復(fù)方苦參注射液聯(lián)合EC-T 化療方案治療乳腺癌術(shù)后患者的臨床觀察

馬志強(qiáng)，李帥，何建鑫，吳海濱，張雅婷，陳夢圓，王文勝

據(jù)相關(guān)癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)［1］，乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，其全球發(fā)病率和死亡率均居第1位。其患者基數(shù)大，早期確診率較低，長期生存仍面臨巨大的挑戰(zhàn)。目前臨床上治療乳腺癌的方法有外科手術(shù)、放療、化療等［2］?！吨袊拱﹨f(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范》（2021 年版）［3］中指出，為了降低腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險，大部分患者需要接受化療。臨床上應(yīng)用較多的化療方案為EC-T 化療方案（即表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺化療后，序貫多西他賽的方案），但化療藥物的毒性和不良反應(yīng)較大，可影響人體正常細(xì)胞的免疫功能，對人體造成損傷，這也導(dǎo)致了其在臨床上使用的局限性。因此，如何降低化療的不良反應(yīng)、提高患者的免疫力及生存率是目前臨床上亟待解決的問題［4-6］。復(fù)方苦參注射液的主要成分為苦參和白土苓，功效為清熱利濕、涼血解毒、散結(jié)止痛，臨床用于癌腫疼痛、出血。本研究將復(fù)方苦參注射液與EC-T 化療方案相結(jié)合，觀察其對乳腺癌術(shù)后患者肝腎功能、免疫功能及身體功能狀態(tài)的影響。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取某院2018 年1 月～2022 年12 月就診的156 例乳腺癌術(shù)后患者作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組78 例。對照組：年齡23～70 歲，平均年齡（48.12±3.54）歲；病理分期為ⅡA 期25 例，ⅡB 期44 例，ⅢA 期9 例；分子分型為Luminal A 型5 例，Luminal B 型23 例，三陰性乳腺癌16 例，HER-2 陽性乳腺癌34 例。觀察組：年齡22～70 歲，平均年齡（48.28±3.49）歲；病理分期為ⅡA 期24 例，ⅡB 期45 例，ⅢA 期9 例；分子分型為Luminal A 型6 例，Luminal B 型22例，三陰性乳腺癌15 例，HER-2 陽性乳腺癌35 例。兩組患者一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)該院倫理委員會審批通過（倫理批號：2017-03-003）。本研究患者知情，并簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范》（2017 年版）［7］乳腺癌術(shù)后需要EC-T 化療方案治療的患者。②年齡22～70 歲者。③治療前卡諾夫斯凱計(jì)分（Kanofsky performance score，KPS）≥60 分、預(yù)計(jì)生存期＞12 個月者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他部位惡性腫瘤者。②伴有其他器質(zhì)性疾病者。③存在化療禁忌癥者。④存在精神疾病者。⑤對本研究所用藥物過敏者。⑥合并先天或者后天的細(xì)胞免疫功能障礙、免疫系統(tǒng)疾病者。⑦拒不配合者。

1.2 治療方法

對照組給予8 個周期的EC-T 化療方案進(jìn)行治療：注射用鹽酸表柔比星（北京協(xié)和藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H20143165，規(guī)格10mg）75～90mg/m2，D1 給藥；注射用異環(huán)磷酰胺（哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20084196，規(guī)格1.0g）500mg/m2，D1 給藥，以21 天為1 個周期。4 個周期完成后，換用多西他賽注射液（辰欣藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093648，規(guī)格2.0ml∶80mg）75mg/m2，靜脈滴注，D1 給藥。

觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上加用復(fù)方苦參注射液（山西振東制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z14021231，規(guī)格每支裝5ml），取20ml 溶解于250ml 氯化鈉注射液（河南科倫藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H41023828，規(guī)格500ml∶4.5g）中靜脈滴注，qd，D1～7 給藥。治療周期同對照組。

1.3 觀察指標(biāo)

全部療程結(jié)束3 周后復(fù)查，以評估治療后的相關(guān)指標(biāo)水平：①肝腎功能相關(guān)指標(biāo)。比較治療前后兩組患者血清中丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase，ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase，AST）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-glutamyl transferase，GGT）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、肌酐（creatinine，Cr）等指標(biāo)水平的變化。②外周血T 細(xì)胞亞群情況。治療前后采集患者空腹?fàn)顟B(tài)下肘正中靜脈血3ml，檢測患者外周血中CD3+、CD4+、CD8+水平，計(jì)算CD4+/CD8+比值。③身體功能狀態(tài)。應(yīng)用KPS 評分表對兩組患者身體功能狀況進(jìn)行評定，KPS 升高表示身體功能狀態(tài)提高。其中，治療后KPS 增加≥10 分為升高；治療前后KPS 變化＜10 分為穩(wěn)定；KPS 減少≥10 分為下降。身體功能狀態(tài)改善率（%）=（升高+ 穩(wěn)定）病例數(shù)/總病例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s表示，符合正態(tài)分布的采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患者肝腎功能相關(guān)指標(biāo)比較

治療后兩組患者ALT、AST、GGT、BUN、Cr 比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表1）。

表1 治療前后兩組患者肝腎功能相關(guān)指標(biāo)比較 n=78，±s

ALT：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；AST：天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶；GGT：γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶；BUN：血尿素氮；Cr：肌酐。與同組治療前比較，a：P﹤0.05；與對照組治療后比較，b：P﹥0.05

對照組觀察組治療前治療后治療前治療后ALT（U/L）46.25±4.0960.37±5.65a46.41±4.0860.42±5.82ab AST（U/L）50.15±5.2659.16±6.32a48.25±5.0158.95±6.56ab GGT（U/L）49.52±6.6962.39±7.56a49.52±4.5662.39±7.56ab BUN（mmol/L）7.58±0.689.25±1.39a7.38±0.529.58±1.26ab Cr（μmol/L）81.47±6.0698.54±15.05a80.59±6.1197.45±15.52ab項(xiàng)目

2.2 治療前后兩組患者外周血T 細(xì)胞亞群水平變化

治療前，兩組患者CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，觀察組患者CD3+、CD4+和CD4+/CD8+升高（P＜0.05），CD8+降低（P＜0.05）；對照組患者CD3+、CD4+和CD4+/CD8+降低（P＜0.05），CD8+升高（P＜0.05）（表2）。

表2 治療前后兩組患者外周T 細(xì)胞亞群水平變化 n=78，±s

與同組治療前比較，a：P﹤0.05；與對照組治療后比較，b：P﹤0.05

對照組觀察組治療前治療后治療前治療后CD3+（%）742.2±9.5651.6±7.9a725.8±11.2820.1±9.1ab CD4+（%）509.5±6.7389.4±8.1a511.7±7.5680.7±5.6ab CD4+/CD8+0.78±0.050.54±0.05a0.76±0.070.98±0.07ab CD8+（%）1053.8±14.21429.7±10.5a1050.4±10.5918.2±10.3ab項(xiàng)目

2.3 兩組患者身體功能狀態(tài)比較

治療前，兩組患者KPS 比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者KPS 均升高，且觀察組高于對照組（P＜0.05）。治療后，觀察組患者身體功能狀態(tài)改善率高于對照組（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者KPS 及身體功能狀態(tài)比較 n=78

3 討論

乳腺癌的發(fā)病率和死亡率逐年升高，對女性的健康和生命構(gòu)成嚴(yán)重威脅［8］。乳腺癌術(shù)中腫瘤復(fù)發(fā)會影響患者預(yù)后，增加死亡風(fēng)險，術(shù)后化療有利于減少復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，改善患者預(yù)后。但是化療藥物也會對人體正常臟器功能造成損傷，例如肝腎功能損傷、骨髓抑制等，并且會抑制人體正常細(xì)胞免疫功能，導(dǎo)致患者免疫力降低［9］，如何在化療過程中減少化療藥物的不良反應(yīng)、改善患者免疫功能顯得尤為重要。

本研究所使用的化療方案為EC-T 方案，應(yīng)用表柔比星、環(huán)磷酰胺以及多西他賽等化療藥物。表柔比星作為蒽環(huán)類藥物，可嵌入脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）堿基，影響DNA 和相關(guān)核糖核酸（ribonucleic acid，RNA）翻譯、蛋白質(zhì)合成［10］。另有研究表明［11］，在某些條件下，表柔比星與DNA 結(jié)合可形成復(fù)合物，并破壞腫瘤組織的DNA，但表柔比星具有肝、腎毒性，且可能導(dǎo)致骨髓抑制［12］。臨床常用的環(huán)磷酰胺能與DNA 和RNA 非特異性地結(jié)合，并能在同一時間內(nèi)對其進(jìn)行抑制，從而達(dá)到增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫的防御作用。多西他賽能抑制微管解聚，其與微管蛋白的結(jié)合能力較其他同類型藥物更強(qiáng)，因此抗腫瘤作用更佳［12］。但是化療藥物導(dǎo)致的不良事件也是臨床上關(guān)注的主要方面，因此進(jìn)一步尋找合適的治療方案具有重要意義。

復(fù)方苦參注射液為苦參和白土苓經(jīng)加工而成的中藥制劑，可清熱利濕、涼血解毒、散結(jié)止痛。多項(xiàng)研究表明［13-17］，復(fù)方苦參注射液中含有生物堿類、黃酮類、酚酸類、氨基酸、糖類、皂苷類以及偶氮糖苷類等多種成分，在一定程度上可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長。免疫治療作為抗腫瘤治療的一種新興手段，自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK cell）在這一過程中也扮演了越來越關(guān)鍵的角色，如何提高NK 細(xì)胞的抗腫瘤活性是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)之一?？鄥⒂星鍩峤舛?、殺蟲止癢止痛之效，其有效成分以苦參堿和氧化苦參堿為主。有研究顯示，低濃度氧化苦參堿可在體外提高乳腺癌MCF-7 細(xì)胞對NK 細(xì)胞殺傷作用的敏感性，同時可以增加化療藥物敏感性，以發(fā)揮抗腫瘤效果［17-19］。相關(guān)研究提示［20-21］，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療藥物有利于抑制惡性腫瘤生長，緩解癌性疼痛，改善患者的身體功能狀態(tài)，延長生存時間。另外，還能提高患者免疫能力，降低癌癥的復(fù)發(fā)率。

本研究中，觀察組ALT、AST、GGT、BUN、Cr 水平與對照組比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），提示復(fù)方苦參注射液聯(lián)合EC-T 化療方案并不增加患者的肝腎功能損傷?？鄥⒅械目鄥A具有清除氧化自由基的能力，可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，穩(wěn)定瘤體，增強(qiáng)免疫力。另外，復(fù)方苦參注射液還可以促進(jìn)機(jī)體免疫系統(tǒng)中的白細(xì)胞和T 細(xì)胞的活性，促進(jìn)免疫系統(tǒng)中巨噬細(xì)胞等多功能細(xì)胞的增殖、分化和活性，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能［22-24］。治療后，觀察組患者CD3+、CD4+和CD4+/CD8+升高，CD8+降低（P＜0.05）；對照組患者CD3+、CD4+和CD4+/CD8+降低，CD8+升高（P＜0.05）。其中，對照組的CD3+、CD4+降低，CD8+升高，意味著免疫功能減退；而觀察組加用復(fù)方苦參注射液后，CD3+、CD4+升高，CD8+降低，意味著細(xì)胞免疫功能增強(qiáng)；兩組之間的差異提示在化療過程中聯(lián)合復(fù)方苦參注射液可改善乳腺癌患者隨疾病進(jìn)展導(dǎo)致的免疫能力減弱的情況，對調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能有一定的積極作用。觀察組患者的KPS、身體功能狀態(tài)改善率均高于對照組（P＜0.05），提示復(fù)方苦參注射液聯(lián)合EC-T 化療方案能有效改善乳腺癌患者身體功能狀態(tài)，這與李顏君［25］的研究結(jié)果相近。但本研究納入病例有限，且未對臨床療效、安全性等進(jìn)行比較，存在一定的局限性和不足，未來仍需納入更多的數(shù)據(jù)進(jìn)行進(jìn)一步的研究分析。

綜上所述，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合EC-T 化療方案治療乳腺癌術(shù)后患者可以提高外周血T 細(xì)胞亞群水平，改善患者的身體功能狀態(tài)，值得臨床推廣應(yīng)用。