嗎替麥考酚酯聯(lián)合甲潑尼龍對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者免疫功能、β-抑制蛋白質(zhì)1 水平及臨床療效的影響

李慶娜，王曉寒，董衛(wèi)紅

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種自身免疫性疾病，通常會(huì)累及全身多個(gè)臟器。SLE 患者會(huì)出現(xiàn)皮疹、發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大等癥狀，若不能及時(shí)有效地治療還可能引起腎臟等重要器官衰竭，嚴(yán)重影響患者的生命健康［1］。SLE 的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但相關(guān)研究普遍認(rèn)為其與T 淋巴細(xì)胞數(shù)量減少、B 淋巴細(xì)胞過(guò)度增殖有關(guān)［2］。目前，臨床主要采用糖皮質(zhì)激素治療SLE，但單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生的藥品不良反應(yīng)較多，且易復(fù)發(fā)，因此臨床治療時(shí)往往給予免疫抑制劑聯(lián)合治療［3］。甲潑尼龍屬于糖皮質(zhì)激素藥物，在治療自身免疫性疾病方面具有較好的治療效果，可抑制炎癥因子釋放，進(jìn)而發(fā)揮抗炎作用［4］。嗎替麥考酚酯為治療SLE 常用的免疫抑制劑，其水解后可變?yōu)槊狗铀幔哂休^強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用，且對(duì)肝、腎損傷較小，目前已成為臨床治療SLE 的一線藥物［5］。研究顯示［6-8］，甲潑尼龍或嗎替麥考酚酯治療SLE 均可緩解患者的臨床癥狀，但因該病發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，單獨(dú)使用某一種藥物的治療效果不理想，故臨床常聯(lián)合甲潑尼龍、嗎替麥考酚酯治療，以提高患者的臨床療效及抑制SLE進(jìn)展。β抑制蛋白1（β-arrestin1）是一種可溶性蛋白質(zhì)，可介導(dǎo)G 蛋白偶聯(lián)受體（G-proteincoupled receptor，GPCR）的內(nèi)吞、脫敏及運(yùn)輸，參與SLE 的發(fā)生及進(jìn)展［9］。SLE 可導(dǎo)致免疫功能異常、內(nèi)皮細(xì)胞損傷，致使β-arrestin1 釋放入血，β-arrestin1 的水平可反映疾病活動(dòng)程度，故監(jiān)測(cè)血清β-arrestin1 水平對(duì)于評(píng)價(jià)SLE 活動(dòng)程度及臨床療效具有積極作用［10］。目前，臨床尚缺乏甲潑尼龍聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療對(duì)SLE 患者免疫功能及β-arrestin1 水平影響的相關(guān)報(bào)道?；诖?，本研究通過(guò)給予SLE 患者嗎替麥考酚酯聯(lián)合甲潑尼龍治療，評(píng)價(jià)其對(duì)患者免疫功能及β-arrestin1 水平的影響，并探討其臨床療效，以期為臨床治療SLE 提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年4 月～2022 年7 月期間某院收治的74 例SLE 患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組37 例。觀察組：男性10 例，女性27 例；年齡22～56 歲，平均年齡（32.42±5.67）歲；病程5～11 個(gè)月，平均病程（8.45±1.28）個(gè)月。對(duì)照組：男性11 例，女性26 例；年齡23～55 歲，平均年齡（32.79±6.13）歲；病程6～12 個(gè)月，平均病程（8.87±1.34）個(gè)月。兩組患者一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批號(hào)2020-03-098），所有患者均知情并簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①參考《 2019 年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟更新系統(tǒng)性紅斑狼瘡管理指南》［11］中SLE 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為SLE 者。②入組前2 個(gè)月未使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療者。③年齡22～56 歲者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在惡性腫瘤者。②對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者。③處于妊娠期或哺乳期者。④心、肝、腎功能損傷或患有其他嚴(yán)重疾病者。

1.2 治療方法

對(duì)照組給予甲潑尼龍片（Pfizer Italia Srl，注冊(cè)證號(hào)H20150245，規(guī)格4mg）治療，初始劑量為24mg/次，qd，治療4 周后酌情減少劑量，維持4～8mg/d，共治療12 周。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服嗎替麥考酚酯分散片（杭州中美華東制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052083，規(guī)格0.25g）0.5g/次，bid，共治療12 周。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）免疫功能。分別于治療前后采集患者空腹靜脈血3ml，使用TDL-6M 臺(tái)式低速冷凍離心機(jī)（四川蜀科儀器有限公司，r=10cm），以3000r/min（4℃）離心10min，取血清。采用免疫比濁法檢測(cè)兩組患者血清IgA、IgG、IgM、補(bǔ)體C3 和補(bǔ)體C4 水平。

（2）血常規(guī)指標(biāo)。分別于治療前后采集患者空腹靜脈血3ml，使用TDL-6M 臺(tái)式低速冷凍離心機(jī)，以3000r/min（4 ℃）離心10min，取血清。采用博科BK-1200 全自動(dòng)生化分析儀（山東博科生物產(chǎn)業(yè)有限公司）檢測(cè)兩組患者血清白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell count，WBC）、紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、血小板計(jì)數(shù)（platelet count，PLT）。

（3）腎功能指標(biāo)。分別于治療前后采集患者空腹靜脈血3ml，使用TDL-6M 臺(tái)式低速冷凍離心機(jī)，以3000r/min（4℃）離心10min，取血清。采用免疫熒光法測(cè)定兩組患者血清白蛋白水平；采用博科 BK-1200 全自動(dòng)生化分析儀（山東博科生物產(chǎn)業(yè)有限公司）檢測(cè)兩組患者血清血肌酐水平。收集患者24h 尿液標(biāo)本，采用TD-4N 臺(tái)式低速多管架尿沉渣分離離心機(jī)（濮陽(yáng)市滬康醫(yī)療設(shè)備有限公司）檢測(cè)兩組患者24h 尿蛋白。

（4）血清β-arrestin1 水平：分別于治療前后采集患者空腹靜脈血3ml，使用TDL-6M 臺(tái)式低速冷凍離心機(jī)，以3000r/min（4℃）離心10min，取血清。采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè)兩組患者血清β-arrestin1 水平。β-arrestin1 試劑盒購(gòu)自上海將來(lái)實(shí)業(yè)股份有限公司。

（5）臨床療效。分別于治療前后采用系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)（systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI）評(píng)分表對(duì)患者疾病活動(dòng)度進(jìn)行評(píng)分，根據(jù)SLEDAI 評(píng)分減分率及癥狀改善情況評(píng)估患者的臨床療效：①顯效：SLEDAI評(píng)分減分率≥70%，癥狀有明顯改善且病情好轉(zhuǎn)。②有效：50%≤SLEDAI 評(píng)分減分率≤69%，癥狀有所緩解。③無(wú)效：SLEDAI 評(píng)分減分率＜50%，癥狀未得到緩解甚至加重?？傆行剩?）=（顯效+有效）病例數(shù)/每組總病例數(shù)×100%［12］。

（6）不良反應(yīng)發(fā)生情況：觀察并記錄兩組患者治療過(guò)程中惡心嘔吐、頭暈、皰疹等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 25.0 軟件分析處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05 為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患者免疫功能比較

治療前，兩組患者補(bǔ)體和免疫球蛋白水平比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，兩組患者補(bǔ)體C3 和補(bǔ)體C4 水平均升高（P＜0.05），且觀察組高于對(duì)照組（P＜0.05）（表1）。兩組患者IgG、IgA、IgM 水平均降低（P＜0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）（表2）。

表1 治療前后兩組患者補(bǔ)體水平比較 n=37，±s，g/L

表1 治療前后兩組患者補(bǔ)體水平比較 n=37，±s，g/L

與同組治療前比較，a：P﹤0.05；與對(duì)照組比較，b：P﹤0.05。下同

補(bǔ)體C3補(bǔ)體C4治療前治療后治療前治療后對(duì)照組0.34±0.070.63±0.16a0.16±0.040.25±0.06a觀察組0.32±0.050.79±0.21ab0.17±0.050.38±0.08ab t 值1.4143.6960.9507.908 P 值0.162＜0.0010.345＜0.001組別

表2 治療前后兩組患者免疫球蛋白水平比較 n=37，±s，g/L

表2 治療前后兩組患者免疫球蛋白水平比較 n=37，±s，g/L

IgG：免疫球蛋白G；IgA：免疫球蛋白A；IgM：免疫球蛋白M

IgGIgAIgM治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組20.24±4.1215.62±3.54a3.66±0.963.18±0.84a2.64±0.622.14±0.53a觀察組19.35±3.89 13.33±3.22ab3.57±0.872.54±0.75ab2.75±0.561.76±0.48ab t 值0.9552.9110.4233.4570.8013.233 P 值0.3430.0050.6740.0010.4260.002組別

2.2 治療前后兩組患者血常規(guī)指標(biāo)比較

治療前，兩組患者WBC、ESR、Hb、PLT 水平比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，兩組患者WBC、Hb、PLT 水平均升高（P＜0.05），且觀察組高于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組患者ESR 均降低（P＜0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）（表3）。

表3 治療前后兩組患者血常規(guī)指標(biāo)比較 n=37，±s

表3 治療前后兩組患者血常規(guī)指標(biāo)比較 n=37，±s

WBC：白細(xì)胞計(jì)數(shù)；ESR：紅細(xì)胞沉降率；Hb：血紅蛋白；PLT：血小板計(jì)數(shù)

WBC（×109/L）ESR（mm/h）Hb（g/L）PLT（×109/L）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組3.25±0.21組別3.95±1.04a 50.48±10.63 26.03±4.86a 105.58±8.84 122.34±9.46a 83.42±11.57 175.98±16.63a觀察組3.23±0.19 194.35±18.75ab t 值0.4302.7980.4005.0890.4566.3910.2044.459 P 值0.6690.0070.690＜0.0010.650＜0.0010.839＜0.001 4.67±1.17ab 51.51±11.59 20.79±3.95ab 104.65±8.72 137.48±10.87ab 82.88±11.25

2.3 治療前后兩組患者腎功能指標(biāo)比較

治療前，兩組患者血清白蛋白、血肌酐及24h尿蛋白水平比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清白蛋白水平均升高（P＜0.05），且觀察組高于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組患者血清血肌酐和24h 尿蛋白水平均降低（P＜0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）（表4）。

表4 治療前后兩組患者腎功能指標(biāo)比較 n=37，±s

表4 治療前后兩組患者腎功能指標(biāo)比較 n=37，±s

血清白蛋白（g/L）血肌酐（μmol/L）24h 尿蛋白（g/24h）治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組21.11±3.0229.46±4.21a64.36±16.4556.88±13.12a0.37±0.120.19±0.05a觀察組21.58±2.8734.55±4.79ab65.23±15.54 49.42±12.36ab0.38±0.130.16±0.04ab t 值0.6864.8550.2332.5170.3442.850 P 值0.495＜0.0010.8160.0140.7320.006組別

2.4 治療前后兩組患者SLEDAI 評(píng)分和β-arrestin1 水平比較

治療前，兩組患者SLEDAI 評(píng)分和β-arrestin1水平比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，兩組患者SLEDAI 評(píng)分和β-arrestin1 水平均降低（P＜0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）（表5）。

表5 治療前后兩組患者SLEDAI 評(píng)分和β-arrestin1 水平比較 n=37，±s

表5 治療前后兩組患者SLEDAI 評(píng)分和β-arrestin1 水平比較 n=37，±s

SLEDAI：系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動(dòng)指數(shù)；β-arrestin1：β-抑制蛋白質(zhì)1

SLEDAI 評(píng)分β-arrestin1（ng/L）治療前治療后治療前治療后對(duì)照組10.14±2.737.64±1.38a0.56±0.120.37±0.08a觀察組9.28±2.875.49±1.22ab0.58±0.110.24±0.05ab t 值1.3217.1000.7478.382 P 值0.191＜0.0010.457＜0.001組別

2.5 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者治療總有效率（91.89%）高于對(duì)照組（72.97%，P＜0.05）（表6）。

表6 兩組患者臨床療效比較 n=37，n（%）

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組患者治療過(guò)程中均未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，且癥狀較輕。兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表7）。

表7 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 n=37，n（%）

3 討論

SLE 為多因素誘發(fā)的自身免疫性疾病，由于內(nèi)分泌異常、免疫功能障礙、遺傳因素、環(huán)境因素等各種因素的相互影響，導(dǎo)致發(fā)生針對(duì)自身抗原的免疫反應(yīng)，從而引起患者免疫功能紊亂［13］。由于免疫功能紊亂，SLE 患者體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生大量免疫球蛋白，這些自身抗體與相關(guān)抗原形成的免疫復(fù)合物會(huì)逐漸沉積在血管、腎小球等部位，因此有可能引發(fā)血管炎以及腎臟疾病，嚴(yán)重危及患者的生命健康［14-15］。糖皮質(zhì)激素類藥物是臨床治療SLE 的主要藥物，其具有強(qiáng)大的抗炎作用，可降低機(jī)體炎癥水平，起到緩解病情的治療效果。甲潑尼龍為重要的糖皮質(zhì)激素類藥物，可作用于T 淋巴細(xì)胞和G0 期細(xì)胞，減少組胺類物質(zhì)的釋放，降低毛細(xì)血管的通透性，進(jìn)而減輕炎癥反應(yīng)［16-17］。此外，甲潑尼龍也可調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，降低T 細(xì)胞活性，并減少免疫活性細(xì)胞增殖，從而減輕炎癥反應(yīng)和血管損傷［18］。但由于SLE 患者補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4 水平降低，免疫功能顯著下降，因此單獨(dú)使用甲潑尼龍難以達(dá)到有效調(diào)節(jié)SLE 患者免疫功能、改善臨床癥狀的目的。此外，長(zhǎng)期服用甲潑尼龍產(chǎn)生的藥品不良反應(yīng)較多，易出現(xiàn)腸胃不適、高血糖等癥狀，且停藥后易復(fù)發(fā)［19］。因此，聯(lián)合用藥治療SLE 已成為臨床探索的重點(diǎn)內(nèi)容。

嗎替麥考酚酯為新型免疫抑制劑類藥物，在人體內(nèi)會(huì)水解為霉酚酸，發(fā)揮抗T 淋巴細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞增殖的作用，負(fù)向調(diào)節(jié)免疫復(fù)合物的生成，降低機(jī)體炎癥水平并改善血小板減少，有利于緩解SLE 患者的病情［20-21］。此外，嗎替麥考酚酯可抑制內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞增殖以及結(jié)締組織的合成，延緩腎小球硬化，降低腎臟受損程度，有利于防止腎臟纖維化［22］。本研究聯(lián)合嗎替麥考酚酯、甲潑尼龍治療SLE，結(jié)果顯示，觀察組患者治療總有效率（91.89%）高于對(duì)照組（72.97%，P＜0.05），且兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），提示嗎替麥考酚酯聯(lián)合甲潑尼龍治療SLE 可有效提高患者的臨床療效，且未增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

研究證明［23］，免疫復(fù)合物誘發(fā)的變態(tài)反應(yīng)可激活SLE 患者的補(bǔ)體系統(tǒng)，消耗大量補(bǔ)體C3 和補(bǔ)體C4，致使其血清水平降低，難以有效清除凋亡細(xì)胞及免疫復(fù)合物，從而推動(dòng)SLE 進(jìn)展。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療后，兩組患者補(bǔ)體C3 和補(bǔ)體C4 水平均升高（P＜0.05），且觀察組高于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組患者IgG、IgA、IgM 水平均降低（P＜0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05），提示嗎替麥考酚酯聯(lián)合甲潑尼龍可顯著改善患者的免疫功能，這可能與甲潑尼龍的抗炎作用有關(guān)，也可能與嗎替麥考酚酯可抑制B 淋巴細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞的增殖，減少自身Ig 抗體產(chǎn)生，提高補(bǔ)體水平，進(jìn)而改善SLE患者的免疫功能有關(guān)［24］。

SLE 可導(dǎo)致自身免疫性溶血性貧血、骨髓造血功能抑制及腎功能損傷，從而導(dǎo)致WBC、Hb、PLT 水平降低；SLE 還可生成炎癥因子，促進(jìn)紅細(xì)胞沉降，致使ESR 升高，因此SLE 患者WBC、Hb、PLT 水平降低及ESR 升高預(yù)示著疾病活動(dòng)性增強(qiáng)［25］。本研究中，治療后兩組患者WBC、Hb、PLT 水平均升高（P＜0.05），且觀察組高于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組患者ESR 均降低（P＜0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05），提示嗎替麥考酚酯聯(lián)合甲潑尼龍可有效促進(jìn)患者血常規(guī)指標(biāo)恢復(fù)，這可能與兩者聯(lián)用能抑制免疫激活、緩解炎癥反應(yīng)及降低SLE 活動(dòng)度有關(guān)。血清白蛋白、血肌酐及24h 尿蛋白是衡量患者腎功能的重要指標(biāo)，腎功能異常會(huì)導(dǎo)致血清白蛋白水平降低，血肌酐和24h 尿蛋白水平升高［26］。本研究觀察了嗎替麥考酚酯及甲潑尼龍對(duì)患者腎功能的影響，結(jié)果顯示，治療后兩組患者血清白蛋白水平均升高（P＜0.05），且觀察組高于對(duì)照組（P＜0.05）；血肌酐和24h 尿蛋白水平均降低（P＜0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05），提示兩組患者腎功能均有明顯改善，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組。這與祝傳賓等［27］的研究結(jié)果相符，提示嗎替麥考酚酯聯(lián)用甲潑尼龍不會(huì)增加患者的腎臟負(fù)擔(dān)，安全性較高。

β-arrestin1 為細(xì)胞內(nèi)支架蛋白，對(duì)GPCR 具有負(fù)向調(diào)控作用，可通過(guò)調(diào)控多種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路參與細(xì)胞增殖、免疫應(yīng)答等過(guò)程［28］，在SLE 患者血清中呈高表達(dá)，可反應(yīng)疾病活動(dòng)度［10］。SLEDAI是反映SLE 活動(dòng)度的重要指標(biāo)，其評(píng)分越高，說(shuō)明SLE 活動(dòng)度越高，病情越嚴(yán)重［29］。本研究中，治療后兩組患者SLEDAI 評(píng)分和血清β-arrestin1 水平均降低（P＜0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05），提示嗎替麥考酚酯聯(lián)合甲潑尼龍可有效降低SLE 患者的疾病活動(dòng)度，改善患者的臨床癥狀。然而，本研究仍存在一定的局限性，如納入樣本量較少且為單中心研究，隨訪時(shí)間短，其研究結(jié)果可能存在一定偏倚，未來(lái)將繼續(xù)開展大樣本、多中心的研究，以證實(shí)嗎替麥考酚酯聯(lián)合甲潑尼龍治療SLE 的有效性及安全性。

綜上所述，與單用甲潑尼龍相比，嗎替麥考酚酯聯(lián)合甲潑尼龍治療可顯著改善SLE 患者的免疫功能和腎功能，降低SLE 活動(dòng)度，且未增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。