腫瘤標志物聯(lián)合臨床指標對局部進展期直腸癌新輔助放化療敏感性的評估應用研究

王桂林

（上海四一一醫(yī)院放療科，上海 200083）

當前，隨著我國多學科治療理念的不斷發(fā)展，直腸癌的治療已經從單一學科治療，逐漸轉變?yōu)榉暖煛⒛[瘤內科及腫瘤外科等多學科治療的模式。在該病治療過程中，全直腸系膜切除術已逐步成為該病首要的治療方式。手術治療聯(lián)合新輔助放化療支持方式應用可降低患者術中癌癥轉移率，提升患者術后保留肛門括約肌的能力，進而降低患者自身的術后并發(fā)癥發(fā)生風險，提升患者生活質量[1]。在多年的臨床中發(fā)現(xiàn)，并非每位患者對新輔助放化療治療的敏感度都是一致的，對新輔助放化療治療敏感的患者，在治療時可采取器官保留策略，而對于新輔助放化療治療不敏感的患者，在接受該項治療后，疾病可能還會繼續(xù)進展，這不僅耽誤了患者最佳的治療時機，還可能增加患者治療時的相關不良反應[2]。因此，若是能夠早期評估患者對新輔助放化療的敏感度，則利于為患者制定個性化的治療方案，對提升患者的治療效果及遠期生活質量都是有利的。對此，本研究旨在探討影響局部進展期直腸癌新輔助放化療敏感性的相關因素，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析上海四一一醫(yī)院2018年1月至2023年6月收治的98 例局部進展期直腸癌新輔助放化療患者的臨床資料。納入標準：①符合《實用結直腸癌外科學》[3]中直腸癌的相關診斷標準；②治療前經過腸鏡活檢并最終確認為局部進展期直腸癌；③入組前均未進行直腸癌手術治療。排除標準：①臨床資料缺損或不完善；②入組前5年內存在多發(fā)癌癥。本研究經過上海四一一醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 研究方法

1.2.1 新輔助放療 患者保持俯臥位，并固定體膜，進行CT 定位掃描；掃描范圍從上至第4 腰椎處，下至坐骨結節(jié)下3 cm 處。將掃描后所獲取圖像傳入到放療計劃系統(tǒng)。根據MRI 掃查圖像畫出靶區(qū)。最終根據靶區(qū)計算結果設置放療方案：臨床靶區(qū)（CTV）左右外放7 mm，上下外放5 mm，腹部外放5 mm，背部方向外放10 mm。處方劑量：95%～97%計劃靶區(qū)（PTV）， 50 Gy/25 f， 5 d/周，休息2 d 后繼續(xù)治療，持續(xù)干預5 周。

1.2.2 同步化療 選取化療藥物卡培他濱片（上海羅氏制藥有限公司，國藥準字H20073024，規(guī)格：0.5 g/片），根據患者體表面積不同酌情給藥，標準為1650 mg/（m2·d），將藥物分2 次口服，5 d/周，休息2 d 后繼續(xù)治療，持續(xù)口服5 周。干預時出現(xiàn)2 級以上不良反應，則需根據說明書調整用藥劑量，或是停止用藥。

1.2.3 分組方法 術前按照AJCC 第八版的4 級評分標準對腫瘤退縮進行分級評估，0 分（完全緩解）：無存活癌細胞；1 分（接近完全緩解）：單細胞或罕見的小組癌細胞；2 分（部分緩解）：腫瘤殘留，腫瘤明顯消退，但多于單個細胞或罕見的小腫瘤細胞群；3 分（緩解不良或無緩解）：腫瘤殘留廣泛，無明顯腫瘤消退[4]。評分為0、1、2分納入病理消退明顯組（40 例）；評分為3 分納入病理消退不明顯組（58 例）。

1.2.4 資料收集 收集所有患者年齡、性別、放化療前N分期[5]（cN0 或cN+）、放化療前T 分期[4]（cT3 或cT4）、放化療結束至手術間隔時間（＜8 周或≥ 8 周）、腫瘤最長徑（＜5 cm 或≥ 5 cm）、癌胚抗原（CEA）水平、腫瘤侵犯腸壁周徑（＞1/2 或≤ 1/2）及腫瘤分化程度（低分化或中高分化）。采集患者空腹肘靜脈血5 mL，離心（轉速3000 r/min，時間10 min），取得血清，使用全自動生化分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，粵械注準20212220570，規(guī)格：BC-7500[B]CS）檢測患者CEA水平。

1.3 觀察指標①單因素分析。統(tǒng)計所有患者的臨床資料，并對病理消退明顯組和病理消退不明顯組患者的臨床資料進行單因素分析。②多因素分析。將單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的變量納入多因素Logistic 回歸分析模型，篩選出影響局部進展期直腸癌新輔助化療敏感的影響因素。

1.4 統(tǒng)計學方法應用SPSS 26.0 統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據，計數(shù)資料以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗；計量資料經S-W法檢驗證實均符合正態(tài)分布，以(±s)表示，采用t檢驗；采用多因素Logistic 回歸分析篩選局部進展期直腸癌新輔助放化療的敏感因素。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 局部進展期直腸癌新輔助放化療敏感性的單因素分析病理消退不明顯組放化療前N 分期為cN+、放化療前T 分期為cT4、腫瘤最長徑≥ 5 cm、CEA>5 ng/mL、放化療結束至手術間隔時間＜8 周、腫瘤分化程度低分化的患者占比較病理消退明顯組更高，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；兩組患者年齡、性別、腫瘤侵犯腸壁周徑組間經比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 局部進展期直腸癌新輔助放化療敏感性的單因素分析[ 例(%)]

2.2 局部進展期直腸癌新輔助放化療敏感性的多因素分析多因素Logistic 回歸分析結果顯示，放化療前N 分期為cN+、放化療前T 分期為cT4、放化療結束至手術間隔時間＜8 周、腫瘤分化程度為低分化、腫瘤最長徑≥ 5 cm、CEA>5 ng/L 均為影響局部進展期直腸癌新輔助放化療敏感性的危險因素，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表2。

3 討論

術前對局部進展性直腸癌患者進行新輔助放化療支持，通過直腸系膜全切除手術方式，可根治性切除，術后局部復發(fā)率大幅度降低、提高肛門括約肌保留與腫瘤局部控制，為患者帶來更好的遠期生存獲益[6]。本次研究根據新輔助放化療患者機體病理癥狀消退程度不同，對患者進行了分組研究，單因素分析結果中，病理消退不明顯組放化療前N 分期為cN+、放化療前T 分期為cT4、腫瘤最長徑≥ 5 cm、CEA>5 ng/mL、放化療結束至手術間隔時間＜8 周、腫瘤分化程度低分化患者占比較病理消退明顯組更高。

本研究進一步進行了多因素Logistic 回歸分析，結果顯示，放化療前N 分期為cN+、放化療前T 分期為cT4 是影響患者局部進展期直腸癌新輔助放化療敏感性的影響因素（OR=6.215、4.328）。分析其原因為，進展期臨床N分期、T 分期是局部進展期直腸癌新輔助放化療后效果的重要預后因素，也常與腫瘤大小有關；而腫瘤大小影響腫瘤細胞的放化療生物學效果，這可能部分解釋了臨床N 分期、T 分期與腫瘤退縮分級之間的關系；另外腫瘤分期越高表明腫瘤侵入深度更深或轉移性更強，廖中凡等[7]研究也證明臨床分期與病理學消退存在顯著相關性。手術間隔時間一直是臨床關注重點，目前尚沒有明確新輔助放化療后最佳手術時間間隔，本研究中，放化療結束至手術間隔時間＜8 周是影響患者局部進展期直腸癌新輔助放化療敏感性的因素（OR=4.797）。新輔助放化療至手術間隔時間短腫瘤尚未出現(xiàn)退縮，腫瘤體積縮小不明顯，目前美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）指南推薦長程放化療至手術的間隔時間為5～12 周，局部放化療有一個遲發(fā)效應，能使腫瘤進一步退縮、體積縮小，甚至于腫瘤完全消失；這也是等待較長時間的主要優(yōu)點，進而有助于切除率提高，甚至使患者無需手術[8]。

本研究中，腫瘤分化程度為低分化、腫瘤最長徑≥ 5 cm、CEA>5 ng/L 是患者局部進展期直腸癌新輔助放化療敏感性的影響因素（OR=4.568、4.600、6.862）。腫瘤分化程度是指腫瘤細胞接近正常細胞程度，分化程度越低，惡性程度越高，患者化療后病理消退情況普遍不佳。腫瘤侵犯范圍和占腸腔周徑的比例不同是病灶大小影響療效的重要原因。有研究認為，新輔助放化療后發(fā)生病理消退的可能性可使用術前腫瘤大小及占腸腔比例預測[9]。腫瘤標志物CEA最早是從癌胚組織及結腸癌組織中所提出來的，雖然不能用做診斷某些腫瘤的特異性指標，但是對患者疾病監(jiān)測及療效評價方面，應用價值較為顯著，CEA>5 ng/L通常提示腫瘤病灶負荷大，分期高，病情惡性程度高，不容易發(fā)生病理消退[10]。

因此針對局部進展期直腸癌患者在術前放化療期間，臨床需要留意N 分期、T 分期較高及低分化、腫瘤最長徑≥ 5 cm、CEA>5 ng/L 的患者，這些通常提示患者病情惡性程度高，腫瘤負荷較大，不容易發(fā)生放化療后的病理消退，因此需要根據患者的病情進行針對性的放化療方案調整，以使患者盡量縮小腫瘤體積，使放化療后腫瘤降期、降級，進而利于患者局部復發(fā)率降低，提高遠期存活率；另外可以適當延長新輔助放化療和手術之間的間隔，但是間隔過長會導致腫瘤再生，加重組織纖維化，使手術難度加大、手術風險升高，因此臨床需要綜合考量患者的病情，制定個性化的放化療和手術方案，以使患者獲得臨床治療效果最大化。

綜上，針對局部進展期直腸癌患者，放化療前N 分期為cN+、放化療前T 分期為cT4、放化療結束至手術間隔時間＜8 周、腫瘤分化程度為低分化、腫瘤最長徑≥ 5 cm、CEA>5 ng/L 是影響其新輔助化療敏感性的重要指標，可用在直腸癌患者輔助放化療前的治療預測。另外， 本研究屬于回顧性研究，樣本量較小，研究結果可能存在偏倚，需要設計合理的臨床對照研究進而獲得更多的臨床數(shù)據支持。