國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)納魯索拜單抗注射液上市

2023年9月6日，國家藥品監(jiān)督管理局官方網(wǎng)站發(fā)布：1類創(chuàng)新藥納魯索拜單抗注射液（商品名：津立生）通過優(yōu)先審評、審批程序，獲批（附條件）上市。納魯索拜單抗是一款I(lǐng)gG4亞型全人源的抗核因子-κB受體激活因子配體（RANKL）單克隆抗體，適應(yīng)證為：治療不可手術(shù)切除或手術(shù)切除可能導(dǎo)致嚴(yán)重功能障礙的骨巨細(xì)胞瘤（GCT）成人患者。

那么，什么是骨巨細(xì)胞瘤呢？RANKL對骨巨細(xì)胞瘤起什么作用呢？納魯索拜單抗注射液的效果如何呢？

一、骨巨細(xì)胞瘤及常見治療方法

GCT也稱破骨細(xì)胞瘤—雖然有“骨”也有“瘤”，但不同于人們常說的“骨癌”，其中大部分病例屬于良性，僅少數(shù)會(huì)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，因此被WHO定義為潛在惡性或交界性腫瘤。GCT的發(fā)病率約占我國原發(fā)骨腫瘤的10%～20%（高于國外文獻(xiàn)報(bào)道），發(fā)病高峰年齡在20～45歲，多累及長骨骨端。

目前，GCT常見的治療方法包括手術(shù)治療、放射治療和藥物治療，其中手術(shù)治療是最主要的治療手段。

⑴手術(shù)治療。由于患者術(shù)后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率很小，控制局部復(fù)發(fā)是目前臨床上急需解決的難題。

⑵放射治療（放療）。放療適用于反復(fù)復(fù)發(fā)、無法手術(shù)或者難以達(dá)到徹底切除的GCT。近年來，越來越多的臨床研究數(shù)據(jù)證實(shí)：采用精準(zhǔn)放療治療GCT有效，且嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低。

⑶藥物治療。“降低GCT術(shù)后的復(fù)發(fā)率”是藥物治療的適應(yīng)證之一。研究證實(shí)，治療藥物雙膦酸鹽通過誘導(dǎo)GCT間質(zhì)細(xì)胞、破骨細(xì)胞及其前體細(xì)胞的凋亡，可以達(dá)到抑制腫瘤生長的作用，進(jìn)而降低GCT術(shù)后的復(fù)發(fā)率。此外，藥物治療也用于不能切除或復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的GCT，如全人源的抗RANKL單克隆抗體。2013年6月，全球首個(gè)抗RANKL單克隆抗體—地舒單抗，被美國FDA批準(zhǔn)用于不能切除或切除后會(huì)引發(fā)嚴(yán)重并發(fā)癥、成年人和骨骼發(fā)育成熟的GCT患者。

二、抗RANKL單克隆抗體的作用機(jī)制

骨骼中有兩種細(xì)胞：破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞。破骨細(xì)胞發(fā)揮骨吸收的作用，可以清除舊骨；成骨細(xì)胞負(fù)責(zé)骨重建，可以分泌形成新骨替代舊骨。骨重建是維持骨量、骨結(jié)構(gòu)，修復(fù)微損傷，保持骨骼機(jī)械性能及調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)的重要機(jī)制。一般認(rèn)為，正常骨重建過程的順序是：激活→骨吸收→骨形成。

首先，大量破骨細(xì)胞被激活，將基質(zhì)溶解，并把骨中鈣移出，為骨吸收做好準(zhǔn)備；隨后，在發(fā)生骨吸收的表面，成骨細(xì)胞合成非礦化骨基質(zhì)的同時(shí)，把鈣運(yùn)至鈣化區(qū)；最后，鈣、磷結(jié)晶逐漸沉積在骨基質(zhì)中，骨基質(zhì)鈣化形成骨組織，完成骨形成。分析骨重建過程，破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞的平衡是維持骨量正常的關(guān)鍵。

因此，相關(guān)領(lǐng)域的研究也主要集中在這一方面。

隨著研究的不斷深入，生物分子層面越來越多的證據(jù)顯示，OPG/RANKL/RANK信號通路對調(diào)節(jié)骨代謝平衡至關(guān)重要。其中，RANKL是與腫瘤壞死因子相關(guān)的細(xì)胞因子，主要以膜結(jié)合形式和可溶形式存在基質(zhì)細(xì)胞和成骨細(xì)胞或破骨細(xì)胞的細(xì)胞膜上。RANKL由成骨細(xì)胞產(chǎn)生，是導(dǎo)致破骨細(xì)胞分化和激活的關(guān)鍵細(xì)胞因子。RANKL與核因子-κB受體激活因子受體（RANK）結(jié)合后，可以激活NF-κB、MAPK等下游信號，激活破骨細(xì)胞而發(fā)揮功能?？梢院唵卫斫猓篟ANKL更“偏向”破骨細(xì)胞，會(huì)加強(qiáng)骨質(zhì)的溶解。

由上可知，骨重建過程一般比較穩(wěn)定，所以這種“偏向”必然會(huì)被某種東西抵消，不可能單方面持續(xù)。而“抵消”RANKL的是成骨細(xì)胞分泌的骨保護(hù)素（OPG），其可以保護(hù)骨骼免受破骨細(xì)胞對骨質(zhì)的溶解。巧合的是，RANKL的序列和OPG配體—OPGL（OPG Ligand）的序列相同，這意味著OPG可以與RANKL結(jié)合。換而言之，OPG可競爭性結(jié)合RANKL，阻斷破骨信號傳導(dǎo)，維持機(jī)體骨代謝的動(dòng)態(tài)平衡。

但是，這種機(jī)體骨代謝的動(dòng)態(tài)平衡卻可能被腫瘤細(xì)胞打破—腫瘤細(xì)胞通過OPG/RANKL/RANK信號傳導(dǎo)通路分泌大量細(xì)胞因子，造成骨質(zhì)破壞。此時(shí)，抗RANKL單克隆抗體應(yīng)運(yùn)而生。其通過與腫瘤細(xì)胞表面的RANKL特異性結(jié)合，抑制RANKL活性，從而抑制其參與介導(dǎo)的骨質(zhì)溶解和腫瘤生長。地舒單抗是首個(gè)獲批上市的抗RANKL單克隆抗體藥物，可以特異性地阻斷OPG/RANKL/RANK通路，模擬OPG結(jié)合RANKL，遏制破骨細(xì)胞的生成和活化成熟，用于無法根治切除或轉(zhuǎn)移性GCT的治療。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前在研的抗RANKL類藥物共40余種，其中以地舒單抗生物類似物的種類最多。不過，除納魯索拜單抗外，已獲批的僅為地舒單抗及其生物類似物。

三、納魯索拜單抗注射液及臨床療效

相比同靶點(diǎn)藥物地舒單抗，納魯索拜單抗在結(jié)構(gòu)方面進(jìn)行了優(yōu)化，增強(qiáng)了與RANK的親和力，同時(shí)簡化了生產(chǎn)工藝。納魯索拜單抗是全球首個(gè)遞交新藥上市申請的IgG4亞型全人源抗RANKL單克隆抗體，也是國內(nèi)首家申請上市的RANKL單克隆抗體。2022年7月，國家藥監(jiān)局將其納入優(yōu)先審評。

納魯索拜單抗注射液（臨床試驗(yàn)代號為：JMT103）獲批上市主要基于兩項(xiàng)關(guān)鍵的臨床試驗(yàn)：JMT103CN03關(guān)鍵Ⅱ期研究和JMT103CN03-1真實(shí)世界研究。

⑴JMT103CN03研究是一項(xiàng)Ⅱ期單臂關(guān)鍵注冊臨床研究，用于評價(jià)JMT103治療不可切除或手術(shù)困難的GCT患者的有效性和安全性。研究共納入139例GCT受試者，主要療效指標(biāo)為腫瘤反應(yīng)率。結(jié)果顯示：JMT103治療應(yīng)答率達(dá)93.5%，起效時(shí)間較快；治療提高了手術(shù)切除率；患者疼痛程度得到緩解。

⑵JMT103CN03-1研究是一項(xiàng)基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的回顧性研究，收集不可切除或手術(shù)困難的GCT患者接受地舒單抗或非地舒單抗治療真實(shí)世界的臨床數(shù)據(jù)作為兩個(gè)外部對照組，結(jié)合JMT103CN03研究的結(jié)果，對JMT103單臂試驗(yàn)組與兩個(gè)外部對照組的療效進(jìn)行比較。結(jié)果顯示：JMT103的腫瘤反應(yīng)率顯著優(yōu)于非地舒單抗組，呈現(xiàn)出高于地舒單抗組的趨勢；顯示了良好的安全耐受性。

除上述臨床試驗(yàn)外，納魯索拜單抗正在開發(fā)其他適應(yīng)證，包括腫瘤骨轉(zhuǎn)移和骨質(zhì)疏松癥等。據(jù)報(bào)道，納魯索拜單抗與地舒單抗相比，其均一性、質(zhì)量可控性均得到顯著提升。

目前，市售納魯索拜單抗注射液的臨床應(yīng)用規(guī)格為：（1.6 mL：120 mg）/瓶，采用皮下注射，每瓶零售價(jià)1380元，由于納魯索拜單抗注射液為處方藥，需憑有效處方購買，并在醫(yī)生的指導(dǎo)下使用，具體每次使用劑量應(yīng)謹(jǐn)遵醫(yī)囑。注意事項(xiàng)及具體不良反應(yīng)等詳見說明書。納魯索拜單抗注射液的上市為患者提供了新的治療選擇。

賀飛，腫瘤臨床藥師，副主任藥師，2005年畢業(yè)于北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部。就職于國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院。