噬血細(xì)胞綜合征1例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

藍(lán)方權(quán),洪峰,周璇

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,安徽合肥230012;2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院綜合ICU,安徽合肥230011)

噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic syndrome, HPS)又叫噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH),是一種由淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞過(guò)度活化,損及多個(gè)臟器甚至危及生命的過(guò)度炎癥反應(yīng)綜合征,即使規(guī)范治療,死亡率仍極高[1]。本病病情發(fā)展迅速,可由多種病因引起,其中感染相關(guān)性HPS癥狀與膿毒癥及全身炎癥反應(yīng)綜合征具有相類似特征,導(dǎo)致診斷難度極大,易漏診誤診,因此及早診斷并適時(shí)治療對(duì)提高HPS患者存活率極為重要[2]。本文就我院綜合ICU于2022年4月23日收治的1例老年男性HPS病例進(jìn)行報(bào)道如下。

1 病例介紹

1.1 既往資料患者,男,69歲,分別在2021年8月、2021年12月無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱,體溫最高達(dá)40 ℃,反復(fù)就診于外院。2022年3月10日再次出現(xiàn)發(fā)熱,于當(dāng)?shù)刂委煙o(wú)效后轉(zhuǎn)至上級(jí)醫(yī)院治療,考慮肺部感染,治療后癥狀未見好轉(zhuǎn)。遂于2022年4月6日轉(zhuǎn)至另一家醫(yī)院治療,完善結(jié)核斑點(diǎn)試驗(yàn)、結(jié)核Xpert、痰液結(jié)核菌培養(yǎng)等檢查,排除活動(dòng)性肺結(jié)核后予相關(guān)處理,體溫控制仍欠佳。于2022年4月13日再次轉(zhuǎn)至第三家醫(yī)院,完善PET/CT及相關(guān)檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤病變(見圖1),全血宏基因組二代測(cè)序(mNGS)提示奧斯陸莫拉氏菌(序列數(shù)1),予抗感染等治療后,效果仍不佳,10天后患者及家屬要求出院。

圖1 PET/CT檢查結(jié)果

1.2 本次入院檢查資料患者出院2小時(shí)后再次呼吸困難伴意識(shí)模糊、煩躁及惡心干嘔,醫(yī)療救護(hù)120接至我院急診科,心電監(jiān)護(hù)提示指脈氧60%～70%波動(dòng),血壓不能維持,最低至80/40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),心率達(dá)150次/分,給予氣管插管后接呼吸機(jī)輔助呼吸,排除新型冠狀病毒感染后,轉(zhuǎn)我科進(jìn)一步診治。轉(zhuǎn)入查體:T 38.8 ℃,P 120次/min,R 25次/min,BP 110/87 mmHg,意識(shí)模糊,急病面容,查體不合作;雙瞳等圓,直徑約3 mm,光敏;雙肺呼吸音稍低,可聞及少許干濕性啰音;心率120次/分,律齊;雙下肢中度凹陷性水腫。輔助檢查:血?dú)夥治?機(jī)械通氣后)示乳酸1.7 mmol/L,二氧化碳分壓30.3 mmHg,pH7.48,氧分壓117 mmHg;血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)2.77×109/L↓,血紅蛋白(HGB)70 g/L↓,血小板計(jì)數(shù)101×109/L,紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.51×1012/L↓;血生化示白蛋白25 g/L↓,降鈣素原(PCT)7.117 ng/mL,C反應(yīng)蛋白95.74 mg/L↑,血清淀粉樣蛋白A152.76 mg/L↑;胸部CT示兩肺炎癥及陳舊灶,右肺局限性肺氣腫;雙側(cè)肺氣腫伴節(jié)段性肺不張;心包積液(見圖2)。初步診斷:(1)重癥肺炎;(2)膿毒性休克;(3)低蛋白血癥;(4)中度貧血。

圖2 入院胸部CT影像

1.3 4月23日—25日初始治療經(jīng)過(guò)入科后予抗細(xì)菌感染、機(jī)械通氣、擴(kuò)容補(bǔ)液、維持血壓、營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥治療。同時(shí)予以完善風(fēng)濕系列、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體譜(ANCA)及自身免疫抗體等檢查,均未見異常。行纖維支氣管鏡檢查,灌洗液mNGS示(見圖3):白念珠菌(序列數(shù)35)、肺炎克雷伯菌(序列數(shù)14)。結(jié)合藥敏試驗(yàn)予以加用伏立康唑抗真菌治療,經(jīng)治療后,患者體溫高峰逐步降低,炎癥指標(biāo)逐漸下降,循環(huán)趨于穩(wěn)定,血管活性藥物去甲腎上腺素逐步減撤,但患者血紅蛋白及白細(xì)胞仍持續(xù)下降,活化部分凝血酶時(shí)間(APTT)逐漸延長(zhǎng)。

圖3 肺泡灌洗液mNGS檢查結(jié)果 圖4 骨髓穿刺檢查結(jié)果

1.4 4月26日—5月6日再次診治過(guò)程結(jié)合患者反復(fù)發(fā)熱病史、反復(fù)查閱患者相關(guān)檢查,發(fā)現(xiàn)患者鐵蛋白7146.37 ng/mL↑,甘油三酯3.3 mmol/L↑,不排除噬血細(xì)胞綜合征可能。予以外送檢查NK細(xì)胞活性,結(jié)果顯示為1.8%↓,sCD25可溶性白介素2受體8570 U/mL↑,高度可疑噬血細(xì)胞綜合征。遂予以完善骨髓穿刺,骨髓細(xì)胞檢查提示(見圖4):骨髓增生活躍;粒系增生,粒系占38.35%,紅系占48.06%,?！眉t=0.8∶1;髓系增生,以中性中幼粒及以下階段細(xì)胞為主,各階段細(xì)胞形態(tài)未見異常;紅系增生,以中晚幼紅細(xì)胞為主;淋巴及單核細(xì)胞形態(tài)大致正常;全片可見噬血組織細(xì)胞,有吞噬成熟紅細(xì)胞、幼紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板現(xiàn)象。結(jié)合臨床,補(bǔ)充診斷:噬血細(xì)胞綜合征。治療上加用人免疫球蛋白聯(lián)合甲潑尼龍沖擊治療,并予輸注紅懸液、血漿等對(duì)癥治療?；颊咭话闱闆r逐漸好轉(zhuǎn),體溫高峰降至正常范圍,血三系、凝血功能逐漸好轉(zhuǎn),炎癥指標(biāo)進(jìn)一步下降,全身水腫減輕。并于4月28日脫機(jī)拔管,5月6日復(fù)查肺部CT炎癥明顯改善(見圖5),患者癥狀基本好轉(zhuǎn),予辦理出院。

圖5 出院前胸部CT影像

2 討 論

HPS并不是一種單一的疾患,而是一種危及生命的免疫異常激活綜合征,是一種罕見病,主要特點(diǎn)是長(zhǎng)期發(fā)熱、脾大及三系血細(xì)胞減少[3]。一項(xiàng)調(diào)查顯示我國(guó)HPS總發(fā)病率為1.04/10萬(wàn),其中兒童(<18歲)為HPS主要發(fā)病群體,約占65.40%,成年人則占34.60%[4]。HPS目前認(rèn)為一般分為原發(fā)性(遺傳性)及繼發(fā)性(獲得性)兩大類,原發(fā)性HPS一般與基因缺陷及免疫缺陷綜合征相關(guān),前者可由一種常染色體或性染色體遺傳至下一代,明確的致病基因?yàn)镻RF1基因、Munc13-4基因及STX11等[5]。繼發(fā)性HPS多由感染、自身性免疫疾病或惡性腫瘤等引起,其中感染相關(guān)性HPS與細(xì)菌、病毒、真菌及寄生蟲等有關(guān),又以EB病毒引起的最為常見,且其病死率亦是最高[6]。本例患者EB病毒核抗原IgG抗體(EBV-NAIgG)及EB病毒衣殼抗原IgG抗體(EBV-CAIgG)均陽(yáng)性,考慮患者既往曾經(jīng)感染過(guò)EB病毒,但已好轉(zhuǎn),結(jié)合檢查考慮與本次HPS相關(guān)性不大,治療上未針對(duì)性選擇抗EB病毒類藥物及其他抗病毒藥物。

HPS診斷難度極大,曾一度被誤認(rèn)為是一種幼兒疾病,隨著檢測(cè)水平提升,現(xiàn)成人病例報(bào)道逐年增多[7]。目前國(guó)內(nèi)仍以國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)HPS-2004方案為診斷依據(jù)(符合以下標(biāo)準(zhǔn)中的1條則診斷成立): (1)分子生物學(xué)符合HPS。(2)符合以下8條中的5條:①發(fā)熱;②脾大;③全血細(xì)胞減少,累及≥2個(gè)細(xì)胞系,血紅蛋白<90 g/L,嬰兒(<4周)血紅蛋白<100 g/L,血小板<100×109/L,中性粒細(xì)胞<1.0×109/L;④高甘油三酯血癥和(或)低纖維蛋白原血癥,甘油三酯≥3.0 mmol/L(或≥265 mg/L),纖維蛋白原≤1.5 g/L;⑤骨髓、脾或淋巴結(jié)活檢吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象,無(wú)惡性疾病證據(jù);⑥NK細(xì)胞活性減低或缺乏;⑦鐵蛋白≥500 mg/mL;⑧可溶性CD25 (或者可溶性IL-2受體)≥2400 U/mL[8]。由于本院檢驗(yàn)水平限制,未做分子生物學(xué)方面檢查,但本病例仍然符合第2條標(biāo)準(zhǔn)中的7條,故可診斷為HPS。

目前針對(duì)HPS的治療,大體可分為誘導(dǎo)治療、CNS-HPS治療、挽救治療、維持治療、異基因造血干細(xì)胞移植及支持治療等方式,針對(duì)感染相關(guān)性HPS以抗感染為主[4]。該患者以“發(fā)熱待查”入住我科,情況復(fù)雜,病因不明,前期考慮重癥肺炎及膿毒癥相關(guān)感染性發(fā)熱。積極予對(duì)癥治療,患者體溫峰值雖有下降,但并未能降至正常水平,全血細(xì)胞及凝血功能仍持續(xù)惡化,隨時(shí)有死亡風(fēng)險(xiǎn)。在及時(shí)調(diào)整診斷及治療思路,完善相關(guān)檢查后,考慮為HPS,與細(xì)菌、真菌感染相關(guān)可能性大,及時(shí)予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合人免疫球蛋白沖擊治療,并聯(lián)合抗真菌藥物解除病因及加強(qiáng)支持治療,患者病情逐漸好轉(zhuǎn)出院,隨訪半年病情未再?gòu)?fù)發(fā)。

感染相關(guān)性HPS早期并無(wú)典型癥狀,其需與普通感染、腫瘤及自身免疫疾病等相鑒別[9]。當(dāng)發(fā)現(xiàn)患者發(fā)熱、血二系或三系下降、脾腫大、鐵蛋白異常及合并感染時(shí),應(yīng)高度警惕感染相關(guān)性HPS。本病早期除對(duì)癥治療外,應(yīng)以抗感染控制炎癥風(fēng)暴為主,還需加用免疫調(diào)節(jié)相關(guān)性藥物,減緩HPS進(jìn)展,阻止巨噬細(xì)胞的再度活化,同時(shí)還應(yīng)關(guān)注患者基礎(chǔ)疾病及并發(fā)癥,方可改善預(yù)后。本文通過(guò)我院1例HPS報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí),希望可為各同仁提供診斷及治療思路,提高本病診斷率及治愈率。