艾曲泊帕聯(lián)合重組人血小板生成素在免疫性血小板減少癥患兒中的應(yīng)用

方華，何璐偉，汪運(yùn)鵬，張蕾，李紅

原發(fā)免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia，ITP），是一種由免疫介導(dǎo)的血小板破壞增加或巨核細(xì)胞成熟障礙以單純血小板減少為主要特征的獲得性自身免疫性出血性疾病，是臨床最常見出血性疾病之一［1］。由于兒童免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育完善，為ITP 的高發(fā)人群。當(dāng)發(fā)生ITP后，患兒常出現(xiàn)皮膚、黏膜或內(nèi)臟的廣泛出血，甚至出現(xiàn)危及生命的顱內(nèi)出血，使患兒生命安全受到極大威脅［2-4］。目前，臨床上ITP 以糖皮質(zhì)激素和靜注人免疫球蛋白為經(jīng)典的一線治療方案，也可以聯(lián)合重組人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rhTPO）治療，但經(jīng)典一線治療方案聯(lián)合rhTPO 治療后，仍有很多患兒未達(dá)到理想治療目標(biāo)而發(fā)展為慢性ITP［4-5］。艾曲泊帕是一種促血小板生成素受體激動(dòng)劑，對(duì)TPO 受體的釋放具有促進(jìn)作用，可加快血小板生成，其在成人ITP 治療方面取得了較好的治療效果［6］，因此推斷其在兒童ITP 治療方面也有一定療效。而艾曲泊帕聯(lián)合rhTPO 對(duì)兒童ITP 治療的臨床療效是否優(yōu)于單藥rhTPO 鮮有報(bào)道?；诖耍狙芯客ㄟ^觀察艾曲泊帕聯(lián)合rhTPO 與單用rhTPO 對(duì)ITP 患兒的臨床指標(biāo)，以期探索其在ITP 患兒中的應(yīng)用?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019 年7 月～2022 年7 月在某院治療的ITP 患兒92 例作為研究對(duì)象。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組46 例。對(duì)照組：男性27 例，女性19 例；年齡4～15 歲，平均年齡（9.74±2.35）歲；體重21～48kg，平均體重（34.31±4.72）kg。觀察組：男性26 例，女性20 例；年齡4～15 歲，平均年齡（9.83±2.37）歲；體重20～48kg，平均體重（34.68±4.75）kg。兩組患兒一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。本研究通過該院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批號(hào)：hnxy20190163）。本研究患兒家屬知情并簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合兒童ITP 診斷標(biāo)準(zhǔn)者［7］。②血小板計(jì)數(shù)不超過20×109/L 者。③依從性良好者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在先天性心臟病者。②伴有其他血液系統(tǒng)疾病者。③存在甲狀腺疾病等導(dǎo)致血小板降低者。④存在脾腫大者。

1.2 治療方法

所有患兒均給予抗感染、止血、保護(hù)胃黏膜等基礎(chǔ)治療。對(duì)照組：皮下注射重組人血小板生成素注射液（沈陽(yáng)三生制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050048，規(guī)格15 000U/1ml）300U/（kg·d），qd，2 周為1 個(gè)療程，血小板計(jì)數(shù)達(dá)到100×109/L 停止給藥。觀察組：皮下注射rhTPO 聯(lián)合口服給予艾曲泊帕乙醇胺片［Novartis Pharma Schweiz AG，國(guó)藥準(zhǔn)字H20170387，規(guī)格25mg（按C25H22N4O4計(jì)）］治療，艾曲泊帕起始劑量：25mg/d，qd，餐前1h 口服，治療1 周后調(diào)整藥物用量不低于75mg/d；rhTPO 用藥方式同對(duì)照組，2 周為1 個(gè)療程，血小板計(jì)數(shù)升至100×109/L 停止給藥。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）血小板計(jì)數(shù)：分別在治療前、治療后1、2周和4 周采集兩組患兒靜脈血5ml，Sorvall LYNX 4000 高速離心機(jī)（賽默飛世爾科技公司）3000r/min（4 ℃）離心15 min。分離后采用Sysmex XE-2100 全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀（日本希森美康株式會(huì)社）檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)。

（2）免疫球蛋白水平：在治療前后抽取患兒肘靜脈血5ml，離心分離血清。取上清液，采用SpectraMax iD3 多功能酶標(biāo)儀（美谷分子儀器有限公司）檢測(cè)免疫球蛋白水平，即血清免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）A、IgG 和IgM。試劑盒由上海威奧生物科技有限公司提供。

（3）炎癥因子水平：在治療前后抽取患兒肘靜脈血5ml，離心分離血清。取上清液，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素4（interleukin，IL-4）和干擾素-γ（interferon-γ，INF-γ）水平。試劑盒由上海威奧生物科技有限公司提供。

（4）臨床療效情況：參照《兒童原發(fā)性免疫性血小板減少癥診療規(guī)范》（2019 年版）［8］評(píng)估。①顯效：血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L，且無(wú)出血。②有效：血小板計(jì)數(shù)（30～100）×109/L，且比基礎(chǔ)血小板計(jì)數(shù)增加2 倍，且無(wú)出血。③無(wú)效：治療后患兒血小板計(jì)數(shù)變化不明顯或有出血。臨床總有效率（%）=顯效率+有效率。

（5）不良反應(yīng)發(fā)生情況：對(duì)所有患兒治療期間發(fā)生惡心、發(fā)熱、頭暈、白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)進(jìn)行記錄。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)行組間比較，重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)用重復(fù)測(cè)量方差分析。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)行組間比較。P＜0.05 為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患兒血小板計(jì)數(shù)比較

治療前，兩組患兒血小板計(jì)數(shù)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后1、2 周和4 周，兩組患兒血小板水平較治療前均升高（P＜0.05），且觀察組高于對(duì)照組（P＜0.05）（表1）。

表1 治療前后兩組患兒血小板計(jì)數(shù)比較 n=46，±s，×109/L

表1 治療前后兩組患兒血小板計(jì)數(shù)比較 n=46，±s，×109/L

與同組治療前比較，a：P﹤0.05；與對(duì)照組比較，b：P﹤0.05。下同

組別治療前治療后1 周治療后2 周治療后4 周對(duì)照組15.68±4.5125.14±5.63a34.23±6.71a70.39±10.24a觀察組15.29±4.4230.05±5.57ab41.19±6.65ab83.18±10.05ab F時(shí)間，P 時(shí)間F=1303.000，P＜0.001 F 組間，P 組間F=68.130，P＜0.001 F 交互，P 交互F=13.730，P＜0.001

2.2 治療前后兩組患兒免疫球蛋白水平比較

治療前，兩組患兒免疫球蛋白水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，兩組患兒免疫球蛋白水平均升高（P＜0.05），且觀察組高于對(duì)照組（P＜0.05）（表2）。

表2 治療前后兩組患兒免疫球蛋白水平比較 n=46，±s，g/L

表2 治療前后兩組患兒免疫球蛋白水平比較 n=46，±s，g/L

IgAIgGIgM治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組2.43±0.244.85±0.59a9.78±1.2111.25±1.78a0.48±0.100.85±0.14a觀察組2.36±0.255.62±0.56ab9.85±1.1913.48±1.73ab0.45±0.110.98±0.13ab t 值1.3703.9190.2806.0931.3694.615 P 值0.1740.0000.7800.0000.1750.000組別

2.3 治療前后兩組患兒炎癥因子水平比較

治療前，兩組患兒炎癥因子水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，兩組患兒TNF-α和INF-γ水平均降低（P＜0.05），且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）；IL-4 水平升高（P＜0.05），且觀察組高于對(duì)照組（P＜0.05）（表3）。

表3 治療前后兩組患兒炎癥因子水平比較 n=46，±s，ng/L

表3 治療前后兩組患兒炎癥因子水平比較 n=46，±s，ng/L

TNF-αIL-4INF-γ治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組86.65±12.65 23.41±5.59a0.69±0.110.97±0.16a7.62±1.666.45±1.53a觀察組87.39±13.58 18.57±4.73ab0.67±0.121.16±0.15ab7.74±1.585.68±1.44ab t 值0.2704.4830.8335.8760.3552.486 P 值0.7870.0000.4090.0000.7230.015組別

2.4 臨床療效比較

觀察組患兒臨床治療總有效率（95.65%）高于對(duì)照組（80.43%，P＜0.05）（表4）。

表4 兩組患兒臨床療效比較 n=46，n（%）

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率（8.70%）低于對(duì)照組（13.04%，P＞0.05）（表5）。

表5 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 n=46，n（%）

3 討論

ITP 是臨床常見的血小板減少類疾病，常由免疫功能異常導(dǎo)致血小板被過度破壞或巨核細(xì)胞產(chǎn)生的血小板減少而引起［9-10］。目前，臨床上治療ITP 主要目標(biāo)為提升患兒血小板計(jì)數(shù)，并使其維持在正常水平，降低內(nèi)出血發(fā)生率［11］。ITP 的臨床常見藥物有免疫球蛋白抑制劑、rhTPO 和糖皮質(zhì)激素等，雖然相關(guān)藥物可有效提高人體內(nèi)血小板計(jì)數(shù)，但是容易產(chǎn)生耐藥性，且伴隨如胃黏膜損傷等并發(fā)癥［12-13］，因此亟需尋找一種新型治療方法。

艾曲泊帕作為一種新型血小板受體激動(dòng)劑，其在促進(jìn)血小板生長(zhǎng)方面效果較好，可作用于血小板生成素受體，促進(jìn)巨核細(xì)胞增生，提高巨核細(xì)胞的產(chǎn)板能力［14］。而rhTPO 具有刺激巨核細(xì)胞生成的作用［15］，在促進(jìn)血小板生成方面兩者具有協(xié)同作用。本研究結(jié)果顯示，艾曲泊帕聯(lián)合rhTPO 較單用rhTPO 治療ITP 患兒的血小板計(jì)數(shù)升高。治療后觀察組1、2 周和4 周的血小板計(jì)數(shù)均高于對(duì)照組，且觀察組患兒臨床治療總有效率高于對(duì)照組，這與楊冉等［16］的研究結(jié)果相符。同時(shí)，齊彥等［17］對(duì)血液腫瘤化療所致ITP 成人患者進(jìn)行觀察，所有患者經(jīng)常規(guī)治療后，分別給予單用rhTPO 和rhTPO聯(lián)合艾曲泊帕治療，結(jié)果顯示與單用rhTPO 治療相比，rhTPO 聯(lián)合艾曲泊帕治療后患者血小板計(jì)數(shù)升高幅度更大，表明聯(lián)合治療可以提高成人ITP 患者血小板計(jì)數(shù)，進(jìn)一步確認(rèn)了rhTPO 聯(lián)合艾曲泊帕對(duì)ITP 患兒血小板的改善效果更顯著。IgA、IgG 和IgM 為人體免疫球蛋白，其水平變化可反映人體免疫功能的變化［18］。本研究結(jié)果顯示，艾曲泊帕聯(lián)合rhTPO 治療后，患兒免疫球蛋白水平提高，這與李金銘等［19］的研究結(jié)果相符，表明兩藥聯(lián)用可有效調(diào)節(jié)ITP 患兒的免疫功能水平。

相關(guān)研究提示［20］，ITP 的發(fā)展與Th1/Th2 細(xì)胞比例失衡和病毒感染關(guān)系密切。INF-γ與Th1 細(xì)胞相關(guān)，IL-4 與Th2 細(xì)胞相關(guān)，而病毒感染機(jī)體后單核巨噬細(xì)胞可分泌TNF-α等大量炎癥因子［20］。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組TNF-α和INF-γ水平均較對(duì)照組更低，IL-4 較對(duì)照組更高，這與蘇杰等［21］的研究結(jié)果相符。表明艾曲泊帕與rhTPO治療可調(diào)節(jié)患兒Th1/Th2 細(xì)胞比例失衡狀態(tài)，并通過減少炎癥因子釋放來(lái)有效調(diào)節(jié)機(jī)體免疫狀態(tài)。劉丹等［22］的研究發(fā)現(xiàn)ITP 患兒在治療期間可出現(xiàn)惡心、發(fā)熱、頭暈和白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)；劉蘇等［23］對(duì)艾曲泊帕治療兒童造血干細(xì)胞移植后血小板減少癥的療效與安全性進(jìn)行分析，結(jié)果顯示患兒均無(wú)艾曲泊帕相關(guān)藥品不良反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率（8.70%）低于對(duì)照組（13.04%），無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示對(duì)于ITP 患兒治療兩藥聯(lián)用不會(huì)增加額外的不良反應(yīng)，治療安全性較高。但本研究也存在一定的局限和不足，如研究樣本量較少，未來(lái)還需通過大樣本研究來(lái)證實(shí)。

綜上所述，與單用rhTPO 相比，艾曲泊帕聯(lián)合rhTPO 治療可進(jìn)一步提升ITP 患兒臨床療效，提高血小板計(jì)數(shù)，降低出血風(fēng)險(xiǎn)，并可改善免疫功能和炎癥因子水平，且治療安全性較高。