利伐沙班聯(lián)合低分子肝素對肺栓塞患者治療效果的影響

陳 燏，張蓓蓓*，錢建東

（1.靖江市人民醫(yī)院呼吸科；2.靖江市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，江蘇 泰州 214500）

肺栓塞在臨床中屬于肺部病變之一，疾病發(fā)生后會損傷肺組織并造成其壞死，引起患者呼吸困難、紫紺或者胸痛等多種癥狀，嚴(yán)重?fù)p傷患者健康并危及其生命安全。低分子肝素屬于典型抗凝藥物之一，可抑制血小板聚集，抑制血栓形成；華法林鈉屬于香豆素類中效抗凝藥物，競爭性對抗維生素K，抑制凝血因子的合成，但華法林鈉藥效起效緩慢，易受藥物、飲食等因素影響，整體治療效果不理想[1]。研究顯示，利伐沙班用于肺栓塞的治療中也可獲得良好的抗凝作用，屬于凝血因子Xa 的直接抑制劑，可阻斷凝血酶合成，且不易受食物、藥物等的影響，具有安全、有效的藥物特點[2]。本研究旨在探討利伐沙班、低分子肝素聯(lián)合治療對患者的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年1月至2022年12月靖江市人民醫(yī)院診治的88 例肺栓塞患者，據(jù)隨機數(shù)字表法分組，其中對照組（44 例）患者中男性31 例，女性13 例；年齡42～74 歲，平均（58.63±2.41）歲；發(fā)病時間5～70 h，平均（45.68±2.15） h；病變程度[3]：Ⅰ級17 例、Ⅱ級12例、Ⅲ級15 例。觀察組（44 例）患者中男性29 例，女性15 例；年齡41～76 歲，平均（58.71±2.47）歲；發(fā)病時間6～70 h，平均（45.75±2.23） h；病變程度：Ⅰ級19 例、Ⅱ級12 例、Ⅲ級13 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），可進行組間對比。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《急性肺栓塞診斷與治療中國專家共識（2015）》[4]中的標(biāo)準(zhǔn)；②非大面積肺栓塞；③循環(huán)系統(tǒng)功能較為穩(wěn)定，尚未開展手術(shù)或溶栓治療；④近半個月內(nèi)未實施抗凝藥物；⑤對研究用藥無過敏反應(yīng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并精神病變或認(rèn)知功能異常；②合并惡性腫瘤；③合并重度血液系統(tǒng)病變；④合并急性或慢性感染性病變；⑤合并自身免疫系統(tǒng)病變；⑥合并顯著的活動性出血。本研究經(jīng)靖江市人民醫(yī)院院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者對本研究治療方法、治療藥物等充分了解，并簽署知情同意書。

1.2 治療方法對照組患者使用低分子肝素+ 華法林鈉片，低分子量肝素鈣注射液（河北常山生化藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20063910，規(guī)格：0.4 mL∶4100 AXaIU）100 U/kg 體質(zhì)量皮下注射，間隔12 h 注射1 次，用藥2 d 后，口服華法林鈉片（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H37021314，規(guī)格：2.5 g/片），2.5 mg/次，1 次/d，服用7 d，之后調(diào)整劑量（按照國際標(biāo)準(zhǔn)化比值2～3），連續(xù)2 次達到標(biāo)準(zhǔn)比值，停用低分子肝素，繼續(xù)服用華法林鈉片。觀察組患者使用低分子肝素+利伐沙班，低分子肝素同對照組，利伐沙班片（吉林省博大制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20213352，規(guī)格：10 mg/片），20 mg/次，1 次/d，用藥7 d 后，停用低分子肝素，繼續(xù)服用利伐沙班片。均治療3 個月。

1.3 觀察指標(biāo)①臨床療效。經(jīng)治療臨床癥狀完全消失，且影像學(xué)檢查栓塞面積消失為治愈；經(jīng)治療臨床癥狀基本消失，且影像學(xué)檢查栓塞面積縮小>75%為顯效；經(jīng)治療臨床癥狀得到控制，影像學(xué)檢查栓塞面積縮小50%～75%為有效；經(jīng)治療臨床癥狀無好轉(zhuǎn)或有加重，影像學(xué)檢查栓塞面積縮小＜50%為無效[4]，治愈率+顯效率+有效率=總有效率。②癥狀消失時間。觀察患者紫紺、胸痛、呼吸困難及咯血等癥狀改善時間。③凝血功能。采集患者3 mL 空腹靜脈血，抗凝處理，3000 r/min 離心，10 min，得血漿，采用血凝分析儀（江蘇英諾華醫(yī)療技術(shù)有限公司，型號：CL-2000）檢測活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）、纖維蛋白原（FIB）、D- 二聚體（D-D）。其中APTT 參考值31～43 s；PT 參考值12～16 s；FIB 參考值2～4 g/L；D-D 參考值＜500 μg/L。④血管內(nèi)皮功能。血樣采集與離心方法同③，不經(jīng)抗凝處理，分離血清，酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清一氧化氮（NO）、血栓素B2（TXB2）、內(nèi)皮素-1（ET-1）、可溶性細胞間黏附分子-1（sICAM-1）水平。NO 參考值60～90 μmol/L；TXB2參考值200～300 μmol/L；ET-1 參考值50～70 ng/L；sICAM-1 參考值120～180 μg/L。⑤不良反應(yīng)。統(tǒng)計患者發(fā)生惡心嘔吐、頭暈、牙齦出血、皮膚黏膜出血等情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 26.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料經(jīng)S-W 法檢驗證實符合正態(tài)分布，且方差齊，以(±s)表示，行t檢驗；計數(shù)資料以[例(%)]表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較與對照組相比，觀察組患者的臨床總有效率更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者癥狀改善時間比較與對照組比，觀察組紫紺、胸痛、呼吸困難及咯血改善時間均更短，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者癥狀改善時間比較(d，±s )

表2 兩組患者癥狀改善時間比較(d，±s )

組別例數(shù)紫紺胸痛呼吸困難咯血對照組448.52±1.659.28±1.449.94±1.777.37±1.59觀察組446.12±1.336.54±1.368.74±1.385.41±1.23 t 值7.5129.1763.6356.468 P 值＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05

2.3 兩組患者凝血功能比較與治療前比，治療后患者APTT、PT 時間延長，F(xiàn)IB、D-D 水平降低，觀察組APTT、PT 延長幅度更大，F(xiàn)IB、D-D 水平降低幅度更大，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者凝血功能比較( ±s)

表3 兩組患者凝血功能比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。APTT：活化部分凝血活酶時間；PT：凝血酶原時間；FIB：纖維蛋白原；D-D：D-二聚體。

組別例數(shù)APTT(s)PT(s)FIB(g/L)D-D(μg/L)治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組4427.88±2.6434.53±2.45*9.43±1.6811.34±1.25* 9.84±1.344.92±0.48* 2881.62±227.53717.94±31.98*觀察組4427.94±3.5238.26±2.78*9.32±1.4614.53±1.13* 9.87±1.233.22±0.56* 2879.58±226.94348.69±24.76*t 值0.0906.6770.32812.5580.10915.2890.04260.560 P 值>0.05＜0.05>0.05＜0.05>0.05＜0.05>0.05＜0.05

2.4 兩組患者血管內(nèi)皮功能比較與治療前比，治療后兩組患者血清TXB2、ET-1、sICAM-1 水平降低，血清NO水平升高，觀察組血清TXB2、ET-1、sICAM-1 水平降低幅度更大，血清NO 水平升高幅度更大，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者血管內(nèi)皮功能比較( ±s)

表4 兩組患者血管內(nèi)皮功能比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。NO：一氧化氮；TXB2：血栓素B2；ET-1：內(nèi)皮素-1；sICAM-1：可溶性細胞間黏附分子-1。

組別例數(shù)NO(μmol/L)TXB2(μmol/L)ET-1(ng/L)sICAM-1(μg/L)治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組4445.38±2.8467.92±3.44* 695.94±25.13346.95±21.72* 116.92±13.6477.93±6.92* 225.77±17.56192.63±15.47*觀察組4445.23±2.7685.77±3.58* 695.85±23.54236.84±20.47* 116.85±12.4758.42±5.36* 225.84±16.78153.74±12.89*t 值0.25123.8480.01724.7420.02514.7850.01912.811 P 值>0.05＜0.05>0.05＜0.05>0.05＜0.05>0.05＜0.05

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較對照組與觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較（18.18%對比4.45%），觀察組更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

肺栓塞主要是因為栓子脫落后造成肺動脈及其分支堵塞，繼而形成肺循環(huán)障礙，屬于臨床常見急重癥病變，在中老年群體中更為常見，該疾病有復(fù)雜的發(fā)病機制，對患者健康及生命安全的危害性較高。臨床通常將低分子肝素、華法林聯(lián)合用于肺栓塞的治療中，低分子肝素可選擇性抑制Xa 因子活性，快速溶解纖維蛋白并對血小板的聚集與釋放進行抑制。華法林可通過競爭性結(jié)合維生素K 環(huán)氧化物還原酶亞單位阻斷凝血因子的合成，以達到抗凝目的，并可調(diào)節(jié)機體纖維蛋白溶解系統(tǒng)，溶解血栓，對患者的病情有明顯的改善，但停藥后極易復(fù)發(fā)，故應(yīng)用有一定的限制性[5]。

利伐沙班作為抗凝類藥物，可有效治療肺栓塞，該藥物屬于高選擇性Xa 因子抑制劑，其與游離的Xa 因子能夠直接結(jié)合并發(fā)揮抗凝作用，在內(nèi)源性與外源性凝血途徑中均可阻斷凝血酶的生成，避免血液聚集，改善凝血功能；同時利伐沙班起效時間短、代謝率高，食物與藥物對其干擾性較小，在用藥期間無需對其凝血功能進行監(jiān)測，患者耐受性良好且應(yīng)用方便，即使長時間給藥也不會蓄積在體內(nèi)，因此對患者肝、腎功能的影響更小，無較高的出血風(fēng)險[6]。利伐沙班與低分子肝素聯(lián)合使用，可發(fā)揮協(xié)同作用，提高臨床治療效果，促進呼吸困難、胸痛等臨床癥狀及凝血功能的改善[7]。肺栓塞患者存在明顯的凝血纖溶系統(tǒng)失衡，其中APTT 和PT 是反映內(nèi)、外源性凝血功能的敏感指標(biāo)，F(xiàn)IB 可直接參與凝血過程，D-D 是纖維蛋白的可溶性降解產(chǎn)物，患者病情發(fā)生時血液處于高凝狀態(tài)，會導(dǎo)致APTT 和PT 縮短，F(xiàn)IB、D-D 升高，易發(fā)生血栓。在此次研究中，與對照組比，觀察組患者臨床總有效率更高，癥狀改善時間更短，APTT、PT 更長，F(xiàn)IB、D-D 更低，說明利伐沙班、低分子肝素聯(lián)合治療，可縮短肺栓塞患者癥狀改善時間，提高臨床治療效果，改善凝血功能。

肺栓塞與血管內(nèi)皮功能受損也有關(guān)，ET-1 是縮血管作用最強的液體調(diào)節(jié)因子 ；TXB2有血管收縮和抗血小板聚集作用；NO 通過血管內(nèi)皮細胞合成、釋放，能夠保持血管的穩(wěn)定；sICAM-1 可在血管內(nèi)皮細胞遷移、細胞活化中發(fā)揮重要作用。肺栓塞患者血管壁受損，血液黏稠度增加，會導(dǎo)致血小板聚集，增加血清TXB2、ET-1、sICAM-1 水平含量，破壞血管穩(wěn)定，降低NO 含量[8]。研究表明，利伐沙班可發(fā)揮對ET-1、氧自由基的拮抗作用，修復(fù)血管內(nèi)皮細胞的損傷[9]；且利伐沙班起效快，可快速降低患者血管阻力，增加毛細血管血流量，抑制炎癥反應(yīng)，保護血管內(nèi)皮受損細胞，改善血管內(nèi)皮功能[10]。此次研究中，與對照組比，觀察組患者血清TXB2、ET-1、sICAM-1 水平降低，NO 升高，說明利伐沙班治療肺栓塞，可顯著改善患者血管內(nèi)皮功能。

綜上，利伐沙班聯(lián)合低分子肝素對肺栓塞進行治療，可提高臨床治療效果，促進癥狀恢復(fù)，改善凝血與血管內(nèi)皮功能，且安全性較高，值得臨床推廣。