不同劑量利伐沙班在心房顫動導(dǎo)管消融術(shù)圍手術(shù)期抗凝治療中的應(yīng)用觀察

劉冰凌，孫敬敏

心房顫動是臨床常見的心血管疾病，主要表現(xiàn)為心率快而不規(guī)律，患者通常會出現(xiàn)眩暈、心悸、氣短、胸部不適等癥狀。若不及時治療會出現(xiàn)腦栓塞、心力衰竭等并發(fā)癥，從而危及患者的生命安全［1］。相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查顯示［2］，我國心房顫動的發(fā)病率約為0.77%，且隨著年齡的增加而不斷增加，這不僅對患者的生命安全造成了極大的威脅，也給患者家庭及社會造成了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此如何有效防治其發(fā)生與發(fā)展已成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的重點(diǎn)課題之一。目前，臨床上治療心房顫動主要有藥物治療與非藥物治療。藥物治療并不能根治心房顫動，只能控制患者病情，但治療效果不太理想。非藥物治療可達(dá)到根治的效果，故其為目前臨床治療心房顫動的首選方法［3］。導(dǎo)管消融術(shù)是近年來新興的一種非藥物治療方式，治療效果理想，且隨著該術(shù)的不斷發(fā)展及完善，其治療心房顫動的成功率逐漸升高，在提高患者心功能、改善患者臨床癥狀及生活質(zhì)量、促進(jìn)患者生存方面發(fā)揮了重要作用［4］。導(dǎo)管消融術(shù)的成功率較高，但作為有創(chuàng)治療手段，其所引發(fā)的圍手術(shù)期出血和栓塞等并發(fā)癥并不能完全避免。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示［5］，行導(dǎo)管消融術(shù)治療的患者血栓栓塞的發(fā)生率為0.5%，由其引發(fā)的并發(fā)癥發(fā)生率為0.5%，腦卒中的發(fā)生率為0.5%，這在一定程度上嚴(yán)重影響了患者的預(yù)后，故如何避免發(fā)生并發(fā)癥是其面臨的一大難題。近年來，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)［6］，有效的抗凝治療不僅可以提高導(dǎo)管消融術(shù)的治療效果，還可最大限度地避免出血和栓塞風(fēng)險，因此選擇合理、有效的抗凝方案至關(guān)重要。目前，對于行導(dǎo)管消融術(shù)的患者，常用的抗凝藥物為華法林，但其需要反復(fù)檢測凝血指標(biāo)，安全范圍較小，且易與食物、藥物等發(fā)生相互作用。不同于華法林，利伐沙班作為新型口服抗凝藥物，其具有顯著的抗凝作用。大量研究已證實［7-8］，利伐沙班在防治血栓性疾病方面具有安全、有效等優(yōu)勢，故其越來越受到臨床的關(guān)注及重視。但目前關(guān)于利伐沙班圍手術(shù)期的用藥策略尚無統(tǒng)一意見?；诖?，本研究就不同劑量利伐沙班在心房顫動行導(dǎo)管消融術(shù)患者圍手術(shù)期抗凝治療中的臨床療效進(jìn)行了研究與探討，以期為臨床治療心房顫動提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2019 年9 月～2022 年12 月期間于某院就診的300 例心房顫動并行導(dǎo)管消融術(shù)的患者作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為利伐沙班低劑量組（LR 組）、中劑量組（MR 組）和高劑量組（HR組），每組100 例。LR 組：男性56 例，女性44 例；年齡46～74 歲，平均年齡（60.12±13.89）歲；病程51～119 個月，平均病程（85.12±33.89）個月；MR組：男性55 例，女性45 例；年齡45～75 歲，平均年齡（60.07±14.65）歲；病程55～123 個月，平均病程（88.47±33.95）個月；HR 組：男性54 例，女性46 例；年齡47～75 歲，平均年齡（60.91±13.96）歲；病程52～120 個月，平均病程（86.58±33.92）個月。三組患者一般資料比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性（表1）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者均知情并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較 n=100，±s，n（%）

表1 兩組患者一般資料比較 n=100，±s，n（%）

房顫類型男性女性持續(xù)性陣發(fā)性LR 組56（56.00） 44（44.00） 60.12±13.89 85.12±33.8935.12±13.0724（24.00） 76（76.00）MR 組55（55.00） 45（45.00） 60.07±14.65 88.47±33.9538.47±13.4123（23.00） 77（77.00）HR 組54（54.00） 46（46.00） 60.91±13.96 86.58±33.9237.34±13.6725（25.00） 75（75.00）χ2/F 值0.0810.0250.6981.7890.110 P 值0.9600.9800.4860.0750.947性別組別年齡（歲）病程（月）房顫持續(xù)時間（月）

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)心臟彩色多普勒超聲檢查確診為心房顫動且行導(dǎo)管消融術(shù)者。②臨床資料完整者。③年齡18～80 歲者。④無治療禁忌癥者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心、肝、腎、消化功能不全者。②合并惡性腫瘤者。③導(dǎo)管消融術(shù)后未轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律者。④合并精神性疾病或表達(dá)能力欠缺者。⑤合并心臟瓣膜病史或左心房血栓者。⑥哺乳期、妊娠期婦女。

1.2 治療方法

三組患者均行導(dǎo)管消融術(shù)治療?；颊呷朐汉?，首先皮下注射低分子量肝素鈣注射液（河北常山生化藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20063910，規(guī)格0.4ml∶4100AXaIU）5～10 天，注射劑量為0.5mg/kg，qd，術(shù)前8～12h 停用。當(dāng)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（intemational normalized ration，INR）＜1.5 時行導(dǎo)管消融術(shù)治療，術(shù)前1～2 天行經(jīng)食道心臟超聲檢查排除心房及心耳內(nèi)血栓。消融參數(shù)：消融預(yù)設(shè)溫度為43℃，冷鹽水流速17～30ml/min，功率35～50W，10s 內(nèi)室速/室早消失為有效消融。鞏固消融60～90s 后觀察3min，如果上述部位均消融無效，且冠狀靜脈竇內(nèi)激動標(biāo)測滿意，則在冠狀靜脈竇內(nèi)試消融，消融預(yù)設(shè)溫度為43℃，功率10～25W，冷鹽水流速30ml/min。術(shù)后，LR 組口服利伐沙班片（Bayer AG，國藥準(zhǔn)字HJ20181081，規(guī)格10mg）10mg，qd；MR 組口服利伐沙班片20mg，qd；HR 組口服利伐沙班片15mg，bid，三組均連續(xù)治療6 個月。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）INR 比較：分別于治療前后采集患者靜脈血3ml，采用Coatron 5000 全自動凝血分析儀（北京美德美康生物技術(shù)有限公司）檢測患者INR 水平。

（2）出血情況比較：觀察并記錄三組患者治療后的出血情況。①輕度出血：出血量＜750ml。②中度出血：出血量750～1500ml。③重度出血：出血量＞1500ml。

（3）出血事件發(fā)生情況：觀察并記錄三組患者鼻出血、牙齦出血及結(jié)膜出血等出血事件的發(fā)生情況。

（4）血栓栓塞事件發(fā)生情況：觀察并記錄三組患者死亡、腦栓塞、肺栓塞、體循環(huán)栓塞等血栓栓塞事件的發(fā)生情況。

（5）不良反應(yīng)發(fā)生情況：觀察并記錄三組患者治療期間頭暈、短暫性缺血、缺血性腸病、缺血性腦病等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用GraphPad Prism 8.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為具有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 治療前后三組患者INR 比較

治療前，三組患者INR 比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，三組患者INR 均升高（P＜0.05），且HR 組高于LR 組和MR 組（P＜0.05）（表2）。

表2 治療前后三組患者INR 比較 n=100，±s

表2 治療前后三組患者INR 比較 n=100，±s

與同組治療前比較，a：P﹤0.05；與LR 組比較，b：P﹤0.05；與MR 組比較，c：P﹤0.05

組別INR治療前治療后LR 組1.51±0.151.82±0.22a MR 組1.48±0.132.14±0.28ab HR 組1.50±0.142.49±0.33abc F 值1.5118.986 P 值0.132＜0.001

2.2 三組患者出血情況結(jié)果比較

HR 組患者總出血率低于LR 組和MR 組（P＜0.05）（表3）。

表3 三組患者出血情況比較 n=100，n（%）

2.3 三組患者出血事件發(fā)生情況比較

HR 組患者出血事件總發(fā)生率低于LR 組和MR 組（P＜0.05）（表4）。

表4 三組患者出血事件發(fā)生情況比較 n=100，n（%）

2.4 三組患者血栓栓塞事件發(fā)生情況比較

HR 組患者血栓栓塞事件總發(fā)生率低于LR 組和MR 組（P＜0.05）（表5）。

表5 三組患者血栓栓塞事件發(fā)生情況比較 n=100，n（%）

2.5 三組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

HR 組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率低于LR 組和MR 組，無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）（表6）。

表6 三組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 n=100，n（%）

3 討論

心房顫動是一種臨床常見的心律失常，已成為影響患者生命安全的公共健康問題［9］。心房顫動不僅嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，其所引發(fā)的腦卒中及血栓栓塞等并發(fā)癥更是導(dǎo)致患者殘疾、死亡的主要原因，因此對其開展及時有效的治療尤為重要［10］。目前，臨床對于心房顫動患者主要給予導(dǎo)管消融術(shù)治療，其具有良好的治愈率，但術(shù)后患者可能會出現(xiàn)出血或血栓栓塞事件，故抗凝治療成為導(dǎo)管消融術(shù)的重要環(huán)節(jié)。對于心房顫動行導(dǎo)管消融術(shù)的患者，目前國內(nèi)外心房顫動診治指南均主張術(shù)后一定時間內(nèi)或者長期進(jìn)行抗凝治療［11］。

2012 年美國心律學(xué)會/歐洲心律學(xué)會/歐洲心律失常學(xué)會關(guān)于經(jīng)導(dǎo)管消融術(shù)治療心房顫動的專家共識推薦［12］，所有患者在導(dǎo)管消融術(shù)后需要常規(guī)使用華法林至少2 個月。華法林是一種雙香豆素類抗凝劑，具有良好的抗凝作用，但其在使用過程中需要監(jiān)測INR，使其控制在2.0～3.0，這就導(dǎo)致患者的依從性較差，從而影響了導(dǎo)管消融術(shù)的治療效果［13］。因此，探尋一種新型、有效且患者依從性良好的抗凝藥物是目前臨床關(guān)注的焦點(diǎn)之一，這對患者的疾病治療以及術(shù)后康復(fù)效果均具有重要意義［14］。利伐沙班是一種新型抗凝藥物，具有高選擇性，可通過特異性抑制凝血因子Xa 阻斷內(nèi)源性及外源性凝血途徑，并抑制凝血酶的產(chǎn)生、形成和凝血級聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而發(fā)揮抗凝作用。此外，使用利伐沙班過程中不需要抗凝血酶Ⅱ/Ⅲ等輔助治療，故無需監(jiān)測凝血指標(biāo)，也不需要頻繁調(diào)整用藥劑量，臨床應(yīng)用較為方便，且患者用藥依從性也較好［15］。利伐沙班起效較快、吸收良好、生物利用度較高，與食物、藥物幾乎不發(fā)生相互作用，且安全性較高，近年來已逐漸應(yīng)用于臨床［16］。而在心房顫動行導(dǎo)管消融術(shù)患者圍手術(shù)期抗凝治療中，選擇利伐沙班合適的劑量對于保證患者的安全和臨床療效至關(guān)重要?；诖?，本研究就不同劑量利伐沙班在心房顫動行導(dǎo)管消融術(shù)患者圍手術(shù)期抗凝治療中的臨床療效進(jìn)行觀察探討。利伐沙班安全使用范圍為10～30mg/d，且呈劑量依賴性。因此，本研究以利伐沙班劑量10～30mg/d 進(jìn)行研究探討，結(jié)果顯示，治療后三組患者INR 均升高（P＜0.05），且HR組高于LR組和MR組（P＜0.05）；HR 組患者總出血率、出血事件總發(fā)生率、血栓栓塞事件總發(fā)生率均低于LR 組和HR 組（P＜0.05）；HR 組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率低于LR 組和MR 組，但三組比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。本研究結(jié)果提示利伐沙班具有良好的有效性及安全性，且藥效呈劑量依賴性，利伐沙班30mg/d 劑量組的抗凝效果較10mg/d 和20mg/d 劑量組更佳，在臨床抗凝治療中具有一定優(yōu)勢。此外，相關(guān)研究顯示［17］，對于心房顫動行導(dǎo)管消融術(shù)患者，術(shù)后接受利伐沙班抗凝治療可顯著改善患者出血及血栓栓塞情況，并降低不良反應(yīng)發(fā)生率；另一研究顯示［18］，利伐沙班具有顯著的抗凝有效性及安全性，心房顫動行導(dǎo)管消融術(shù)患者圍手術(shù)期服用利伐沙班，可有效降低患者出血及并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，可作為圍手術(shù)期華法林抗凝治療的替代選擇，這與本研究結(jié)果相符。

心房顫動行導(dǎo)管消融術(shù)的患者在圍手術(shù)期發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險較高，推測原因為：①消融設(shè)備會與血液發(fā)生異物接觸。②在導(dǎo)管消融術(shù)的過程中會有血栓性成分釋放，如血小板聚集或纖維蛋白形成。③消融熱量會在一定程度上導(dǎo)致左心房內(nèi)皮損傷及炎癥反應(yīng)。④心房顫動轉(zhuǎn)換為竇性心律后血流動力學(xué)出現(xiàn)改變。這些原因都會激活內(nèi)源性及外源性凝血系統(tǒng)，從而導(dǎo)致凝血及抗凝失衡，引發(fā)血栓［19］。相關(guān)研究表明［20］，在圍手術(shù)期對行導(dǎo)管消融術(shù)的心房顫動患者進(jìn)行抗凝治療可降低血栓栓塞等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，且不會增加出血風(fēng)險。利伐沙班主要通過選擇性抑制凝血因子Xa 來發(fā)揮抗凝效果，這一機(jī)制使得利伐沙班較華法林使用更加方便和可控，且具有更穩(wěn)定的抗凝效果［21］。本研究結(jié)果提示高劑量利伐沙班較中劑量和低劑量可更有效地發(fā)揮抗凝作用，推測利伐沙班呈劑量依賴性的原因為：①利伐沙班與凝血因子Xa 結(jié)合后，可長時間抑制其活性，而利伐沙班30mg/d 劑量的抑制作用更強(qiáng)，從而產(chǎn)生更強(qiáng)的抗凝效果。②根據(jù)藥動學(xué)研究，利伐沙班的吸收、分布和消除過程呈劑量依賴性，30mg/d劑量的利伐沙班可提供更高的藥物濃度，使得抗凝效果更明顯。③應(yīng)用30mg/d 劑量的利伐沙班，可降低血栓形成的風(fēng)險，特別是在圍手術(shù)期。但需要注意的是，劑量選擇應(yīng)考慮患者的個體特征、手術(shù)類型和風(fēng)險評估結(jié)果。過高的劑量可能會增加患者出血風(fēng)險，而過低的劑量可能無法達(dá)到預(yù)期的抗凝效果。因此，在實際應(yīng)用中，還需綜合考慮多種因素來確定利伐沙班的最佳使用劑量。

綜上所述，利伐沙班對心房顫動行導(dǎo)管消融術(shù)圍手術(shù)期的患者具有顯著的抗凝效果，且呈劑量依賴性，可有效減少患者出血情況及不良反應(yīng)的發(fā)生情況。然而，本研究仍存在一定局限性，如納入的樣本量較少且為單中心研究，今后將開展多中心、大樣本的研究以進(jìn)一步為臨床治療心房顫動提供更多、更有利的依據(jù)。