先天性心臟病相關(guān)性肺動脈高壓

常開麗，劉演龍，李昇鈴，戴海龍

作者單位：650051云南省昆明市，昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院心血管內(nèi)科 云南省心血管疾病重點(diǎn)實(shí)驗室云南省心臟疾病臨床醫(yī)學(xué)中心

專家點(diǎn)評：

先天性心臟病（CHD）是目前我國最常見的一類出生缺陷疾病，而肺動脈高壓（PAH）是CHD常見的合并癥，是導(dǎo)致患者死亡的重要原因之一。先天性心臟病相關(guān)肺動脈高壓（CHD-PAH）有著獨(dú)特的病理生理機(jī)制，其手術(shù)指征在不同指南中也不盡相同。本文從流行病學(xué)、病理生理機(jī)制、診斷和治療等方面對CHD-PAH進(jìn)行了綜述，可為CHD-PAH的臨床實(shí)踐和研究提供一定參考依據(jù)和新思路，有利于提高臨床工作者對CHD-PAH的認(rèn)識和診療水平。

肺高血壓（pulmonary hypertension，PH）是多種病因和發(fā)病機(jī)制導(dǎo)致的肺血管結(jié)構(gòu)和/或功能改變引起肺動脈壓（pulmonary arterial pressure，PAP）升高，最終患者出現(xiàn)右心衰竭甚至死亡的一組臨床綜合征。其血流動力學(xué)定義為：在海平面、靜息狀態(tài)下，經(jīng)右心導(dǎo)管檢查（right heart catheterization，RHC）測得的平均肺動脈壓（mean pulmonary artery pressure，mPAP）＞20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；PH可分為五大類，包括肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）、左心疾病所致PH、肺部疾病和/或低氧所致PH、慢性血栓栓塞性PH和/或其他肺動脈阻塞性病變所致PH、未明原因和/或多因素所致PH，其中先天性心臟病相關(guān)肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease，CHD-PAH）屬于PAH［1］。PAH是先天性心臟?。╟ongenital heart disease，CHD）的常見并發(fā)癥，體-肺分流可導(dǎo)致CHD患者肺循環(huán)壓力增加和容量超負(fù)荷，從而導(dǎo)致PAH的發(fā)生，而PAH不僅會增加CHD患者的死亡風(fēng)險，還會降低其運(yùn)動耐量和生活質(zhì)量。盡管近年來人們對于CHD-PAH的病理生理機(jī)制有了更深入的了解，其治療方法也日益多樣化，但仍存在診斷和治療挑戰(zhàn)，特別是在非專業(yè)的PH中心，醫(yī)務(wù)人員對CHD-PAH的認(rèn)識和診療能力不足，容易導(dǎo)致漏診或誤診［2］。因此，本文歸納總結(jié)了CHD-PAH的最新研究進(jìn)展，包括其定義、分類、分期、流行病學(xué)特征、病因?qū)W、病理生理變化、診斷、病情評估、治療方法及預(yù)后，旨在提高臨床工作者對該疾病的認(rèn)識和診療水平。

1 CHD-PAH的定義、分類及分期

CHD-PAH指由體-肺分流型CHD引起的PAP升高，臨床上將其分為艾森曼格綜合征（Eisenmenger syndrome，ES）、體-肺分流相關(guān)PAH、PAH合并小缺損和術(shù)后PAH四類，見表1［1］。根據(jù)分流情況，臨床上將CHD-PAH分為三尖瓣前分流和三尖瓣后分流兩大類，其中三尖瓣前分流包括房間隔缺損（atrial septal defect，ASD）、肺靜脈異位引流等，三尖瓣后分流包括室間隔缺損（ventricular septal defect，VSD）、動脈導(dǎo)管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）等［3］。

表1 CHD-PAH的分類Table 1 Classification of CHD-PAH

《中國肺動脈高壓診斷與治療指南（2021版）》［4］、《2015年先天性心臟病相關(guān)性肺動脈高壓診治中國專家共識》［5］將CHD-PAH分為動力型CHDPAH期和阻力型CHD-PAH期，其中動力型CHD-PAH期患者存在PAH，但其肺血管尚未發(fā)生嚴(yán)重病變，關(guān)閉缺損后PAP可降至參考范圍；而阻力型CHD-PAH期患者肺血管已發(fā)生不可逆病變，關(guān)閉缺損后PAP不能降至參考范圍或反而升高而出現(xiàn)術(shù)后持續(xù)性PAH。CHDPAH患者的可手術(shù)性評估主要基于PAH是否可逆，但如何準(zhǔn)確區(qū)分動力型CHD-PAH期和阻力型CHD-PAH期目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，一般認(rèn)為肺/體循環(huán)血流量比值（pulmonary-to-systemic blood flow ratio，Qp/Qs）＞1.5時為動力型CHD-PAH期［5］。

2 CHD-PAH的流行病學(xué)特征

隨著影像診斷和兒科心臟病學(xué)的發(fā)展，在許多發(fā)達(dá)國家ES患者逐漸減少，而在發(fā)展中國家該類患者仍較為常見［6-7］。國外的統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，3%～7%的CHD患者會發(fā)生CHD-PAH［1］，其中通過手術(shù)關(guān)閉缺損的CHD患者CHD-PAH發(fā)生率高達(dá)5.7%［8］。國內(nèi)CHD-PAH的患病率估計為8.98例/1 000例活產(chǎn)兒［9］?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，我國CHD-PAH患者數(shù)量龐大，由于?？芇AH醫(yī)師較少、患者早期心力衰竭癥狀不明顯、PAH靶向藥物費(fèi)用昂貴等原因，CHD-PAH患者比其他類型的PAH患者更易遇到診斷和治療不及時的情況［10］，因此需要加強(qiáng)CHD-PAH的早期篩查和早期管理。國外研究表明，CHD-PAH更常發(fā)生于女性［8，11］；國內(nèi)一項大樣本量的單中心研究也顯示，超過半數(shù)的CHD-PAH患者為女性［12］，這可能與女性易發(fā)生CHD有關(guān)［13］。

3 CHD-PAH的病因?qū)W

CHD-PAH病因?qū)W復(fù)雜，包括先天性心臟發(fā)育缺損、環(huán)境致病因素及遺傳因素等［14］。其中先天性心臟發(fā)育缺損是主要病因，常見的缺損類型有VSD、ASD和PDA［15］。此外，遺傳因素可能在CHD-PAH中起重要作用，有研究者在CHD-PAH患者中觀察到骨成型蛋白受體2（bone morphogenetic protein receptor 2，BMPR2）基因突變，但其突變頻率明顯低于遺傳性或特發(fā)性PAH患者［16］。ZHU等［17］研究發(fā)現(xiàn)，SOX17的罕見突變與CHD-PAH有關(guān)，SOX17可能是一種新的CHD-PAH風(fēng)險基因，其對約3%的CHD-PAH患者有影響，且由SOX17調(diào)控的發(fā)生罕見變異的基因也在一定程度上參與了PAH-CHD的發(fā)病。

4 CHD-PAH的病理生理變化

CHD-PAH的發(fā)生發(fā)展與肺血管結(jié)構(gòu)、功能異常密切相關(guān)，其始動因素是體-肺分流導(dǎo)致肺循環(huán)血流量增加，即體循環(huán)血通過先天性缺損處流向肺循環(huán)，導(dǎo)致肺血流量增加，從而阻礙肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）的生理性降低，導(dǎo)致PAP升高、肺動脈異常剪切應(yīng)力和內(nèi)皮功能障礙，促使血管平滑肌細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)增殖/纖維化及血管內(nèi)血栓形成，繼而血管活性分子比例失調(diào)，即收縮血管的細(xì)胞因子如內(nèi)皮素、血管緊張素Ⅱ、兒茶酚胺、血栓素A2等分泌增加，而前列環(huán)素、5-羥色胺、一氧化氮、一氧化碳和血管活性腸肽等擴(kuò)張血管的細(xì)胞因子分泌減少，進(jìn)而導(dǎo)致肺動脈舒縮功能障礙，引發(fā)肺動脈管腔進(jìn)行性狹窄、閉塞。在肺循環(huán)長期面臨血流量增加、血管收縮、內(nèi)膜增生和原位血栓形成的情況下，肺血管會發(fā)生重塑，并伴隨細(xì)胞損傷和炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致肺血管重構(gòu)和PVR進(jìn)行性增加，進(jìn)而引起右心衰竭甚至死亡［18］。

三尖瓣前分流和三尖瓣后分流對肺血管的損傷不同，主要是因為其血流動力學(xué)存在差異，其中三尖瓣前分流患者的分流情況為低壓左向右分流，最初導(dǎo)致右心室容量超負(fù)荷，繼而導(dǎo)致肺循環(huán)容量超負(fù)荷及右心房、右心室擴(kuò)大［19］；而三尖瓣后分流患者的分流情況為高壓左向右分流，其早期即可導(dǎo)致肺血管的容量和壓力超負(fù)荷以及左心室擴(kuò)張。與三尖瓣后分流相比，三尖瓣前分流較少發(fā)展為PAH［20］，因為單純由肺血流增加導(dǎo)致的層狀剪切應(yīng)力可能與三尖瓣后分流所致的層、環(huán)狀高剪切應(yīng)力不同［21］，且三尖瓣前分流患者雖然肺血流量增加，但其PAP很少立即明顯升高，通常直到成年才明顯增高，而缺損類型為VSD的三尖瓣后分流患者通常早期PVR即明顯升高［20］。研究發(fā)現(xiàn)，三尖瓣前分流患者病死率較三尖瓣后分流患者高12.5倍，這可能是因為三尖瓣后分流患者在早期即承受著持續(xù)的容量及壓力負(fù)荷，右心室適應(yīng)了長期容量及壓力超負(fù)荷狀態(tài)，所以預(yù)后較好［12］。此外，三尖瓣后分流發(fā)病早期即易導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮損傷、血管重構(gòu)、平滑肌細(xì)胞肥大、炎癥反應(yīng)和血栓通路的激活［19］。

ES為CHD-PAH的嚴(yán)重階段，其血流動力學(xué)較為特殊，即容量超負(fù)荷和剪切應(yīng)力的共同作用可導(dǎo)致PVR升高，進(jìn)而導(dǎo)致PAP進(jìn)行性增加，當(dāng)PAP接近體循環(huán)壓力時，從左向右的分流量減少；當(dāng)PVR等于體循環(huán)阻力時，左向右分流成為雙向分流；隨著病情進(jìn)一步惡化，當(dāng)PVR超過體循環(huán)阻力時，分流逆轉(zhuǎn)為右向左分流，導(dǎo)致ES［22］。研究顯示，ES患者的心臟重構(gòu)情況也與其他類型CHD-PAH患者不同［23］，其右心室游離壁橫向應(yīng)變增加、心尖變形較高、右心室功能相對保留［24］，而這可能與其預(yù)后較好有關(guān)［25］。

5 CHD-PAH的診斷及病情評估

5.1 臨床癥狀和體征

在CHD-PAH疾病進(jìn)程中，隨著肺血管病變的加劇，患者的臨床癥狀逐步加重，即疾病早期患者可能無明顯癥狀，但隨著病情發(fā)展，肺部感染和心力衰竭的情況會逐漸增多，當(dāng)PVR超過體循環(huán)阻力時，左向右分流可能變?yōu)殡p向分流，癥狀會暫時減輕，但隨著PVR的進(jìn)一步增加，更多缺氧血液通過右向左分流進(jìn)入體循環(huán)，患者將出現(xiàn)發(fā)紺和逐漸加重的呼吸困難、活動耐力下降、心律失常等癥狀，疾病晚期還可能伴有咯血、胸痛和暈厥。在體征方面，隨著PAH和PVR的增加，原先的左向右分流雜音會逐漸減弱，而出現(xiàn)三尖瓣或肺動脈瓣返流雜音，肺動脈瓣區(qū)第二心音的持續(xù)分裂現(xiàn)象加劇，四肢末梢血氧飽和度下降，出現(xiàn)如杵狀指的典型體征［26］。

5.2 超聲心動圖檢查

超聲心動圖檢查可用于CHD的診斷，其應(yīng)用于CHD-PAH患者時有助于PAH的初步診斷和病情評估、部分病因鑒別、右心室功能及預(yù)后的評價［1］。動力型CHD-PAH期患者超聲心動圖檢查顯示缺損處以左向右分流為主，左心室增大；阻力型CHD-PAH期患者超聲心動圖檢查顯示缺損部位雙向分流或右向左分流，且左心室內(nèi)徑縮?。?7］。

5.3 RHC

RHC是診斷PAH的“金標(biāo)準(zhǔn)”，也是判斷CHDPAH患者能否采用手術(shù)治療和評估其預(yù)后的最重要方法［4］。原則上所有CHD-PAH患者應(yīng)進(jìn)行RHC，并計算PVR、肺血管阻力指數(shù)（pulmonary vascular resistance index，PVRI）、Qp/Qs、肺循環(huán)阻力與體循環(huán)阻力比值等指標(biāo)［4］。目前仍以Qp/Qs作為判斷CHD-PAH患者肺血管病變是否可逆的主要指標(biāo)。PAP升高但Qp/Qs＞1.5提示患者處于動力型CHD-PAH期，PAP明顯升高同時Qp/Qs＜1.5提示患者已發(fā)展為阻力型CHD-PAH期，此時患者肺血管已發(fā)生不可逆病變，關(guān)閉缺損后其PAP不能降至參考范圍，甚至可能進(jìn)一步升高而出現(xiàn)術(shù)后持續(xù)性PAH［5］。一項針對重度CHD-PAH患者的研究發(fā)現(xiàn)，Qp/Qs≤1.25是CHD-PAH患者圍術(shù)期發(fā)生PAH危象的危險因素［28］。此外，Qp/Qs可以規(guī)避氧耗量的誤差以及不同個體年齡、體表面積的影響，可協(xié)同PVR和PVRI診斷CHD-PAH，從而提高CHD-PAH的診斷正確率［28］。

5.4 胸部X線、肺動脈CTA、心臟MRI檢查

胸部X線、肺動脈CTA、心臟MRI檢查可用于輔助篩查CHD-PAH病因或評估患者病情嚴(yán)重程度。CHDPAH患者胸部X線檢查的特點(diǎn)是肺動脈主干增寬，中央肺動脈段（主肺動脈至段級肺動脈分支）擴(kuò)張及外周動脈血管分支（段級以下的分支）逐漸變細(xì)，形成外周剪枝征［4］。肺動脈CTA檢查可以用來評估CHD-PAH患者肺血管分支減少的程度［4］。在CHD-PAH患者血流動力學(xué)穩(wěn)定的情況下，心臟MRI檢查可用于了解心臟解剖結(jié)構(gòu)、評估肺血流量及右心室的大小、形態(tài)和功能［29］。

5.5 肺活檢

肺活檢是判斷肺血管病變是否可逆的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其屬于有創(chuàng)操作，且并非所有肺組織同步發(fā)生改變，所取肺組織標(biāo)本可能無特征性病理改變，這導(dǎo)致其診斷CHD-PAH的價值存在爭議，因此《2022 ESC/ERS肺動脈高壓診斷和治療指南》［1］并未推薦CHD-PAH患者常規(guī)行肺活檢。

6 CHD-PAH的治療方法

6.1 一般治療

6.1.1 抗凝劑

CHD-PAH患者一般不推薦常規(guī)使用抗凝劑進(jìn)行一級預(yù)防或二級預(yù)防，當(dāng)其存在心房顫動、伴有血栓的大型肺動脈瘤或以往發(fā)生過血栓栓塞事件等情況時可考慮使用抗凝劑［29］。《2022 ESC/ERS肺動脈高壓診斷和治療指南》［1］指出，CHD-PAH患者使用抗凝劑的指征為伴有發(fā)紺者出現(xiàn)心房撲動/心房顫動（目標(biāo)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值為2.0～2.5，存在其他危險因素時目標(biāo)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值更高）。研究顯示，與服用維生素K拮抗劑的患者相比，服用直接口服抗凝劑的患者長期出血（主要是出血和大出血事件）風(fēng)險、主要心血管不良事件（急性心肌梗死、缺血性卒中、心室撲動/心室顫動、復(fù)蘇、死亡）發(fā)生率和死亡率更高［30］，因此，直接口服抗凝劑的使用應(yīng)在經(jīng)驗豐富的成人CHD中心進(jìn)行，且需根據(jù)患者具體情況謹(jǐn)慎決定。

6.1.2 利尿劑

CHD-PAH患者發(fā)生右心衰竭時常合并水鈉潴留，還會出現(xiàn)中心靜脈壓升高、肝淤血、腹腔積液和外周水腫［4］，而利尿劑可有效改善上述癥狀，但推薦小劑量使用，且應(yīng)用利尿劑時需要監(jiān)測患者腎功能、電解質(zhì)等以避免出現(xiàn)低血容量和電解質(zhì)紊亂［5］。

6.1.3 氧療

目前尚未證實(shí)CHD-PAH患者可從長期氧療中獲益，《2022 ESC/ERS肺動脈高壓診斷和治療指南》［1］指出，ES患者建議進(jìn)行輔助氧療（Ⅱa，C）。

6.1.4 地高辛

地高辛可增強(qiáng)PAH患者心肌收縮力，增加心搏出量［4］。但目前尚無隨機(jī)對照研究證實(shí)CHD-PAH患者可從地高辛治療中長期獲益?！吨袊蝿用}高壓診斷與治療指南（2021版）》［4］指出，合并快速型房性心律失常及右心衰竭的CHD-PAH患者可以考慮小劑量使用地高辛，且需要監(jiān)測患者血壓、心率等以保障用藥安全。

6.1.5 繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥相關(guān)放血治療

《2022 ESC/ERS肺動脈高壓診斷和治療指南》［1］認(rèn)為，一定程度的繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥有利于氧氣運(yùn)輸，當(dāng)血細(xì)胞比容＞65%時，CHD-PAH患者可能出現(xiàn)高黏滯血癥癥狀，如頭痛、頭暈、昏厥、乏力、視力模糊、耳鳴和手指、腳趾、嘴唇感覺異常及肌肉疼痛、無力，此時患者應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)难a(bǔ)液處理?！?020 ESC成人先天性心臟病管理指南》［29］建議CHD-PAH患者行等容量補(bǔ)液（750～1 000 ml等滲鹽水，同時去除400～500 ml血液），只有當(dāng)繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥引起中度或重度高黏滯血癥癥狀且無脫水和缺鐵時，才考慮進(jìn)行放血治療。

6.1.6 補(bǔ)鐵治療

CHD-PAH患者常伴有鐵缺乏，且鐵缺乏與PAH嚴(yán)重程度和患者預(yù)后相關(guān)［4］?！?022 ESC/ERS肺動脈高壓診斷和治療指南》［1］指南建議對伴有鐵缺乏的CHDPAH患者進(jìn)行補(bǔ)鐵治療（Ⅱa，C），且首選靜脈補(bǔ)鐵治療（Ⅱa，C），但此時應(yīng)注意避免注射過程中出現(xiàn)空氣栓塞［31］。補(bǔ)鐵治療可提高PAH患者運(yùn)動耐量、心功能及改善患者預(yù)后［4］，但其對CHD-PAH患者的療效尚不明確，因此迫切需要更多隨機(jī)對照研究來探究補(bǔ)鐵治療在CHD-PAH患者中應(yīng)用的安全性和有效性。

6.1.7 其他

研究顯示，在藥物治療的基礎(chǔ)上，運(yùn)動康復(fù)訓(xùn)練能有效延長CHD-PAH患者6 min步行距離（6 minute walking distance，6MWD），并明顯提高患者心肺功能與生活質(zhì)量［32］。此外，對于CHD-PAH患者，避孕措施尤其重要，因為伴有CHD-PAH的妊娠女性不良事件發(fā)生風(fēng)險明顯高于普通妊娠女性［33］。

6.2 手術(shù)治療

CHD-PAH患者的治療方案應(yīng)根據(jù)其血流動力學(xué)情況來確定。符合手術(shù)適應(yīng)證的動力型CHD-PAH期患者應(yīng)積極采用手術(shù)關(guān)閉缺損以改善其長期預(yù)后；阻力型CHD-PAH期患者則可采用靶向藥物長期治療和心肺聯(lián)合移植術(shù)或肺移植聯(lián)合心臟缺損修補(bǔ)術(shù)［4］。對于血流動力學(xué)指標(biāo)處于參考范圍上限或下限的CHD-PAH患者，應(yīng)由多個專家團(tuán)隊共同制定臨床治療策略及評估是否需要手術(shù)［4］。

關(guān)于手術(shù)指征的評估，可采用RHC測量PVR和PVRI，其被認(rèn)為在CHD-PAH患者手術(shù)選擇中發(fā)揮著重要作用［1，4，29］。其中PVR升高程度可反映肺血管阻塞性疾病嚴(yán)重程度，其是衡量CHD-PAH患者手術(shù)指征的重要指標(biāo)［4］?！?020 ESC成人先天性心臟病管理指南》［29］建議成年CHD-PAH患者通過RHC計算PVR。但針對CHD-PAH患兒，《中國肺動脈高壓診斷與治療指南（2021版）》［4］更傾向于推薦將PVRI作為手術(shù)指征的重要評估指標(biāo)。《2020 ESC成人先天性心臟病管理指南》［29］基于PVR和Qp/Qs制定了針對不同類型成年CHD-PAH患者的缺損干預(yù)建議，見表2?！?022 ESC/ERS肺動脈高壓診斷和治療指南》［1］大體沿用了《2020 ESC成人先天性心臟病管理指南》［29］的內(nèi)容，但其強(qiáng)調(diào)所有ES患者禁止完全閉合缺損。此外，急性肺血管擴(kuò)張試驗（acute pulmonary vasodilator tests，AVT）可幫助CHD-PAH患者評估手術(shù)安全性及可行性，如果AVT符合以下標(biāo)準(zhǔn)，則認(rèn)為手術(shù)結(jié)果可能是有利的：（1）PVRI較基線下降＞20%；（2）肺循環(huán)阻力與體循環(huán)阻力比值較基線下降20%；（3）試驗后PVR＜6 WU；（4）試驗后肺循環(huán)阻力與體循環(huán)阻力比值＜0.3［34］。在臨床實(shí)踐中，應(yīng)結(jié)合CHD-PAH患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查以及血流動力學(xué)指標(biāo)綜合評估手術(shù)指征。

表2 不同類型成年CHD-PAH患者的缺損干預(yù)建議Table 2 Recommendations for intervention in septal defect for adult CHD-PAH patients

6.3 靶向藥物治療

隨著靶向藥物的應(yīng)用，CHD-PAH患者的血流動力學(xué)、運(yùn)動耐量和遠(yuǎn)期預(yù)后得到明顯改善［1］?！吨袊蝿用}高壓診斷與治療指南（2021版）》［4］指出，介入治療或外科治療后仍存在PAH的患者建議采用靶向藥物治療；阻力型CHD-PAH期患者可長期采用靶向藥物治療；而難以界定分期的CHD-PAH患者，直接關(guān)閉缺損風(fēng)險較大，可考慮采用“treat-repair-treat”方案進(jìn)行治療，即靶向藥物聯(lián)合手術(shù)治療，具體方法為：患者首先進(jìn)行靶向藥物治療，之后觀察其血流動力學(xué)變化，此時部分患者PVR下降明顯，手術(shù)機(jī)會增加，可進(jìn)行心臟缺損修補(bǔ)術(shù)或介入封堵術(shù)以關(guān)閉缺損，術(shù)后患者繼續(xù)進(jìn)行靶向藥物治療以進(jìn)一步改善PVR及PAP［15，19］。

目前常用的靶向藥物包括前列環(huán)素類藥物、內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶-5抑制劑［35］。曲前列尼爾是前列環(huán)素類藥物的一種，SKORO-SAJER等［36］將其應(yīng)用于32例NYHA分級為Ⅲ～Ⅳ級的成年CHD-PAH患者，結(jié)果顯示，治療12個月內(nèi)，曲前列尼爾治療成年CHD-PAH患者的效果及安全性均較好。內(nèi)皮素受體拮抗劑是目前應(yīng)用最廣泛的藥物，常用的藥物包括波生坦、安立生坦和馬西騰坦等，其中波生坦可延長ES患者的6MWD，并降低其PVR［37］；但需要注意的是，內(nèi)皮素受體拮抗劑可能造成轉(zhuǎn)氨酶升高，因而應(yīng)定期檢查患者肝功能［37］。磷酸二酯酶-5抑制劑類藥物主要包括西地那非、他達(dá)拉非、伐地那非等［37］。多項研究證實(shí)，磷酸二酯酶-5抑制劑可以改善CHD-PAH患者運(yùn)動能力、血流動力學(xué)，且安全性較好［38-39］。

關(guān)于靶向藥物聯(lián)合治療方面，內(nèi)皮素受體拮抗劑聯(lián)合磷酸二酯酶-5抑制劑是臨床中最常用的，另外，前列環(huán)素類藥物與磷酸二酯酶-5抑制劑聯(lián)合應(yīng)用也是安全有效的［40］。《中國肺動脈高壓診斷與治療指南（2021版）》［4］也推薦ES患者應(yīng)用內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶-5抑制劑及前列環(huán)素類藥物單藥或聯(lián)合治療（2C）。而關(guān)于其他藥物的聯(lián)合治療，需要進(jìn)一步的研究論證。

7 CHD-PAH的預(yù)后

PAH可明顯增加CHD患者的死亡率，但CHDPAH患者的死亡率尚未完全明確［15］，目前僅有一些小樣本量研究。SCHUURING等［41］研究顯示，成年CHD-PAH患者1、8年死亡率分別為7.3%和37.3%。國內(nèi)的一項研究顯示，CHD-PAH患者10年生存率為85.8%［12］，高于既往關(guān)于CHD-PAH患者生存率的報道結(jié)果（67.1%）［42］，這可能與研究對象的診斷方法和CHD-PAH類型不同有關(guān)。根據(jù)大型PAH注冊數(shù)據(jù)庫，ES患者7年生存率為（78±4）%［43］、10年生存率為57%［44］。

不同亞型CHD-PAH患者預(yù)后存在差異。MANES等［25］研究顯示，ES或普遍的體-肺分流相關(guān)PAH患者的生存率較高，而PAH合并小缺損及術(shù)后PAH患者生存率最差。國內(nèi)一項研究發(fā)現(xiàn)，體-肺分流相關(guān)PAH患者預(yù)后最好，ES及術(shù)后PAH患者預(yù)后相似，PAH合并小缺損患者預(yù)后最差［12］。還有研究顯示，ES患者預(yù)后比結(jié)締組織病相關(guān)PAH、門靜脈高壓相關(guān)PAH、特發(fā)性PAH患者好［15，43］。

CHD-PAH患者的預(yù)后受多種因素影響。研究顯示，NYHA分級Ⅲ～Ⅳ級［45］、生物學(xué)指標(biāo)如N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）＞500 ng/L、C反應(yīng)蛋白＞10 g/L、血清肌酐水平升高、鐵缺乏（轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度＜20%）和右心室功能障礙及6MWD≤350 m［1，46］均是CHDPAH患者預(yù)后不良的危險因素，此外，右心衰竭住院史也與CHD-PAH患者更高的死亡率密切相關(guān)［47］。還有研究顯示，年齡增大、存在三尖瓣前分流、靜息氧飽和度降低、心律失常和存在心包積液是ES患者死亡的獨(dú)立危險因素［7，48］，靜息血氧飽和度每年下降≥2%也預(yù)示著ES患者預(yù)后較差［49］。6MWD≤350 m且NT-proBNP≥500 ng/L的ES患者死亡率是6MWD＞350 m且NT-proBNP＜500 ng/L的患者的9倍［41］。

《中國肺動脈高壓診斷與治療指南（2021版）》［4］給出了PAH危險分層，見表3。但CHD-PAH與其他類型PAH之間存在明顯差異：（1）CHD-PAH的疾病進(jìn)展較慢，預(yù)期壽命較長［48］；（2）CHD-PAH的主要特點(diǎn)之一是部分動力型CHD-PAH期患者可以通過早期手術(shù)根治，從而阻斷肺血管病變的進(jìn)展；（3）CHD-PAH與其他類型PAH在右心室結(jié)構(gòu)方面存在差異，典型的特發(fā)性PAH患者的右心室擴(kuò)張可導(dǎo)致右心衰竭，但CHD-PAH患者的右心室肥厚，右心衰竭進(jìn)展較其他類型PAH慢［50］，且右心室通過心臟缺損處為體循環(huán)供血，從而有助于維持心搏出量。鑒于CHD-PAH的這些特性，有必要制定更適用于CHD-PAH患者的專用危險分層表，以更加準(zhǔn)確地評估CHD-PAH患者的疾病嚴(yán)重程度、預(yù)后，從而指導(dǎo)患者的治療方案選擇及干預(yù)時機(jī)。

表3 PAH危險分層Table 3 Risk stratification of PAH

8 小結(jié)及展望

本文綜述了CHD-PAH的定義、分類、分期、流行病學(xué)特征、病因?qū)W、病理生理變化、診斷、病情評估、治療方法及預(yù)后，為CHD-PAH的臨床實(shí)踐和研究提供了一定參考依據(jù)和新思路，有利于提升臨床醫(yī)生對CHD-PAH的診療能力。盡管近年來人們對CHD-PAH的認(rèn)識有所深入，且在其治療方面取得了一定進(jìn)展，但CHD-PAH的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，且目前關(guān)于CHDPAH患者診療方案的相關(guān)研究較少。因此，未來研究應(yīng)更加深入地探討CHD-PAH的病理生理機(jī)制以指導(dǎo)更精準(zhǔn)的診療方案，包括危險分層、手術(shù)指征評估和靶向藥物選擇，以提高患者臨床療效、改善患者長期預(yù)后。此外，應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)臨床醫(yī)生對CHD-PAH識別和診療能力的培訓(xùn)，特別是在非專業(yè)的PH中心，以降低CHD-PAH的漏診或誤診風(fēng)險。

作者貢獻(xiàn)：戴海龍進(jìn)行文章的設(shè)計與構(gòu)思、文章的可行性分析，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；常開麗進(jìn)行資料收集、整理，撰寫論文；常開麗、劉演龍、李昇鈴進(jìn)行論文的修訂。

本文無利益沖突。