非奈利酮治療心力衰竭的研究進(jìn)展

頡曉銘，宋倩，于彤，劉永銘

作者單位：1.730030甘肅省蘭州市，蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 2.730030甘肅省蘭州市，蘭州大學(xué)第一醫(yī)院老年心血管科 甘肅省老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心

心力衰竭（heart failure，HF）是各種心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）的終末期，有較高的發(fā)病率及死亡率［1］。在中國(guó)，HF患者約有890萬(wàn)例，且在過(guò)去15年間中國(guó)HF患病率提高了44%［2］。目前HF的治療藥物如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB）、β-受體阻滯劑等主要通過(guò)調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）和交感神經(jīng)系統(tǒng)來(lái)達(dá)到強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管和改善血流動(dòng)力學(xué)的作用，從而在短期內(nèi)改善患者的臨床癥狀，但其并未影響疾病進(jìn)程，患者預(yù)后仍然較差［3］。鹽皮質(zhì)激素受體（mineralocorticoid receptor，MR）屬于RAAS的類固醇激素受體，其過(guò)度激活可加重心臟組織炎癥反應(yīng)和心肌纖維化，并導(dǎo)致不良心血管事件［4］。BRILLA等［5］首先發(fā)現(xiàn)，抑制MR的過(guò)度激活對(duì)延緩HF的發(fā)生發(fā)展存在潛在益處。之后有研究證實(shí)，甾體類鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（mineralocorticoid receptor antagonists，MRA）如螺內(nèi)酯和依普利酮可降低射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者住院率和死亡率［6］。因而螺內(nèi)酯、依普利酮等被納入了HF患者的“新四聯(lián)”藥物治療方案［7］。然而，目前廣泛使用的第一代甾體類MRA螺內(nèi)酯對(duì)MR沒(méi)有選擇性，其可通過(guò)阻斷醛固酮與MR的結(jié)合而減少鉀離子的排出，從而增加HF患者高鉀血癥和腎功能下降的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而導(dǎo)致患者肌無(wú)力和心源性猝死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高；同時(shí)，男性乳房發(fā)育等不良反應(yīng)也極大地限制了第一、二代MRA的使用［8］。非奈利酮是第三代高選擇性非甾體類MRA，其擁有與第一、二代甾體類MRA相同的保護(hù)心腎、改善HF患者預(yù)后的作用，且不良反應(yīng)較第一、二代MRA少，優(yōu)勢(shì)更明顯，有望成為治療HF的新選擇［9］。本文旨在綜述非奈利酮治療HF的有效性、安全性及其對(duì)患者預(yù)后的影響。

1 MR概述

1.1 MR的生理作用

MR主要在心血管系統(tǒng)和腎臟中表達(dá)，其在調(diào)節(jié)水鹽平衡、血壓和循環(huán)血容量中起重要作用，其生理配體主要是醛固酮和皮質(zhì)醇，其中醛固酮與遠(yuǎn)端腎小管上皮細(xì)胞中的MR結(jié)合后可形成醛固酮-MR復(fù)合物，從而促進(jìn)鈉離子的重吸收和鉀、氫離子的排泄［10］。MR還通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子及參與炎癥遞質(zhì)的表達(dá)、炎癥途徑的激活和炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)等而參與炎癥反應(yīng)［11］。

1.2 MR過(guò)度激活的病理作用及其機(jī)制

MR過(guò)度激活在CVD病情進(jìn)展中起重要作用，其導(dǎo)致心血管損傷的機(jī)制如下：（1）MR過(guò)度激活可增加還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶活性，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，加重醛固酮預(yù)處理模型大鼠心肌炎癥和心肌纖維化，導(dǎo)致心肌肥大、心室重塑、心肌缺血、心肌梗死（myocardial infarction，MI）等，最終加快CVD病情進(jìn)展［12］。（2）MR過(guò)度激活可導(dǎo)致醛固酮水平升高，從而引起水鈉潴留及鈉過(guò)載，并促進(jìn)活性氧的產(chǎn)生，進(jìn)而引發(fā)炎癥反應(yīng)，加快心肌纖維化進(jìn)展和誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致心臟重塑和動(dòng)脈重塑，引發(fā)左心功能下降，增加心室重塑和心律失常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，最終導(dǎo)致MI和HF病情惡化［13］。（3）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，MR過(guò)度激活可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞分化并轉(zhuǎn)化為促炎表型，進(jìn)一步促進(jìn)慢性炎癥微環(huán)境，從而損傷靶器官并加速疾病進(jìn)程，而敲低心血管內(nèi)皮細(xì)胞中的MR基因可抑制上述反應(yīng)，從而減輕心臟的炎癥反應(yīng)和心肌纖維化［13］。

2 非奈利酮的藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)及藥物相互作用

2.1 非奈利酮的藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

非奈利酮是第三代非甾體類MRA，與第一代甾體類MRA螺內(nèi)酯、第二代甾體類MRA依普利酮不同的是，其具有效力比依普利酮強(qiáng)、選擇性比螺內(nèi)酯及依普利酮強(qiáng)及組織分布均勻（心臟和腎臟分布均勻）、t1/2短、無(wú)活性代謝物、高鉀血癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低、無(wú)性激素相關(guān)不良反應(yīng)、對(duì)血壓的影響小等優(yōu)勢(shì)，見(jiàn)表1［14］。

表1 三代MRA代表藥物比較Table 1 Comparison of three generation MRA representative drugs

2.1.1 非奈利酮的藥理學(xué)特點(diǎn)

非奈利酮是基于二氫吡啶結(jié)構(gòu)研發(fā)的非甾體類MRA，其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)允許其與MR內(nèi)的螺旋位點(diǎn)結(jié)合并誘導(dǎo)MR的構(gòu)象變化，即非奈利酮側(cè)鏈與MR螺旋12域結(jié)合可導(dǎo)致MR的C端激活功能2結(jié)構(gòu)域的螺旋12突出，發(fā)生構(gòu)象變化，并抑制共激活因子和共阻遏因子的募集，從而改變MR的穩(wěn)定性并抑制MR的激活，最終形成不穩(wěn)定的受體復(fù)合物并迅速降解［15-16］。研究顯示，非奈利酮無(wú)L型鈣通道活性，且對(duì)其他65種不同的酶和離子通道無(wú)明顯影響，這表示非奈利酮潛在的藥物相互作用較其他MRA少，具有高度特異性［17］。

嚙齒類動(dòng)物的定量全身放射自顯影結(jié)果顯示，非奈利酮可均勻地分布在心臟和腎臟中，而腎臟中螺內(nèi)酯和依普利酮的濃度分別比心臟高6倍和3倍，這是服用非奈利酮的患者腎功能不全、高鉀血癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低的原因［10］。非奈利酮可穩(wěn)定地與MR配體結(jié)合域特有的Asn-770和Ser-810殘基結(jié)合，這也使得非奈利酮具有很高的選擇性［18］。

2.1.2 非奈利酮的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

非奈利酮與甾體類MRA的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)存在差異。非奈利酮進(jìn)入機(jī)體后可與細(xì)胞色素P450（cytochromeP450，CYP）結(jié)合并在腸壁和肝臟中被完全吸收和代謝，其絕對(duì)生物利用度為44%［19］。研究顯示，螺內(nèi)酯可產(chǎn)生數(shù)種t1/2較長(zhǎng)的活性代謝物并在腎功能受損患者體內(nèi)蓄積，而非奈利酮的t1/2較短，且其優(yōu)點(diǎn)是不降解為具有潛在不良反應(yīng)的活性代謝物［20］。還有研究顯示，中度肝損傷患者非奈利酮的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積比健康參與者高38%，而最大血藥濃度與健康參與者比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；輕度肝損傷患者非奈利酮的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積、最大血藥濃度與健康參與者比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；在所有參與者中，非奈利酮是安全的，且參與者的耐受性均良好［21］。

非奈利酮的腎臟排泄在健康個(gè)體中可忽略不計(jì)（0.810%），在腎損傷患者中甚至更少［16］，這些特性也顯示了其治療CVD和腎臟疾病的潛力。研究顯示，與甾體類MRA螺內(nèi)酯或依普利酮相比，非奈利酮改善HF患者預(yù)后的效果較好，性激素相關(guān)不良反應(yīng)、高鉀血癥、腎功能不全等不良反應(yīng)發(fā)生率較低［22］。

2.2 非奈利酮的藥物相互作用

鑒于非奈利酮是CYP3A4的底物，其與CYP3A4抑制劑聯(lián)用會(huì)增加自身暴露風(fēng)險(xiǎn)，并可能增加其相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［19］。因此，非奈利酮聯(lián)合強(qiáng)效CYP3A4抑制劑是禁忌。

3 非奈利酮治療HF的有效性、安全性及其對(duì)患者預(yù)后的影響

3.1 非奈利酮治療HF的有效性

研究顯示，非奈利酮不僅可以減輕HFpEF模型大鼠的心臟舒張功能障礙，還可以改善大鼠的心臟灌注［23］。與依普利酮相比，非奈利酮可更有效地改善冠狀動(dòng)脈結(jié)扎引起的HF模型大鼠的左心室功能［10］。鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑耐受性研究（mineralocorticoid receptor antagonist tolerability study，ARTS）顯示，非奈利酮可有效降低HF患者B型利鈉肽、血漿N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、蛋白尿，與螺內(nèi)酯相似［24］。另一項(xiàng)鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑耐受性研究-心力衰竭試驗(yàn)（mineralocorticoid receptor antagonist tolerability study-heart failure，ARTS-HF）結(jié)果顯示，非奈利酮可有效降低HF患者NT-proBNP，與依普利酮相似［25］，在日本人群中開(kāi)展的ARTS-HF也得出了相同的結(jié)果［26］。PEI等［27］研究顯示，在慢性HF患者中，10 mg/d的非奈利酮抗心室重塑（目標(biāo)為NT-proBNP下降30%）的效果與20～50 mg/d的甾體類MRA（螺內(nèi)酯或依普利酮）相當(dāng)，且隨著劑量增加，非奈利酮降低NT-proBNP水平、尿白蛋白/肌酐比值的效果越好。綜上，非奈利酮治療HF的效果良好，且可以用更小的劑量達(dá)到與甾體類MRA同樣的療效。

3.2 非奈利酮治療HF的安全性

研究顯示，高鉀血癥和肌酐升高是與非奈利酮相關(guān)的兩種最常見(jiàn)的不良反應(yīng)［28］。ARTS試驗(yàn)結(jié)果顯示，與服用螺內(nèi)酯的HF患者相比，服用非奈利酮的HF患者血清鉀水平、高鉀血癥發(fā)生率均較低［24］。ARTS-HF結(jié)果顯示，接受非奈利酮治療的HF患者中有4.3%出現(xiàn)高鉀血癥（血清鉀＞5.6 mmol/L），與接受依普利酮治療的HF患者類似［25］。研究顯示，非奈利酮組與安慰劑組緊急不良事件、性激素相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率相似，且非奈利酮組因出現(xiàn)高鉀血癥而停藥者占比較低［29］。此外，非奈利酮還有一些常見(jiàn)不良反應(yīng)，如肌酸磷酸激酶與血糖升高、低血壓、低鈉血癥、瘙癢、頭痛和眩暈等，但程度均較輕［24］?？傮w而言，非奈利酮導(dǎo)致的血清鉀升高是可預(yù)測(cè)且可控的，能夠較安全地應(yīng)用于臨床。但所有HF患者接受非奈利酮治療前仍應(yīng)檢測(cè)血清鉀及估算腎小球?yàn)V過(guò)率，且治療期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血清鉀，在與可能升高血鉀的藥物聯(lián)用時(shí)應(yīng)更謹(jǐn)慎，并適當(dāng)調(diào)整劑量。

3.3 非奈利酮對(duì)HF患者預(yù)后的影響

ARTS-HF結(jié)果顯示，非奈利酮組全因死亡率與依普利酮組相似，心血管死亡率低于依普利酮組［25］。PEI等［27］研究顯示，隨著非奈利酮?jiǎng)┝康脑黾?，慢性HF患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)和復(fù)合終點(diǎn)（任何原因?qū)е碌乃劳觥⒁蛐难芗膊∽≡夯蚵訦F惡化）發(fā)生率降低。以上結(jié)果表明，非奈利酮可有效降低HF患者心血管事件發(fā)生率及死亡率，并改善患者預(yù)后。但目前還未有證據(jù)證明非奈利酮可有效改善射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）患者的預(yù)后，目前正在進(jìn)行的FINHEARTS-HF試驗(yàn)研究了非奈利酮與安慰劑對(duì)NYHA分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)且左心室射血分?jǐn)?shù)≥40%的HF患者（HFpEF）的心血管死亡和因HF再住院的影響（NCT04435626），該試驗(yàn)預(yù)計(jì)在2024年完成。

4 小結(jié)及展望

MR目前已明確為HF的治療靶點(diǎn)，而MRA可抑制HF患者的炎癥反應(yīng)和心肌纖維化，但由于高鉀血癥、腎功能下降等不良反應(yīng)，第一、二代甾體類MRA在臨床中的應(yīng)用受限。作為首個(gè)第三代高選擇性非甾體類MRA，非奈利酮對(duì)MR具有高選擇性、高親和力，且t1/2較短，與甾體類MRA相比，其治療HF的有效性及安全性較高，且能有效改善患者預(yù)后。此外，非奈利酮與鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2或ACEI及ARB聯(lián)合應(yīng)用可能進(jìn)一步提高HF患者的臨床療效，但尚需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

作者貢獻(xiàn)：頡曉銘進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、可行性分析及文獻(xiàn)/資料收集與整理，撰寫(xiě)論文；頡曉銘、宋倩、于彤進(jìn)行論文的修訂；劉永銘負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。