 歲。結(jié)果顯示，兩組患者的3 年總生存率并無(wú)顯著差異。既往有回顧性研究探索了年齡對(duì)肺癌預(yù)后的影響，并指出肺癌患者的年齡差異對(duì)于其疾病進(jìn)展時(shí)間或OS 無(wú)顯著影響[16-17]，與本研究結(jié)果相似，老年肺癌患者采取化療的治療方式亦能獲益。然而，Bradley、段樺等[18-19]的研究持相反觀點(diǎn)。因此，隨著年齡增長(zhǎng)，積極抗腫瘤治療能否使老年患者獲益仍需大規(guī)模的臨床研究證實(shí)。張貝貝等對(duì)148 例70 歲以上老年晚期NSCLC 患者采取化療進(jìn)行生存分析后發(fā)現(xiàn)70～75 歲的中位生存時(shí)間為14.22 個(gè)月，而75 歲以上只有8.64 個(gè)月，差異顯著[20]。本研究多因素Cox 回歸分析結(jié)果顯示，僅主要合并癥數(shù)量、治療方式是老年晚期NSCLC預(yù)后的獨(dú)立影響因素。有研究[21]顯示抽煙是影響肺癌發(fā)病率的主要因素，但部分研究[22-23]也指出吸煙情況、吸煙指數(shù)與肺癌患者生存期之間的關(guān)系仍未完全明確。

綜上所述，含鉑方案輔助化療是當(dāng)前老年晚期NSCLC 患者可選擇的主要治療方式之一，治療中仍需考慮合并癥情況。近年來(lái)，隨著腫瘤診斷治療學(xué)的高速發(fā)展，化療聯(lián)合放療、分子靶向治療、放射治療、中醫(yī)中藥治療成為老年晚期NSCLC 患者重要的診治策略，未來(lái)研究需納入多個(gè)研究中心、擴(kuò)大樣本進(jìn)一步探討，從而為臨床決策者提供更多參考，以改善老年晚期NSCLC 患者的預(yù)后。