低分子肝素聯(lián)合阿司匹林對重度子癇前期患者凝血功能及妊娠結(jié)局的影響

褚曉幸 ，謝 琴，張 晨

[桂林醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院產(chǎn)科（廣西醫(yī)療衛(wèi)生重點培育學科），廣西 桂林 541199]

重度子癇前期是妊娠期特發(fā)性高血壓疾病，通常發(fā)生在懷孕20 周以后，主要臨床表現(xiàn)有持續(xù)性上腹部疼痛、頭痛、視覺障礙、血壓持續(xù)升高不可控制等。相比于正常孕產(chǎn)婦，子癇前期患者凝血狀態(tài)異常，表現(xiàn)為凝血功能亢進、纖溶活性降低等，導致血栓，嚴重者可能出現(xiàn)凝血因子消耗，導致一系列并發(fā)癥，影響妊娠結(jié)局。因此，針對重度子癇前期患者的治療以糾正血液高凝狀態(tài)為主。目前，臨床上多在常規(guī)降壓、解痙的基礎(chǔ)上通過抗凝方案治療重度子癇前期，其中阿司匹林是常用藥，該藥可抑制血小板血栓素A2 的合成，進而抑制血小板黏附、聚集，發(fā)揮抗凝作用，但該藥可能導致胃部出現(xiàn)不適，引發(fā)惡心、嘔吐、上腹部疼痛等癥狀[1]。低分子肝素是由普通肝素解聚制備而成，其分子量較低，可通過抑制血液中相關(guān)凝血因子活性，起到抗凝效果，應用低分子肝素治療重度子癇前期可通過改善母體的病理性高凝狀態(tài)，改善母嬰結(jié)局，且不增加產(chǎn)后出血量，減少產(chǎn)后并發(fā)癥[2-3]。但目前對于兩藥聯(lián)合的效果多局限于預防作用，而針對妊娠20 周以后的子癇前期患者的治療效果報道較少，基于此，本研究回顧性分析106 例重度子癇前期患者的臨床資料，旨在探討應用低分子肝素聯(lián)合阿司匹林治療的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析桂林醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院2020年1月至2023年2月收治的106 例重度子癇前期患者的臨床資料，根據(jù)治療方法不同分兩組。A 組（53 例）患者年齡22～41 歲，平均（33.45±4.76）歲；孕周25～33 周，平均（28.32±2.15）周；孕次1～3 次，平均（1.69±0.24）次；BMI 22～29 kg/m2，平均（26.13±2.32） kg/m2。B 組（53 例）患者年齡23～41 歲，平均（33.43±4.75）歲；孕周25～32 周，平均（28.36±2.14）周；孕次1～4 次，平均（1.68±0.25）次；BMI 23～29 kg/m2，平均（26.15±2.31） kg/m2。兩組患者上述資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），組間可比。納入標準：①符合《中華婦產(chǎn)科學》[4]中重度子癇前期的診斷標準；②孕周＜34 周；③單胎妊娠。排除標準：①有其他妊娠期合并癥；②存在自身免疫疾病、肝、腎疾病；③對本研究所用藥物過敏。該研究符合《赫爾辛基宣言》中的倫理要求。

1.2 治療方法兩組患者均進行降壓、解痙、密切監(jiān)護孕婦與胎兒狀態(tài)等常規(guī)治療，A 組患者同時口服阿司匹林腸溶片[ 舒泰神（北京）生物制藥股份有限公司，國藥準字H43021814，規(guī)格：50 mg/片]治療，100 mg/次，1 次/d。B 組患者在A 組的基礎(chǔ)上皮下注射低分子量肝素鈉注射液（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20030429，規(guī)格：0.4 mL∶5000 IU），劑量：0.4 mL/次，1 次/d。兩組均治療7 d 后，復查凝血功能、腎功能指標、血小板計數(shù)等情況，若病情好轉(zhuǎn)，維持常規(guī)治療至分娩。

1.3 觀察指標①臨床療效。治療7 d 后，參照《中華婦產(chǎn)科學》[4]擬定療效判定標準，顯效：血壓恢復到正常水平，頭暈、頭痛、上腹部疼痛等癥狀消失，尿蛋白下降（++）；有效：血壓下降但沒有達正常范圍，上述癥狀顯著緩解，尿蛋白下降（+）；無效：血壓與上述癥狀無明顯改善，尿蛋白無下降?？傆行?顯效率+有效率。②凝血功能。于治療前、治療7 d 后采取患者空腹靜脈血5 mL，經(jīng)抗凝處理，以3000 r/min，離心5 min 取血漿，使用全自動血凝分析儀（日本希森美康，型號：CS5100）測定凝血酶原時間（PT）、活化凝血酶原時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、D-二聚體（D-D）。使用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定血管性假性血友病因子（vWF）水平。③臍動脈及子宮血流動力學。于治療前、治療7 d 后，使用彩色多普勒超聲診斷儀（日本東芝，型號：Aplio500）檢測子宮動脈搏動指數(shù)（PI）、阻力指數(shù)（RI）及臍動脈收縮期最大血流速度與舒張末期血流速度（S/D）比值。④妊娠結(jié)局。觀察兩組胎兒窘迫、胎盤早剝、產(chǎn)后出血、新生兒窒息的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法使用SPSS 26.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以[例(%)]表示，采用χ2檢驗；計量資料首先采用S-W 法檢驗證實均符合正態(tài)分布，以(±s)表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較與A 組比，治療7 d 后B組患者總有效率更高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者凝血功能指標比較與治療前比，治療7 d后兩組患者PT、APTT、TT 均延長，血漿D-D 降低，且B組凝血功能指標較A 組更優(yōu)，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者凝血功能指標比較( ±s)

表2 兩組患者凝血功能指標比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。PT：凝血酶原時間；APTT：活化凝血酶原時間；TT：凝血酶時間；D-D：D-二聚體。

組別例數(shù)PT(s)APTT(s)TT(s)D-D(mg/L)治療前治療7 d 后治療前治療7 d 后治療前治療7 d 后治療前治療7 d 后A 組5310.22±1.2512.23±1.43* 22.91±2.1531.46±2.48* 13.37±1.4514.22±1.53*1.63±0.261.14±0.15*B 組5310.25±1.2412.82±1.61* 22.73±2.1632.56±2.40* 13.35±1.4214.86±1.65*1.62±0.240.75±0.12*t 值0.1241.9950.4302.3200.0722.0710.20614.781 P 值>0.05＜0.05>0.05＜0.05>0.05＜0.05>0.05＜0.05

2.3 兩組患者臍動脈S/D 比值及子宮血流動力學比較與治療前比，治療7 d 后兩組患者RI、PI 及臍動脈S/D 比值均降低，且B 組較A 組更低，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者臍動脈S/D 比值及子宮血流動力學比較( ±s)

表3 兩組患者臍動脈S/D 比值及子宮血流動力學比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。RI：阻力指數(shù)；PI：搏動指數(shù)；S/D：收縮期最大血流速度與舒張末期血流速度比值。

組別例數(shù)RI PI S/D治療前治療7 d 后治療前治療7 d 后治療前治療7 d 后A 組530.46±0.060.39±0.05*0.68±0.120.53±0.05*1.90±0.331.71±0.23*B 組530.45±0.040.32±0.03*0.67±0.130.42±0.06*1.93±0.341.54±0.22*t 值1.0108.7400.41110.2530.4613.889 P 值>0.05＜0.05>0.05＜0.05>0.05＜0.05

2.4 兩組患者妊娠結(jié)局比較與A 組比，B 組胎兒窘迫、胎盤早剝、產(chǎn)后出血、新生兒窒息等不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率更低（16.98%對比3.77%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者妊娠結(jié)局比較[例(%)]

3 討論

重度子癇前期發(fā)病機制復雜，臨床上對此尚未完全明確，其血液通常為病理性高凝狀態(tài)，子癇前期患者凝血因子處于高度活化狀態(tài)，隨著病情進一步進展，可出現(xiàn)一系列凝血功能并發(fā)癥，如溶血性貧血、血小板減少綜合征等。重度子癇前期的發(fā)生和血小板激活、血管內(nèi)皮損傷、微血栓形成等因素有密切關(guān)系，疾病進展的主要原因是凝血系統(tǒng)失衡，導致血液處于高凝、栓塞狀態(tài)，因此，抗凝是預防重度子癇前期發(fā)生、發(fā)展的主要治療方向。臨床常使用阿司匹林進行治療，其通過抑制環(huán)氧化酶活性調(diào)節(jié)凝血功能，改善血流狀態(tài)，但部分患者對該藥不敏感，單獨使用效果欠佳[5-6]。

PT、APTT、TT、D-D 均是凝血功能相關(guān)指標，重度子癇前期患者PT、APTT、TT 縮短，D-D 升高，表示機體凝血因子異常，纖溶活性增強，存在纖溶亢進和血栓形成傾向，即重度子癇前期患者呈現(xiàn)高凝狀態(tài)[7]。作為低分子量抗凝藥物，低分子肝素容易被人體吸收，其戊糖結(jié)構(gòu)能夠和抗凝血酶Ⅲ相結(jié)合形成復合物，抑制凝血活性因子Xa、凝血酶活性，減少凝血因子的合成釋放，調(diào)節(jié)凝血系統(tǒng)平衡，進而減少血栓的形成。同時，低分子肝素對其他凝血因子的影響較小，在抗血栓的同時不會造成異常出血，其作用機制和阿司匹林不同，兩者聯(lián)合使用，可增強治療效果[8-9]。本研究結(jié)果中，治療7 d 后B 組患者總有效率更高，PT、APTT、TT 更長，D-D 更低，表明在阿司匹林治療重度子癇前期的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應用低分子肝素效果顯著，可降低機體血液高凝狀態(tài)，且不會增加出血風險，與徐麗娟等[10]研究結(jié)果基本一致。

RI、PI、S/D 是超聲動力學監(jiān)測指標，在臨床上較為常用，能夠反映臍動脈血流情況，隨著子癇前期病情嚴重程度的增加，其水平呈升高趨勢[11]。低分子肝素對凝血因子的釋放有較強抑制作用，有利于改善血液高凝狀態(tài)，增強血液流變性，保護血管內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)、功能，降低機體內(nèi)血流阻力，增加胎盤血液供給；同時，低分子肝素組分單一、半衰期長，不容易被細胞受體滅活，生物利用度相對較高，在妊娠期使用安全性較高。低分子肝素與阿司匹林聯(lián)合使用，發(fā)揮協(xié)同作用，促進血液循環(huán)，改善子宮微環(huán)境，為胎兒正常發(fā)育提供有利條件，減少胎兒窘迫、胎盤早剝等情況的發(fā)生，進而改善妊娠結(jié)局[12]。通過分析兩組血流動力學及妊娠結(jié)局發(fā)現(xiàn)，與A 組比，治療7 d 后B 組RI、PI 及臍動脈S/D 比值更低；且B 組不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率更低，表明在阿司匹林治療重度子癇前期的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應用低分子肝素，可有效調(diào)節(jié)血流動力學水平，改善妊娠結(jié)局。

綜上，在阿司匹林治療重度子癇前期的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應用低分子肝素效果顯著，可降低機體血液高凝狀態(tài)，且不會增加出血風險，并能夠調(diào)節(jié)血流動力學，改善妊娠結(jié)局。但本研究存在納入樣本量少、回顧性分析等不足，后續(xù)仍需進一步深入探究其聯(lián)合用藥效果。