頭孢他啶阿維巴坦治療耐碳青霉烯類革蘭陰性桿菌感染致腦室炎的文獻(xiàn)分析

周吉?dú)J，徐博，趙華容，高清，覃東升，王于超

細(xì)菌性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染是臨床常見(jiàn)的疾病之一，具有隱匿性強(qiáng)、進(jìn)展程度快、療程長(zhǎng)等特點(diǎn)［1］。中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)（China Antimicrobial Surveillance Network，CHINET）2021 年的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，檢出率排名前5 位的細(xì)菌分別為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌［2］。由多重耐藥（multidrug resistance，MDR）和廣泛耐藥（extensively drug-resistance，XDR）革蘭陰性桿菌引起的腦室炎具有毒性大、死亡率高、耐藥機(jī)制復(fù)雜等特點(diǎn)，容易形成阻塞性腦積水，導(dǎo)致患者死亡。目前，可在腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）中保持敏感性并達(dá)到治療濃度的抗菌藥物有限，臨床醫(yī)生面對(duì)嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染往往束手無(wú)策［3-4］。頭孢他啶阿維巴坦（ceftazidime/avibactam，CAZ/AVI）是頭孢菌素和 β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的聯(lián)合抗菌藥物，對(duì)耐碳青霉烯類革蘭陰性桿菌（carbapenem-resistant Gram-negative bacilli，CRGNB）具有較好的抑制活性［5］。該藥于2019 年獲批在中國(guó)上市，用于治療復(fù)雜的腹腔內(nèi)感染以及肺部感染。值得注意的是，藥品說(shuō)明書(shū)中未提及其用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的有效性和安全性。目前，國(guó)內(nèi)外應(yīng)用CAZ/AVI治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)CRGNB 感染的研究?jī)H限于少量病例報(bào)道［6］。基于此，本研究對(duì)CAZ/AVI 治療CRGNB 感染致腦室炎的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略及篩選標(biāo)準(zhǔn)

收集關(guān)于CAZ/AVI 治療CRGNB 感染致腦室炎的文獻(xiàn)。以“頭孢他啶阿維巴坦”“碳青霉烯類耐藥”“革蘭陰性桿菌”“腦室炎”等為關(guān)鍵詞檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普期刊、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等中文數(shù)據(jù)庫(kù)；以“ceftazidime/avibactam”“carbapenemsresistance”“ventriculitis”等為關(guān)鍵詞檢索Pub-Med、Embase 等英文數(shù)據(jù)庫(kù)，例如PubMed 的檢索式為“（（（ceftazidime-avibactam）OR carbapenems resistance）AND ventriculitis）”。檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2023 年4 月30 日。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床病例報(bào)道類文獻(xiàn)。②患者年齡不限的文獻(xiàn)。③患者診斷疾病為腦室炎的文獻(xiàn)。④CSF 病原體明確為CRGNB、菌種不限的文獻(xiàn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①含有重復(fù)病例的文獻(xiàn)。②報(bào)道的病例中不包含中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者的文獻(xiàn)。③中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染病原菌無(wú)法判斷的文獻(xiàn)。④僅為流行病學(xué)調(diào)查或分子機(jī)制研究，無(wú)治療經(jīng)過(guò)的文獻(xiàn)。⑤討論了耐碳青霉烯類的腸桿菌科細(xì)菌，但未明確菌株例數(shù)的文獻(xiàn)。

1.2 研究方法

由 2 位研究者獨(dú)立按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，遇到分歧時(shí)討論解決。收集患者性別、年齡、診斷、合并感染、手術(shù)操作、病原學(xué)結(jié)果、CSF 生化指標(biāo)、藥物治療方案及預(yù)后情況等信息。對(duì)所得結(jié)果進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本情況

經(jīng)檢索及篩選，共獲得有效文獻(xiàn)13 篇［7-19］，均為案例報(bào)道，涉及有效病例18 例。其中，男性11 例（61.11%），女性5 例（27.78%），未描述2例（11.11%）；年齡2.5～69 歲。除1 例未描述外，主要診斷包括顱腦損傷（7 例，38.89%）、腦出血（3例，16.67%）、腦膿腫（3 例，16.67%）、腦梗死（1例，5.56%）、松果體腫瘤（1 例，5.56%）、蛛網(wǎng)膜下腔出血（1 例，5.56%）和神經(jīng)母細(xì)胞瘤（1 例，5.56%）。8 例患者明確行神經(jīng)外科手術(shù)［7-11］且植入腦室外引流術(shù)或腦室腹腔分流術(shù)等相關(guān)裝置。感染菌株以耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（carbapenemresistantKlebsiellapneumoniae，CRKP）（10 例，55.56%）為主，其次為耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌（carbapenem-resistantPseudomonasaeruginosa，CRPA）（7 例，38.89%），其中有1 例為CRKP 和CRPA 混合感染［18］；洋蔥伯克霍爾德菌、大腸埃希菌較少；明確混合感染患者9 例（50%），表現(xiàn)為顱內(nèi)感染合并血流感染或肺部感染。CAZ/AVI 治療CRGNB 感染致腦室炎相關(guān)文獻(xiàn)的基本情況見(jiàn)表1。

表1 CAZ/AVI 治療CRGNB 感染致腦室炎相關(guān)文獻(xiàn)的基本情況

2.2 CSF 生化指標(biāo)情況

共7 例患者明確報(bào)道了CSF 生化指標(biāo)結(jié)果，提示CAZ/AVI 治療顱內(nèi)CRGNB 感染具有較好的療效。在接受CAZ/AVI 治療前后，CSF 白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降百分比的范圍為91.43%～99.98%；CSF 總蛋白水平僅1 例上升，其余均呈下降趨勢(shì)，下降百分比的范圍為37.82%～97.86%；CSF 葡萄糖水平僅2 例下降，下降百分比分別為5.88%和7.35%。CAZ/AVI 治療CRGNB 感染致腦室炎的CSF 生化指標(biāo)情況見(jiàn)表2。

表2 CAZ/AVI 治療CRGNB 感染致腦室炎的CSF 生化指標(biāo)情況

2.3 治療方案及預(yù)后情況

18 例患者病情均較重，且在應(yīng)用CAZ/AVI 前均使用了其他抗菌藥物（如頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、美羅培南、環(huán)丙沙星等）。多數(shù)患者均為靜脈用藥或合并鞘內(nèi)或腦室內(nèi)注射的局部給藥方式，包括單用CAZ/AVI 靜脈滴注3 例（16.67%），CAZ/AVI 聯(lián)合1 種抗菌藥物靜脈滴注8 例（44.44%），靜脈用藥聯(lián)合鞘內(nèi)或腦室內(nèi)注射的局部用藥7 例（38.89%）。17 例報(bào)道了應(yīng)用CAZ/AVI 治療的療程，平均療程為（34.12±18.29）天。10 例報(bào)道CSF 或腦組織細(xì)菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰結(jié)果，細(xì)菌平均轉(zhuǎn)陰時(shí)間（8.20±5.78）天。臨床治愈率達(dá)94.44%，CAZ/AVI 治療過(guò)程中除未描述的研究外均無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。CAZ/AVI 治療CRGNB 感染致腦室炎的治療方案及預(yù)后情況見(jiàn)表3。

3 討論

CAZ/AVI 是目前治療肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌和銅綠假單胞菌等嚴(yán)重感染的一線藥物，其主要通過(guò)頭孢他啶與青霉素結(jié)合蛋白（penicillin-binding proteins，PBPs）結(jié)合，抑制細(xì)胞壁合成過(guò)程中的肽聚糖交聯(lián)，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞裂解和死亡來(lái)發(fā)揮抗菌活性，阿維巴坦則保護(hù)頭孢他啶免于被多種β-內(nèi)酰胺酶降解［20］。2012～2014 年國(guó)際最佳耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)（International Network for Optimal Resistance Monitoring，INFORM）收集到革蘭陰性菌株34 062 株，其中99.5%的分離株對(duì)CAZ/AVI 敏感，包括大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬和奇異變形桿菌等；與其他抗菌藥物相比，除對(duì)產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶的腸桿菌科細(xì)菌的體外抑菌活性非常有限外，CAZ/AVI 對(duì)上述革蘭陰性菌的抑菌活性具有優(yōu)勢(shì)［21］。本研究報(bào)道感染菌株以CRKP 和CRPA 為主（其中1 例為混合感染），對(duì)CAZ/AVI 均表現(xiàn)敏感。體外研究表明，CAZ/AVI 對(duì)于83.5% 的美羅培南耐藥的腸桿菌科分離株依舊敏感，且與頭孢他啶和頭孢吡肟相比，頭孢他啶阿維巴坦保留了對(duì)產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（extended spectrum β-lactamases，ESBL）和（或）質(zhì)粒介導(dǎo)的AmpC 酶的腸桿菌分離株的有效體外活性［22］。此外，產(chǎn)AmpC 酶的菌株孔蛋白丟失可能導(dǎo)致菌株對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物耐藥，而CAZ/AVI 保留了肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（Klebsiellapneumoniaecarbapenemases，KPC）陽(yáng)性腸桿菌科菌株的優(yōu)異體外活性［23］。

《2017 年美國(guó)感染病學(xué)會(huì)醫(yī)療相關(guān)性腦室炎和腦膜炎臨床實(shí)踐指南》（2017Infectious DiseasesSocietyofAmerica’sClinical PracticeGuidelinesforHealthcare-Associated VentriculitisandMeningitis）指出，對(duì)于治療革蘭陰性桿菌引起的腦室炎和腦膜炎療程一般為21天，由CRGNB 引起的感染則需要更長(zhǎng)時(shí)間［24］。頭孢他啶很少透過(guò)血腦屏障，但當(dāng)腦膜受損或發(fā)炎時(shí)，CSF 中頭孢他啶濃度可達(dá)4～20mg/L 或更高。Bellouard 等［25］利用液相色譜-質(zhì)譜法在常規(guī)治療的藥物監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)，有2 例患者CSF 樣本中的頭孢他啶濃度為24.9mg/L。而關(guān)于阿維巴坦透過(guò)血腦屏障的研究甚少；一項(xiàng)腦膜炎模型兔的體外研究發(fā)現(xiàn)，頭孢他啶和阿維巴坦的CSF 暴露量分別為血漿中藥時(shí)曲線下面積（area under the curve，AUC）的43%和38%［26］，提示CAZ/AVI 在炎性腦膜中仍有穿透可能。本研究中的CRGNB 對(duì)CAZ/AVI均表現(xiàn)敏感，主要藥物治療方案為CAZ/AVI 靜脈滴注聯(lián)合鞘內(nèi)或腦室內(nèi)注射給藥，臨床治愈率達(dá)94.44%，10 例報(bào)道了細(xì)菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰結(jié)果，細(xì)菌平均轉(zhuǎn)陰時(shí)間（8.20±5.78）天。此外，CSF 生化結(jié)果同樣表明CAZ/AVI 治療CRGNB 感染致腦室炎療效較佳。提示CAZ/AVI 治療CRGNB 感染致腦室炎具有一定的臨床應(yīng)用前景，也為未來(lái)進(jìn)一步研究CAZ/AVI 提供了參考。

綜上所述，雖然以CAZ/AVI 為基礎(chǔ)的方案治療CRGNB 感染致腦室炎的臨床療效較佳，但尚未廣泛應(yīng)用于臨床。本研究存在一定局限性，因均為案例報(bào)道，存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)，考慮CRGNB 感染引起的顱內(nèi)感染具有療程較長(zhǎng)、病死率較高以及治療難度大等特點(diǎn)，且目前臨床可選擇的能透過(guò)血腦屏障的抗菌藥物有限，CAZ/AVI 不失為一個(gè)可以考慮的方案。期待未來(lái)有更多報(bào)道或系列關(guān)于CAZ/AVI 治療CRGNB 感染致腦室炎的研究，為臨床提供更多的治療參考。