基于FAERS 數(shù)據(jù)庫對拉羅替尼藥品不良事件信號的挖掘與分析

楊琤琤，陳慧慧，張晶敏

拉羅替尼是一種神經(jīng)營養(yǎng)酪氨酸受體激酶（neurotrophic tyrosine receptor kinase，NTRK）的選擇性抑制劑，可用于治療攜帶NTRK基因融合的實(shí)體腫瘤［1］。拉羅替尼于2018 年11 月26 日獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)上市。2022 年4 月13 日該藥在我國上市，用于治療攜帶NTRK基因融合的成人和兒童局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤，對攜帶NTRK基因融合突變的腫瘤均有效［2-3］。藥品說明書中拉羅替尼的不良反應(yīng)主要是疲勞、惡心、頭暈、嘔吐、咳嗽、氨基轉(zhuǎn)移酶升高、便秘和腹瀉等［1］。該藥品在我國基于替代終點(diǎn)獲得附條件批準(zhǔn)上市，暫未獲得臨床終點(diǎn)數(shù)據(jù)，其安全性和有效性尚待上市后進(jìn)一步確證。作為我國新上市的藥品，其在我國上市后的安全性數(shù)據(jù)較少，藥品安全性的現(xiàn)狀仍有待進(jìn)一步挖掘與探索。本研究基于美國食品藥品監(jiān)督管理局不良事件報告系統(tǒng)（FDA Adverse Event Reporting System，F(xiàn)AERS）數(shù)據(jù)庫對拉羅替尼相關(guān)不良事件（adverse event，AE）進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，分析患者的藥物使用情況和AE 記錄，探索真實(shí)世界應(yīng)用拉羅替尼的安全性數(shù)據(jù)，為臨床醫(yī)生安全應(yīng)用拉羅替尼提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以“l(fā)arotrectinib”“Vitrakvi”為檢索詞，收集FAERS 數(shù)據(jù)庫（https：//open.fda.gov/）2019年第1 季度～2022 年第4 季度的拉羅替尼相關(guān)AE 報告，將美國信息互換標(biāo)準(zhǔn)代碼（American standard code for information interchange，ASCII）數(shù)據(jù)包導(dǎo)入SAS，參考FDA 的建議進(jìn)行數(shù)據(jù)清洗，即依據(jù)人口統(tǒng)計和管理信息（DEMO）表中案例編號（CASEID）、FDA 收到報告日期（FDA_DT）和唯一主標(biāo)識碼（PRIMARYID）作為關(guān)鍵指標(biāo)來刪除重復(fù)記錄。當(dāng)CASEID 相同時選擇最新的FDA_DT，當(dāng)CASEID 和FDA_DT 相同時選擇更大值的PRIMARYID。同時刪除了每個季度FDA發(fā)布的錯誤報告，最大限度地保證了報告的準(zhǔn)確性。

1.2 數(shù)據(jù)處理

采用監(jiān)管活動醫(yī)學(xué)詞典26.0（Medical Dictionary for Regulatory Activities 26.0，MedDRA v26.0，https：//tools.meddra.org/wbb）中的優(yōu)選術(shù)語（preferred term，PT）和系統(tǒng)器官分類（system organ class，SOC）對收集到的拉羅替尼相關(guān)AE 報告進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。

1.3 信號檢測方法

從AE 報告中提取患者性別、年齡、拉羅替尼使用情況、AE 發(fā)生結(jié)局、報告者情況等信息進(jìn)行描述性統(tǒng)計。采用報告比值比（reporting odds ratio，ROR）法挖掘拉羅替尼AE 風(fēng)險信號［4-5］，基于比值失衡測量法四格表（表1）和公式（1）進(jìn)行計算，其中a 表示目標(biāo)藥品目標(biāo)AE 報告例數(shù)，b表示目標(biāo)藥物其他AE 報告例數(shù)，c 表示其他藥物目標(biāo)AE 報告例數(shù)，d 表示其他藥物其他AE 報告例數(shù)；基于公式（2）計算ROR 的95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。

表1 基于比例失衡測量法四格表 例

參考既往研究［6-7］，本研究將AE 報告例數(shù)≥3 例、ROR 的95%CI下限＞1 作為陽性信號生成條件，滿足上述條件提示藥品與目標(biāo)AE 具有統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)。ROR 值越大，AE 信號越強(qiáng)，說明目標(biāo)藥品與目標(biāo)AE 之間的統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)越強(qiáng)［8］。每個PT 均根據(jù)MedDRA v26.0 注明其對應(yīng)的SOC，將二者合并后刪除重復(fù)PT，根據(jù)最終獲得的PT 分析拉羅替尼相關(guān)AE 累及SOC 以及AE 信號強(qiáng)度，并對照藥品說明書篩選未記載的新的不良反應(yīng)風(fēng)險信號。

2 結(jié)果

2.1 AE 報告的基本情況

2019 年第1 季度～2022 年第4 季度 FAERS共收到AE 報告6 322 279 例（去重后數(shù)據(jù)）。經(jīng)過篩選，以拉羅替尼為首要懷疑藥品的AE 報告共有479 例，其中以女性患者居多；各年齡段均有病例分布，排除年齡不詳?shù)牟±?，平均年齡（51.43±21.65）歲；不同年齡段中報告例數(shù)以成人（18～64 歲）報告居多（124 例，25.89%）；報告年份中，2021 年報告數(shù)最多；報告國家中，以美國報道居多（290 例，60.54%），我國報告例數(shù)為9 例；報告者身份中，專業(yè)人士（如醫(yī)師、藥師、專業(yè)健康人員、其他健康專家）占比較多（357 例，74.53%）；AE 結(jié)局中，嚴(yán)重AE 的發(fā)生率達(dá)33.61%，包括死亡、危及生命、殘疾、住院或住院時間延長（表2）。

表2 拉羅替尼AE 報告的基本信息 n=479

2.2 信號挖掘結(jié)果

479 例AE 報告涉及472 個PT，累及21 個SOC。采用 ROR 法進(jìn)行計算，獲得38 個陽性信號PT，累及14 個SOC（表3 和表4）。其中，信號強(qiáng)度較高的前3 位SOC 為肝膽系統(tǒng)疾?。≧OR=2.73，95%CI=1.86～4.00）、各類神經(jīng)系統(tǒng)疾?。≧OR=2.21，95%CI=1.89～2.58）、血液及淋巴系統(tǒng)疾?。≧OR=1.39，95%CI=0.96～2.02）（表3）。

表3 ROR 法檢測出陽性信號的拉羅替尼累及SOC 的AE 報告數(shù)及信號強(qiáng)度（以AE 信號強(qiáng)度由高到低排序）

表4 ROR 法檢測出陽性信號的拉羅替尼涉及PT 的AE 報告數(shù)和信號強(qiáng)度（以AE 信號強(qiáng)度由高到低排序）

我國藥品說明書中未提及的新的不良反應(yīng)的PT 為耐藥、腎功能損害、戒斷綜合征、細(xì)胞死亡、膽汁淤積、血膽紅素升高和多器官功能不全綜合征，其中涉及耐藥、腎功能損害、戒斷綜合征的AE 報告共有22 例，在新的不良反應(yīng)PT 中占64.7%；累及SOC 為5 個，包括全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)、腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病、代謝及營養(yǎng)類疾病、肝膽系統(tǒng)疾病和各類檢查。按AE 信號強(qiáng)度排序，居前10 位的PT 為偏側(cè)感覺缺失、細(xì)胞死亡、耐藥、周圍神經(jīng)病、肝功能異常、皮膚敏感、血堿性磷酸酶升高、肝酶升高、膽汁淤積和肝細(xì)胞損傷，累及SOC 包括各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病、代謝及營養(yǎng)類疾病、各類檢查、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)、皮膚及皮下組織類疾病和肝膽系統(tǒng)疾病。信號強(qiáng)度排名前10 位的PT 中，新的不良反應(yīng)的PT 有3 個，分別為細(xì)胞死亡（ROR=72.81，95%CI=23.39～226.66）、耐 藥（ROR=12.58，95%CI=6.27～25.21）、膽汁淤積（ROR=8.12，95%CI=2.62～25.23），累及SOC 共3 個，分別為代謝及營養(yǎng)類疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)和肝膽系統(tǒng)疾?。ū?）。

3 討論

本研究基于FAERS 數(shù)據(jù)庫共篩選到以拉羅替尼為首要懷疑藥品的AE 報告479 例，在治療結(jié)局中，嚴(yán)重AE 結(jié)局的發(fā)生率達(dá)33.61%。根據(jù)以往研究［9-10］，大多數(shù)患者對拉羅替尼耐受性較好，只有部分患者需要減少劑量以降低AE 的發(fā)生風(fēng)險。目前已知的拉羅替尼相關(guān)嚴(yán)重AE 包括貧血、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase，AST）和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase，ALT）水平升高、體重增加和中性粒細(xì)胞計數(shù)減少。目前FAERS 數(shù)據(jù)庫報告例數(shù)有限，嚴(yán)重AE 結(jié)局與拉羅替尼的使用相關(guān)性還需進(jìn)一步證實(shí)。采用 ROR 法進(jìn)行計算，共挖掘到38 個陽性信號PT，累及14 個SOC。主要累及SOC 包括各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病、代謝及營養(yǎng)類疾病、各類檢查、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)、皮膚及皮下組織類疾病和肝膽系統(tǒng)疾??；在SOC 中，肝膽系統(tǒng)疾病的信號強(qiáng)度（ROR=2.73，95%CI=1.86～4.00）是最高的，其次為各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病（ROR=2.21，95%CI=1.89～2.58）；各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病的報告數(shù)較多（184 例，38.41%），肝膽系統(tǒng)疾病的報告數(shù)較少（27 例，5.64%），提取到的系統(tǒng)風(fēng)險信號與我國說明書記載是一致的。值得注意的是，根據(jù)信號挖掘結(jié)果，38 個陽性信號PT 中，信號強(qiáng)度前10 位分別為偏側(cè)感覺缺失、細(xì)胞死亡、耐藥、周圍神經(jīng)病、肝功能異常、皮膚敏感、血堿性磷酸酶升高、肝酶升高、膽汁淤積和肝細(xì)胞損傷，其中3 個為新的不良反應(yīng)，即細(xì)胞死亡（ROR=72.81，95%CI=23.39～226.66）、耐藥（ROR=12.58，95%CI=6.27～25.21）、膽汁淤積（ROR=8.12，95%CI=2.62～25.23）。風(fēng)險信號較強(qiáng)的AE 可能在一定程度上影響藥品的治療過程，因此拉羅替尼AE 的發(fā)生仍需進(jìn)一步的探討。

原肌球蛋白受體激酶（tropomyosin receptor kinase，TRK）蛋白TRKA、TRKB、TRKC 通常在神經(jīng)組織中表達(dá)［9］，分別由NTRK1、NTRK2、NTRK3基因編碼，其相關(guān)信號通路在神經(jīng)元的發(fā)育和分化中具有重要作用。TRK 蛋白可與神經(jīng)營養(yǎng)因子結(jié)合，進(jìn)而誘導(dǎo)TRK 受體二聚體化、磷酸化，NTRK1、NTRK2、NTRK3基因發(fā)生融合可導(dǎo)致TRKA、TRKB、TRKC 受體結(jié)構(gòu)激活，這種融合突變導(dǎo)致的激活是多數(shù)腫瘤的致癌因素。拉羅替尼是NTRK基因的抑制劑，可抑制TRK 蛋白的表達(dá)，進(jìn)而影響相關(guān)信號通路，這種影響可能導(dǎo)致頭暈、體重增加、步態(tài)不穩(wěn)、味覺障礙等不良反應(yīng)［10-11］。本研究中，各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病的信號強(qiáng)度較高，且報告例數(shù)較多，這可能與拉羅替尼抑制NTRK基因，進(jìn)而抑制TRK 蛋白表達(dá)的藥理作用機(jī)制有關(guān)。

拉羅替尼主要由CYP3A4 酶代謝，該藥動學(xué)特點(diǎn)可能是導(dǎo)致其肝臟系統(tǒng)不良反應(yīng)的原因。輕度（Child-Pugh A 級）、中度（Child-Pugh B 級）和重度（Child-Pugh C 級）肝損害患者的拉羅替尼暴露可分別使血藥濃度增加至健康人群的1.3、2倍和3.2 倍；對于中度至重度肝損害患者，拉羅替尼的起始劑量應(yīng)降低50%。拉羅替尼最常見（頻率≥20%）的不良反應(yīng)為AST 升高、ALT 升高等，這也是與拉羅替尼相關(guān)的最常見的較嚴(yán)重的AE 之一［12］。有文獻(xiàn)報道［13］，患者一般在用藥前3 個月出現(xiàn)AST 或ALT 升高，有部分使用拉羅替尼的患者因AST 升高（4%）和ALT 升高（6%）而調(diào)整了劑量，這與本研究結(jié)果一致。另外，本研究結(jié)果顯示，肝膽系統(tǒng)疾病信號中的膽汁淤積、血膽紅素的指標(biāo)升高是我國藥品說明書中未記錄的AE，提示在臨床使用拉羅替尼過程中，除了肝酶情況，其他的肝功能檢查指標(biāo)也應(yīng)給予重視。

在一篇關(guān)于新藥拉羅替尼的文獻(xiàn)中提到，長期應(yīng)用該藥的安全性仍未知，腫瘤可能對其產(chǎn)生耐藥［14］。根據(jù)本研究結(jié)果，耐藥是所有新發(fā)現(xiàn)PT 中信號強(qiáng)度較強(qiáng)的，通過分析這部分患者的相關(guān)信息發(fā)現(xiàn)，耐藥誘導(dǎo)時間最短28 天，最長665 天，因數(shù)據(jù)挖掘中發(fā)生耐藥的報告數(shù)僅8 個，且多數(shù)未記錄AE開始時間，因此耐藥誘導(dǎo)時間的分析仍需要更多的數(shù)據(jù)支持。本研究通過對FAERS 數(shù)據(jù)庫拉羅替尼AE 信號的數(shù)據(jù)挖掘和分析，還發(fā)現(xiàn)腎功能損害、戒斷綜合征等新的不良反應(yīng)。根據(jù)拉羅替尼的藥動學(xué)特點(diǎn)（即39%在尿液中被排泄，其中20%以原型排泄［13］），應(yīng)用該藥品可能影響患者腎功能，同時腎功能的改變可能影響血藥濃度，因此在應(yīng)用該藥品時應(yīng)關(guān)注腎功能相關(guān)指標(biāo)，如尿常規(guī)、腎小球?yàn)V過率等，但這還需要進(jìn)一步開展前瞻性臨床研究以確定其相關(guān)性。拉羅替尼發(fā)生的其他不良反應(yīng)，如細(xì)胞死亡、多發(fā)性骨折、器官衰竭等均可導(dǎo)致較嚴(yán)重的后果，在用藥過程中也需要提高重視。

本研究受限于FAERS 數(shù)據(jù)庫，可能存在種族偏倚的情況。但拉羅替尼導(dǎo)致的多數(shù)常見AE 與其作用機(jī)制及藥動學(xué)特點(diǎn)相關(guān)，因此本研究結(jié)果對于指導(dǎo)我國患者應(yīng)用該藥仍具有參考意義。拉羅替尼在我國上市時間短，相關(guān)AE 報道較少，挖掘該藥可能導(dǎo)致的AE 有利于保障患者安全用藥，同時我國人群的真實(shí)世界研究還需要持續(xù)關(guān)注，在臨床用藥過程中應(yīng)進(jìn)一步提高不良反應(yīng)上報意識，保障臨床安全合理用藥。