不同降壓方案對中老年高血壓患者認知功能和血壓變化影響的網(wǎng)狀Meta 分析

吳章寶，劉延敏，李軍

作者單位：1.067000河北省承德市，承德醫(yī)學院 2.261000山東省濰坊市，濰坊醫(yī)學院附屬醫(yī)院護理部 3.067000河北省承德市，承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院全科醫(yī)療科

認知功能指外界環(huán)境的信息經(jīng)大腦攝取、學習并提取的過程，其最關(guān)鍵的組成部分包括學習和記憶新信息的能力［1］，認知障礙易引起個體基礎認知功能及高級認知功能障礙，包括語言能力、學習和記憶能力、執(zhí)行功能、感知運動功能、注意力和社會認知功能的受損［2］。我國學者在一項縱向研究中提出，與認知功能正常者相比，認知障礙與更高的死亡風險獨立相關(guān)，特別是在65～79歲人群中［3］，因此，應定期篩查老年人認知障礙情況。持續(xù)認知障礙會導致癡呆，截至2020年我國年齡≥60歲的老年人癡呆患病人數(shù)約為1 507萬，約占老年人口的6.04%，認知障礙和癡呆已經(jīng)嚴重影響中老年人的生活質(zhì)量，危害其身心健康［4］。高血壓作為目前已知的腦血管疾病的重要危險因素，其可增加認知障礙和癡呆的風險，而長期高血壓可導致腦血管結(jié)構(gòu)功能性改變，進一步引起大腦白質(zhì)損傷、萎縮及卒中和病理性蛋白沉積，最終導致認知障礙［5］。相關(guān)文獻表明，約11%的高血壓患者同時合并認知障礙［6］。老年高血壓患者合并認知障礙不僅表現(xiàn)為處理速度和執(zhí)行功能減退，更重要的是記憶力、運動速度等認知領域的嚴重損傷，進而影響老年人的生活質(zhì)量［7］。因此，應嚴格控制老年高血壓患者的血壓，選擇合理降壓方案，從而早期預防或延緩認知障礙的發(fā)生。國內(nèi)一項比較血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）與血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensin Ⅱreceptor blocker，ARB）對高血壓合并輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）患者認知功能評分影響的研究發(fā)現(xiàn)，ACEI組服藥后簡易精神狀態(tài)檢查量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）、詞匯流暢性測驗、正序和倒序數(shù)字廣度試驗、Stroop色詞測驗、中文聽覺詞匯學習測驗評分較服藥前無明顯變化，而ARB組服藥后各認知功能評分較服藥前明顯上升［8］；另一項研究顯示，鈣通道阻滯劑（calcium channel blocker，CCB）、ACEI和β-受體阻滯劑（betareceptor blocker，BB）可降低高血壓患者的MMSE評分［9］。本研究采用網(wǎng)狀Meta分析評估不同降壓方案對中老年高血壓患者認知功能及血壓變化的影響。本研究已在PROSPERO進行注冊（注冊號：CRD42023425195）。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

納入標準：（1）研究類型：雙盲或單盲隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；（2）研究對象：年齡≥45歲的中老年原發(fā)性高血壓病患者，SBP≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或DBP≥90 mmHg；（3）干預措施：試驗組使用不同降壓方案，且干預及隨訪時間在1個月以上，對照組采用安慰劑或不同于試驗組的降壓藥物作為對照；（4）結(jié)局指標：治療前后認知功能和血壓變化幅度，認知功能采用量表篩查，包括MMSE、蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）、韋克斯勒記憶量表（Wechsler Memory Scale，WMS）等。排除標準：（1）研究對象存在腦血管疾病，或存在影響結(jié)局指標的嚴重合并癥者；（2）綜述、個案報道及會議摘要等文獻；（3）無法提取結(jié)局指標或結(jié)局指標數(shù)據(jù)不明確的文獻；（4）干預措施不明或設置空白對照組的文獻；（5）非中、英文語言文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、維普網(wǎng)公開發(fā)表的不同降壓方案治療中老年高血壓患者的RCT，檢索時限從建庫至2023年1月。英文檢索詞包括：hypertension、essential hypertension、primary hypertension、antihypertensive drug、antihypertensive agent、antihypertensive therapy*、angiotensin converting enzyme inhibitors、angiotensin-converting rnzyme antagonists、ACE inhibitors、angiotensin Ⅱ receptor blocker、type 2 angiotensin receptor antagonists、angiotensin 2 receptor antagonists、adrenergic beta antagonists、adrenergic beta-receptor blockader、calcium channel blocking drug*、calcium channel antagonist*、exogenous calcium inhibitor*、thiazide diuretic*、benzothiadiazine diuretic*、sodium chloride symporter inhibitor*、cognition、cognitive function。中文檢索詞：降壓治療、抗高血壓藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、長效鈣通道拮抗劑、β-受體阻滯劑、噻嗪類利尿劑、認知功能。采取主題詞和自由詞相結(jié)合的方式進行檢索，此外，追溯納入文獻的參考文獻。

1.3 文獻篩選與資料提取

由兩名經(jīng)過培訓的研究者按照文獻納入與排除標準獨立進行文獻篩選及資料提取，并進行交叉核對，意見不一致時由第3名研究者協(xié)助判斷。使用自制電子表格提取資料，包括第一作者、發(fā)表年份、國家/地區(qū)、樣本量、年齡、干預措施、隨訪時間、結(jié)局指標（認知功能評分變化幅度、SBP變化幅度、DBP變化幅度）。

1.4 質(zhì)量評價

由兩名經(jīng)過培訓的研究者使用Cochrane偏倚風險評價工具［10］對納入文獻進行質(zhì)量評價，包括隨機分配方法、分配方案隱藏、對受試者及試驗人員實施盲法、對結(jié)局評估員實施盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果、其他偏倚來源7個條目。每個條目的評估結(jié)果“正確”“不正確”“不清楚”分別對應“低偏倚風險”“高偏倚風險”“未知偏倚風險”，7個條目均為“低偏倚風險”則文獻質(zhì)量為A級，部分為“低偏倚風險”為B級，均不是“低偏倚風險”為C級。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用Review Manager 5.3、Stata 16.0軟件進行數(shù)據(jù)分析和圖形繪制。計量資料采用標準均數(shù)差（standard mean difference，SMD）及其95%CI描述。首先進行一致性檢驗，存在閉合環(huán)時，應用Network包進行全局不一致性檢驗，若P＞0.05，則不一致性不顯著，反之則不一致性顯著。不一致性顯著時應選擇隨機效應模型，進行亞組分析和敏感性分析，尋找異質(zhì)性來源，無法確定其來源時應僅做描述性分析；不一致性不顯著時應用節(jié)點劈裂法再次進行局部不一致性檢驗，若P＞0.05，則局部不一致性不顯著，選擇固定效應模型進行網(wǎng)狀Meta分析。采用累積排序概率曲線下面積（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）比較不同降壓方案治療中老年高血壓患者的效果。納入認知功能評分變化幅度的文獻數(shù)量≥10篇，繪制漏斗圖以評估其發(fā)表偏倚。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

PubMed檢索策略：

#1：hypertension ［MeSH］ OR essential hypertension［Title/Abstract］ OR primary hypertension ［Title/Abstract］OR antihypertensive drug ［MeSH］ OR antihypertensive agent ［Title/Abstract］ OR antihypertensive therapy* ［Title/Abstract］

#2：angiotensin converting enzyme inhibitors ［MeSH］OR angiotensin-converting rnzyme antagonists［Title/Abstract］ OR ACE inhibitors ［Title/Abstract］

#3：angiotensin Ⅱ receptor blocker ［MeSH］ OR type 2 angiotensin receptor antagonists ［Title/Abstract］ OR angiotensin 2 receptor antagonists ［Title/Abstract］

#4：adrenergic beta antagonists ［MeSH］ OR adrenergic beta-receptor blockader ［Title/Abstract］

#5：calcium channel blocking drug* ［MeSH］ OR calcium channel antagonist* ［Title/Abstract］ OR exogenous calcium inhibitor* ［Title/Abstract］

#6：thiazide diuretic* ［MeSH］ OR benzothiadiazine diuretic* ［Title/Abstract］ OR sodium chloride symporter inhibitor* ［Title/Abstract］

#7：cognition ［MeSH］ OR cognitive function ［Title/Abstract］

#8：#1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6

#9：#7 AND #8

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果

初步檢索獲得相關(guān)文獻1 773篇，最終納入Meta分析的文獻13篇［8-9，11-21］。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Literature screening process

2.2 納入文獻的基本特征及質(zhì)量評價

納入的13篇文獻［8-9，11-21］中，共包含9 564例中老年高血壓患者，其中中文文獻4篇［8-9，18，21］、英文文獻9篇［11-17，19-20］，包括10篇［8，12-20］雙臂研究、3篇［9，11，21］三臂研究。涉及6種降壓方案，包括常規(guī)干預（等劑量安慰劑或其他降壓治療）、ACEI、ARB、BB、CCB、利尿劑。納入文獻的基本特征見表1。13篇文獻偏倚風險均為B級，納入文獻的質(zhì)量評價見圖2。

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Basic features of the involved literature

圖2 納入文獻偏倚風險評估結(jié)果Figure 2 Bias risk assessment results of included literature

2.3 網(wǎng)絡關(guān)系和一致性檢驗結(jié)果

13篇文獻［8-9，11-21］報道了認知功能評分變化幅度，8篇文獻［11，13-17，19-20］報道了SBP變化幅度，7篇文獻［13-17，19-20］報道了DBP變化幅度，不同降壓方案對中老年高血壓患者認知功能及血壓變化影響的網(wǎng)絡關(guān)系見圖3。認知功能及血壓變化網(wǎng)絡關(guān)系圖均存在閉環(huán)，應用Network包對其進行不一致性檢驗，結(jié)果顯示，認知功能評分變化幅度、SBP變化幅度、DBP變化幅度的P值分別為0.124、0.438、0.508。再次運用節(jié)點劈裂法進行局部不一致性檢驗，結(jié)果顯示，僅ARB與利尿劑比較SBP變化幅度的證據(jù)存在局部不一致性（P=0.048），見表2。

表2 不同降壓方案對中老年高血壓患者認知功能及血壓變化幅度影響的局部不一致性檢驗結(jié)果Table 2 Local inconsistency test results of different antihypertensive regimens on cognitive function and blood pressure changes in middle-aged and elderly patients with hypertension

圖3 不同降壓方案對中老年高血壓患者認知功能及血壓變化影響的網(wǎng)絡關(guān)系圖Figure 3 Network relation diagram of effect of different antihypertensive regimens on cognitive function and blood pressure changes in middle-aged and elderly patients with hypertension

2.4 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.4.1 認知功能評分變化幅度

網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，接受ARB治療的中老年高血壓患者認知功能評分變化幅度大于接受常規(guī)干預〔SMD=0.46，95%CI（0.23～0.70）〕、ACEI〔SMD=0.33，95%CI（0.06 ～0.61）〕、BB〔SMD=0.48，95%CI（0.17 ～0.78）〕、利尿劑治療的中老年高血壓患者〔SMD=0.32，95%CI（0.01～0.63）〕，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；接受CCB治療的中老年高血壓患者認知功能評分變化幅度大于接受常規(guī)干預〔SMD=0.37，95%CI（0.04～0.70）〕、BB治療的中老年高血壓患者〔SMD=0.38，95%CI（0.02～0.74）〕，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。接受不同降壓方案治療的中老年高血壓患者認知功能評分變化幅度的SUCRA從大到小依次為ARB（93.6%）、CCB（81.2%）、利尿劑（47.1%）、ACEI（43.4%）、常規(guī)干預（17.9%）、BB（16.8%），見圖4。

表3 不同降壓方案對中老年高血壓患者認知功能評分變化幅度影響的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果〔SMD（95%CI）〕Table 3 Network meta-analysis results of effect of different antihypertensive regimens on the cognitive function score change range in middle-aged and elderly patients with hypertension

圖4 接受不同降壓方案治療的中老年高血壓患者認知功能評分變化幅度的SUCRA圖Figure 4 SUCRA plot of the cognitive function score change range in middle-aged and elderly patients with hypertension treated with different antihypertensive regimens

2.4.2 SBP變化幅度

網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，接受ARB治療的中老年高血壓患者SBP變化幅度大于接受常規(guī)干預治療的中老年高血壓患者〔SMD=0.99，95%CI（0.53～1.45）〕；接受BB治療的中老年高血壓患者SBP變化幅度大于接受常規(guī)干預治療的中老年高血壓患者〔SMD=0.66，95%CI（0.09～1.24）〕；接受利尿劑治療的中老年高血壓患者SBP變化幅度大于接受常規(guī)干預治療的中老年高血壓患者〔SMD=0.60，95%CI（0.10～1.09）〕，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。接受不同降壓方案治療的中老年高血壓患者SBP變化幅度的SUCRA從大到小依次為ARB（81.9%）、CCB（71.7%）、BB（51.7%）、利尿劑（45.6%）、ACEI（45.3%）、常規(guī)干預（3.9%），見圖5。

表4 不同降壓方案對中老年高血壓患者SBP變化幅度影響的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果〔SMD（95%CI）〕Table 4 Network meta-analysis results of effect of different antihypertensive regimens on the SBP change range in middle-aged and elderly patients with hypertension

圖5 接受不同降壓方案治療的中老年高血壓患者SBP變化幅度的SUCRA圖Figure 5 SUCRA plot of the SBP change range in middle-aged and elderly patients with hypertension treated with different antihypertensive regimens

2.4.3 DBP變化幅度

網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，接受ARB治療的中老年高血壓患者DBP變化幅度大于接受常規(guī)干預治療的中老年高血壓患者〔SMD=0.92，95%CI（0.01～1.82）〕，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表5。接受不同降壓方案治療的中老年高血壓患者DBP變化幅度的SUCRA從大到小依次為ARB（82.5%）、BB（65.5%）、利尿劑（44.3%）、ACEI（41.8%）、CCB（37.0%）、常規(guī)干預（28.9%），見圖6。

表5 不同降壓方案對中老年高血壓患者DBP變化幅度影響的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果〔SMD（95%CI）〕Table 5 Network meta-analysis results of effect of different antihypertensive regimens on the DBP change range in middle-aged and elderly patients with hypertension

圖6 接受不同降壓方案治療的中老年高血壓患者DBP變化幅度的SUCRA圖Figure 6 SUCRA plot of the DBP change range in middle-aged and elderly patients with hypertension treated with different antihypertensive regimens

2.5 發(fā)表偏倚

漏斗圖分析結(jié)果顯示，報道不同降壓方案對中老年高血壓患者認知功能評分變化幅度影響的文獻大部分分布于中線上部，且雙側(cè)大致對稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小，見圖7。

圖7 報道不同降壓方案對中老年高血壓患者認知功能評分變化幅度影響的文獻的漏斗圖Figure 7 Funnel plot of the literature reporting the effect of different antihypertensive regimens on cognitive function score change range in middle-aged and elderly patients with hypertension

3 討論

3.1 降壓治療與認知功能的關(guān)系

原發(fā)性高血壓病與MCI為醫(yī)院及社區(qū)老年人群常見的慢性病，二者關(guān)系密切［22］，長期高血壓可促進腦血管結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，引起血管內(nèi)皮功能障礙和腦血流灌注降低，促進腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotension system，RAS）的活化、氧化應激及輕度慢性血管炎癥的發(fā)生，最終誘導血腦屏障損傷，促進MCI的發(fā)生［23］，因此不同降壓方案與MCI之間的關(guān)系也備受關(guān)注。本研究分析不同降壓方案對中老年高血壓患者認知功能及血壓變化幅度的影響，共納入13篇RCT，涉及6種降壓方案。在認知功能評分變化幅度方面，根據(jù)SUCRA排序，ARB（93.6%）的效果最好，因此，ARB在改善中老年高血壓患者認知功能方面可能是最優(yōu)方案。血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）是大腦RAS的參與者，其可能通過影響記憶的獲得、鞏固和回憶來損傷認知功能，ARB可以選擇性地阻斷AngⅡ?qū)ρ芫o張素1型受體（angiotensinⅡ type 1 recepor，AT1R）的作用，進而達到保護神經(jīng)元的目的［24］。國外一項動物實驗表明，ARB——坎地沙坦能夠逆轉(zhuǎn)大鼠遺忘增加的現(xiàn)象，改善老年大鼠的識別、記憶能力，可以緩解或逆轉(zhuǎn)其認知障礙［25］。我國一項回顧性研究比較了ACEI、ARB、CCB、BB和利尿劑對癡呆進展的影響，結(jié)果顯示，隨訪3年內(nèi)，接受ARB治療患者癡呆進展的風險較低〔HR=0.45，95%CI（0.25～0.81）〕［26］，但此類結(jié)論仍需在臨床試驗中進一步驗證。

本研究結(jié)果顯示，CCB同樣具有改善認知功能的作用。研究證實，自然衰老會導致神經(jīng)元內(nèi)鈣的降解能力受損，誘發(fā)神經(jīng)元損傷，引起神經(jīng)元死亡，進而導致認知障礙［27］。來自美國的橫斷面研究調(diào)查了1 241例門診患者，結(jié)果顯示，與其他降壓方案比較，使用CCB的患者認知功能評分更高〔OR=0.67，95%CI（0.45～0.99）〕，且此結(jié)果與血壓水平無關(guān)［28］。研究證實，CCB在60歲及以上高血壓患者中具有特定的神經(jīng)保護作用，其與認知功能中的主觀記憶問題解決相關(guān)［29］。研究顯示，與其他降壓藥物相比，BB對高血壓患者認知功能的保護作用較弱［30］，本研究結(jié)果與之一致。

3.2 降壓治療與SBP、DBP的關(guān)系

關(guān)于降壓方案的選擇，《中國高血壓防治指南（2018年修訂版）》［31］指出，ARB產(chǎn)生的不良反應較少，此外其還能降低心腦血管疾病（如冠心病、卒中、外周動脈疾?。┗颊卟l(fā)癥發(fā)生率及心血管事件發(fā)生風險。本研究結(jié)果顯示，在降低SBP方面，ARB、BB、利尿劑優(yōu)于常規(guī)干預，根據(jù)SUCRA排序，ARB（81.9%）的效果最好；在降低DBP方面，ARB優(yōu)于常規(guī)干預，根據(jù)SUCRA排序，ARB（82.5%）的效果最好。分析其降壓機制為，ARB可通過阻滯組織中的AngⅡ與AT1R結(jié)合而阻斷RAS的終末環(huán)節(jié)，此外ARB能夠避免“AngⅡ逃逸現(xiàn)象”，可促進其降壓作用的長效、耐受、穩(wěn)定［32］。因此，ARB在降低中老年高血壓患者SBP、DBP方面可能是最優(yōu)方案。

3.3 本研究的局限性

本研究存在一定的局限性：（1）納入的13篇RCT總體質(zhì)量一般，部分研究未對試驗人員實施盲法以及其他偏倚來源不清楚，這可能增加了Meta分析的方法學異質(zhì)性。（2）部分研究在治療期間為維持血壓處于參考范圍，可能同時加入其他類型降壓藥物；另外部分研究樣本量過少，可能導致結(jié)局偏差。（3）部分結(jié)局指標如不良事件發(fā)生率、心率變化幅度等未報告或報告較少，后續(xù)研究可進一步完善觀察指標。（4）本研究僅針對單藥降壓方案，而多藥聯(lián)合降壓治療涉及各種藥物組合，類型繁雜不一，未來需要更多關(guān)注聯(lián)合用藥對認知功能和血壓的影響。

4 結(jié)論

綜上所述，現(xiàn)有證據(jù)表明，與常規(guī)干預、ACEI、BB、CCB、利尿劑相比，ARB在改善中老年高血壓患者認知功能及降低SBP、DBP方面可能是最優(yōu)方案，但仍需更多大樣本量、高質(zhì)量、多中心的RCT來佐證本研究結(jié)果，從而為臨床采用ARB治療高血壓提供更有力的證據(jù)支持。

作者貢獻：吳章寶提出主要研究目標，負責研究的構(gòu)思與設計，研究的實施，論文撰寫；吳章寶、劉延敏進行數(shù)據(jù)的收集與整理，統(tǒng)計學處理，圖、表的繪制與展示；李軍負責文章的質(zhì)量控制與審查，對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。